1、方案摘要標題比較阿瑞匹坦與甲氧氯普胺預防高致吐性化療誘發的延遲性嘔吐的有效性：一項隨機、開放、初步臨床試驗。依據阿瑞匹坦與甲氧氯普胺均為預防延遲性嘔吐的有效藥物，但目前比較阿瑞匹坦與甲氧氯普胺對預防延遲性嘔吐的研究并不多，此研究可進一步比較驗證不同止吐方案之間的療效差別，為指導臨床合理應用止吐方案及進一步大型臨床研究提供依據。主要目的比較阿瑞匹坦與甲氧氯普胺對預防HEC患者中延遲期CINV的有效性。研究設計所有符合標準的患者隨機進入以下四個組之一，隨訪時間為從化療開始至化療開始后第14天。A組：第1天 帕洛諾司瓊（0.25mg，IV）+ 阿瑞匹坦（125mg，PO）+ 地塞米松（12mg，IV

2、）第2-3天阿瑞匹坦（80mg，PO）；第2-4天 地塞米松（8mg，IV）；B組：第1天 托烷司瓊（5mg，IV）+ 阿瑞匹坦（125mg，PO）+ 地塞米松（12mg，IV）第2-3天 阿瑞匹坦（80mg，PO）；第2-4天 地塞米松（8mg，IV）；C組：第1天 帕洛諾司瓊（0.25mg，IV）+ 地塞米松（20mg，IV）第2-4天 地塞米松（8mg，IV，bid）；D組：第1天 帕洛諾司瓊（0.25mg，IV）+ 地塞米松（20mg，IV）第2-4天 甲氧氯普胺（20mg，PO，bid）+ 地塞米松（8mg，IV，bid）。研究人群同意參與本項臨床試驗的中國男性和女性惡性實體瘤患者，

3、按照試驗設計接受任意一組止吐方案治療，必須符合以下標準：1. 成年男性或女性，年齡 18歲；2. 均經病理組織學或細胞學檢查確診的實體瘤患者；3. 化療初治患者，準備接受高致吐性化療方案（僅限于第一天使用）；4. 無嚴重的造血功能、心、肺、肝、腎功能異常和免疫缺陷，血常規及肝、腎功能正常 ，定義如下：白細胞計數 3,500/L，血紅蛋白 9 g/dL (未輸血的情況下)，血小板計數 100,000/L，總膽紅素< 1.5 倍正常值上限（ULN），AST (SGOT)/ALT (SGPT) 2.5 ULN，血肌酐 1.5 ULN； 5. ECOG體力狀況評分為 2；6. 配合治療、觀察并簽

4、署知情同意書。研究持時間約12個月暴露和結局1、延遲期（25-120小時）、急性期（0-24小時）、總觀察期（0-120小時）CINV獲得的完全緩解率。2、對惡心的控制程度（無惡心：0-120 小時；無臨床意義的惡心：0-120 小時；明顯的惡心：0-120 小時）3、對日常生活無影響或極小影響的患者百分比；4、總觀察期（0-120 小時）出現不良事件的患者比例。統計方法對主要和次要目標進行描述性統計、Pearsons卡方檢驗、Fisher Exact 檢驗。樣本統計量預計入組120例患者。1 研究背景和依據1.1 背景惡心嘔吐(Chemotherapy-induced nausea and

5、vomiting ，CINV）是化療中最常見的副反應之一，這些癥狀可以嚴重影響患者的生活質量及用藥依從性，導致患者減少化療藥物劑量，甚至無法繼續接受預期的化療，所以也是腫瘤內科醫生及患者都十分棘手的一個問題1。一般CINV常發生于急性期（化療用藥后24小時內）和延遲期（化療用藥后25-120小時）。與急性期嘔吐相比，出現延遲性嘔吐的患者比例又更高2。在過去的25年里，盡管出現了多種有效的止吐藥物可以有效預防大部分化療相關性惡心嘔吐，但是仍有部分患者不能得到完全緩解。按照現有的國際指南3, 4中對接受高致吐性化療（highly emetogenic chemotherapy，HEC）患者推薦的止

6、吐方案：5-羥色胺3（5-hydroxytryptamine 3，5-HT3）受體拮抗劑、地塞米松和神經激肽1（neurokinin1，NK-1）受體拮抗劑，對急性/延遲性CINV獲得完全緩解（complete response，CR，定義為無嘔吐及未使用解救性止吐藥物）的有效率分別可以達到85-95%和70-90%。盡管如此，仍有部分使用HEC及中致吐性化療方案（Moderate emetogenic chemotherapy ，MEC）的患者，其延遲性嘔吐的治療效果仍有待提高。臨床上學者們一直在為延遲性惡心嘔吐尋找高效、經濟、安全的治療方案。1.2 依據目前對于延遲期嘔吐治療效果最好的是阿

7、瑞匹坦聯合地塞米松3, 4，而在阿瑞匹坦進入臨床使用前，地塞米松聯合甲氧氯普胺被認為是預防延遲性嘔吐最佳的治療方案。近期有研究發現5，在控制延遲期嘔吐上阿瑞匹坦聯合地塞米松所產生的療效并不優于甲氧氯普胺聯合地塞米松（CR率 82.5% vs 80.3%，P<0.38）。甲氧氯普胺雖然在治療急性CINV上不如5-HT3 受體拮抗劑,但對延遲性CINV與第一代5-HT3 受體拮抗劑相似6。在臨床實際應用中，甲氧氯普胺一直是作為一線用藥7, 8，而且有證據表明甲氧氯普胺優于安慰劑7。目前比較甲氧氯普胺與阿瑞匹坦對預防延遲性嘔吐的研究并不多，進一步比較驗證不同止吐方案之間的療效差別具有較大的臨床

8、意義。 通過本臨床試驗擬初步探索以下幾個問題：1、甲氧氯普胺聯合地塞米松對預防HEC中延遲期CINV的療效是否劣于阿瑞匹坦聯合地塞米松；2、在三藥止吐方案中，兩代5-HT3受體拮抗劑對預防HEC中總觀察期CINV的療效是否有差別。2 目的2.1 主要目的比較阿瑞匹坦與甲氧氯普胺對預防HEC患者中延遲期CINV的有效性。2.2 次要目的1、比較四組止吐方案對預防HEC患者中急性期、總觀察期CINV的有效性；2、描述和比較四組止吐方案的對惡心的控制程度；3、評估四組止吐方案的對日常生活質量的影響與安全性。3 方法3.1 研究設計概述本研究為一項在廣州軍區總醫院腫瘤科接受HEC治療的患者中開展的隨機

9、、開放、初步臨床試驗，所有符合標準的患者按照電腦SPSS 19.0 軟件產生的隨機進入四個組（詳見表1.）之一并從化療開始隨訪至化療開始后第14天。表1. 止吐方案天數A組*§B組*C組D組§第1天帕洛諾司瓊0.25 mg IV +地塞米松12mg IV+阿瑞匹坦125mg PO托烷司瓊 5mg IV +地塞米松12mg IV +阿瑞匹坦125mg PO帕洛諾司瓊0.25mg IV +地塞米松20mg IV帕洛諾司瓊 0.25mg IV +地塞米松 20mg IV第2-3天阿瑞匹坦 80mg PO阿瑞匹坦 80mg PO第2-4天地塞米松 8mg IV地塞米松 8mg IV

10、地塞米松 8mg IV bid甲氧氯普胺20mg po bid + 地塞米松 8mg IV bid縮寫：IV 靜脈滴注；PO 口服；bid 一日兩次*帕洛諾司瓊與托烷司瓊比較§阿瑞匹坦與甲氧氯普胺比較地塞米松為8mg 靜滴，一日兩次。3.2 研究人群 預計從2015年12月01日至2016年12月31日，在廣州軍區總醫院腫瘤科接受HEC治療的18歲以上中國男性和女性惡性實體瘤患者。本研究將入組大約120名患者。3.3 入組標準1. 成年男性或女性，年齡 18歲；2. 均經病理組織學或細胞學檢查確診的實體瘤患者；3. 化療初治患者，準備接受高致吐性化療方案（僅限于第一天使用）；4. 無

11、嚴重的造血功能、心、肺、肝、腎功能異常和免疫缺陷，血常規及肝、腎功能正常 ，定義如下：白細胞計數 3,500/L，血紅蛋白 9 g/dL (未輸血的情況下)，血小板計數 100,000/L，總膽紅素< 1.5 倍正常值上限（ULN），AST (SGOT)/ALT (SGPT) 2.5 ULN，血肌酐 1.5 ULN； 5. ECOG體力狀況評分為 2；6. 配合治療、觀察并簽署知情同意書。3.4 排除標準1. 第2-8天打算使用化療藥物。2. 化療前24小時內出現嘔吐；3. 其他原因所致惡心、嘔吐，如中樞神經系統原發惡性腫瘤、中樞神經系統轉移瘤、胃腸道梗阻；4. 采用地米或者苯二氮卓類藥

12、物（除非用于改善睡眠）；5. 放療；6. 懷孕或者哺乳期；4 終點與數據收集4.1 終點4.1.1 主要終點比較阿瑞匹坦與甲氧氯普胺對預防HEC患者中延遲期（25-120小時）CINV獲得的完全緩解率。4.1.2 次要終點1、比較四組止吐方案對預防HEC患者中急性期（0-24小時）、總觀察期（0-120小時）得的完全緩解；2、描述和比較四組止吐方案的對惡心的控制程度，包括以下接受HEC的患者百分比：l 無惡心：0-120 小時；l 無臨床意義的惡心：0-120 小時；l 明顯的惡心：0-120 小時。3、描述和比較四組止吐方案中CINV對日常生活無影響或極小影響的患者百分比；4、主要安全性終點

13、為：l 藥物相關不良事件的患者百分比；l 嚴重不良事件的患者百分比；l 因不良事件中止治療的患者百分比。4.2 結果評估和定義（1） 完全緩解和嘔吐、惡心l 完全緩解：無嘔吐并未接受解救治療（解救治療為對任何發生的惡心或嘔吐進行治療。l 嘔吐：嘔吐定義為一次或多次連續嘔吐（胃內容物從口中吐出）或干嘔（想吐但無胃內容物嘔出）。l 惡心：在患者日志中使用0-100mm視覺評分量表（VAS）對惡心進行自我評價，左邊 （0）標記為“無惡心”，量表右邊（100）標記為“最大程度的惡心”。l 無惡心：VAS < 5mm。l 無臨床意義的惡心：VAS < 25mm。l 明顯的惡心：VAS >

14、; 25mm。（2） HEC 按照NCCN指南根據化療方案中致吐風險最高的藥物的致吐力大于90%（表2.）。詳情參見2014NCCN止吐治療指南（第2版，2014）表2.靜脈藥物致吐力致吐水平 藥物HECAC方案(蒽環類+環磷酰胺)、順鉑、環磷酰胺 > 1500 mg/m2、多柔比星 60 mg/m2、表柔比星 90 mg/m2、卡莫司汀 > 250 mg/m2、六甲蜜胺、達卡巴嗪、氮芥、鏈脲霉素（3）對日常生活無影響或影響最小（NIDL）：定義為7 分量表中FLIE 評分大于6 分（>108 總分）。對于FLIE評分量表的填寫要求將對患者進行培訓并審查這些要求（按需）。（4

15、）安全性評價不良事件（AE）定義為與四組止吐方案藥物的任何使用有時間關系的身體結構（體征）、功能（癥狀）或化學（實驗室數據）的任何不利和非預期的變化，不論是否與產品的使用相關。“嚴重不良事件”（SAE）定義為發生導致死亡、危及生命、導致永久或嚴重的傷殘/能力喪失、導致住院或住院時間延長、先天性異常/出生缺陷、癌癥、與藥物過量相關或其他重要醫學事件相關的不良事件。止吐藥物常見不良反應為：便秘、頭痛、呃逆、食欲減退、消化不良、失眠、血糖升高、血肌酐升高、血鉀升高、血尿素升高、蛋白尿。所有不良反應將按照美國國家癌癥研究所發布的常見不良反應事件評價標準（CTCAE_4.03）進行分類和分級。所有出現的

16、不良事件（分類、分級、持續時間、處理、預后及是否與所用止吐藥物相關）將由研究者記錄在病例觀察表（見表3.）中。對每名患者的不良事件監查進行隨訪直至化療給藥后第14天。5 研究流程圖研究事件程序化療前調查第1天第2天第3天第4天第5天第6天隨訪篩選編號與知情同意X1X1分配入組號X2X2患者特征與病史X2X2CINV風險因素X2X2止吐方案給藥X3X3X3X3化療給藥X4CINV解救治療X5X5X5X5X5X5FLIE問卷XX6電話聯系X7歸還填完的患者日志X8病例觀察表X8X8X8X8X8X8X8研究中心審查X8不良反應事件監查X9X9X9X9X9X9X91：對于符合入排標準的患者分配篩選編號

17、及提供知情同意書（ICF）；2：對已簽署知情同意書的患者進行數據收集；3：通過入組號隨機分配進入四個止吐方案組（表1.）；4：所有患者接受的HEC均為第一天給藥；5：研究者判斷是否進行惡心或嘔吐的解救治療。解救治療為超過四個止吐方案之外的止吐藥物，用于預防惡心和嘔吐并治療發生的惡心或嘔吐。6：第6天由患者完成。7：研究者在患者接化療給藥后第10天對每名患者進行電話隨訪收集不良事件并確保記錄在日志相應位置。注：如果患者中止調查，那么在72 小時內進行中止電話訪視以確定中止原因并收集患者日志。8：在化療給藥后第14（±2）天由患者親自將患者日志歸還至研究中心（建議）。最晚接受日期為止吐方

18、案末次給藥后第18（±2）天（下一次周期前）。病例觀察表由研究者填寫至化療給藥后第14天。研究者將審查患者日志確保所記錄的信息正確。9：對每名患者的不良事件監查進行隨訪直至化療給藥后第14天。6 研究程序第5節的試驗流程圖總結了研究期間各個時間點實施的研究程序。單個研究程序詳細描述如下。研究者認為因臨床需要則可在計劃外時間點進行這些步驟。調查并不會影響患者的日常治療。6.1 篩選編號與一般知情同意對所有符合入排標準的患者分配一個唯一的篩選編號，不可在不同的患者身上重復使用入組編號，任何篩查了多次的患者都將使用其在最初篩查訪視時分配到的篩查編號。知情同意書（ICF）必須包含受試者本人或

19、其授權的法定代理人及研究醫生的簽名并注明日期。在受試者參與試驗前，應給予受試者一份已簽名并注明簽名日期的知情同意書副本。知情同意書將依照IRB/IEC要求、相關法律、法規以及申辦方的要求。6.2 入組編號的分配所有簽署知情同意的患者將被賦予一個唯一的入組編號。所有合格的患者將按非隨機的方式分配一個入組編號，用于在治療分配之后發生的所有程序中識別不同的患者。不可在不同的患者身上重復使用入組編號。一個患者不能被分配到一個以上的入組編號。6.3 患者特征與病史、CINV風險因素由研究者或合格的指定人員采集病史。出于調查目的考慮，如患者在簽署知情同意書（ICF）前病癥無顯著變化，可使用1個月內的基線病

20、史和體格檢查結果。6.4 止吐方案給藥、化療給藥 止吐方案給藥：所有簽署知情同意的患者將按照入組編號隨機分入四個止吐方案組（表1.）之一，如患者需服用特殊藥物，經臨床醫師判斷不影響患者惡心嘔吐后方可使用。 化療方案將記錄在患者病歷中，包括開始時間、藥物名稱、劑量/單位和給藥途徑。6.5 CINV解救治療解救治療定義為對已經發生的惡心或嘔吐的止吐治療。如果需要對惡心或嘔吐進行治療，研究者將允許并指導患者進行“解救治療”，如果患者未出現這些癥狀則不進行“解救治療”。接受解救治療的患者須繼續予原止吐方案并按要求填寫患者日志。患者在任何情況下均可進行門診訪視，或就進一步的醫學干預咨詢研究者。解救藥物的

21、劑量和種類以及給藥時間將由醫生記錄在患者病歷中。當患者出院時，解救藥物的劑量量和種類以及使用時間和日期也將由患者記錄在患者日志中。預計將解救治療藥物分為：- 5-HT3 拮抗劑（如托烷司瓊、帕洛諾司瓊）- 苯酰胺類（例如甲氧氯普胺）- 皮質類固醇（如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、地塞米松或倍他米松）- 其他如奧氮平。6.6 FLIE問卷嘔吐生活功能指數（FLIE）是一種有效衡量CINV對于日常生活影響，并由患者報告的指標。FLIE中惡心包括9項，嘔吐包括9項。對于每一項的回答均標標記在7分視覺類比量表上。通過總結每一方面和總體回答來計算惡心評分、嘔吐評分和總評分（參見FLIE評分手冊）。在化療后

22、第6天（5天回憶期）填寫問卷。研究者將在患者出院前根據病歷在CRF上記錄所有不良事件和合并用藥記錄。在患者出院后，研究者將在化療給藥后第10天進行一次電話訪視以評價患者狀態、確保患者的記錄日志正確，并評價不良事件，同時提醒患者在出現任何不良事件時應立即告知研究者。在化療給藥后第14（±2）天，患者需要返回研究中心并親自歸還患者日志同時評價不良事件。如果患者在止吐方案末次給藥后第14天未親自來研究中心進行審查，最晚接受日期為止吐方案末次給藥后第18（±2）天（下一次周期前）。如果患者在當前化療周期內中止調查，同樣需記錄中止的原因。患者可能因如下原因從當前周期內中止調查：（1）

23、撤消知情同意書；（2）不良事件；（3）妊娠；（4）研究者認為將患者排除研究的任何其它原因。如果患者在周期內或調查完成前中止調查，應在72小時內進行中止電話訪視以確定中止原因并收集患者日志。7 統計分析計劃 7.1 統計方法 采用描述性統計法來總結患者特征和CINV風險因素。連續性變量應以平均值、中位值、標準差、最小值和最大值來表示；分類變量應以頻率和比例及95%置信區間(CI)來匯總。帶有95%置信區間的點估計將用于估計包括總體、急性期和延遲期無嘔吐、無止吐補救治療的結果。這些有效性終點將按照計數、點估計值和相應95%置信區間進行總結，并可能根據年齡及性別進行分析。完全緩解率的比較采用Pearson卡方檢驗。在結果的比較中還可能采用其他檢驗方法如Fisher Exact檢驗。7.2 局限性 主要的局限性是