1、慢性乙肝的治療策略和HBsAg的重要性慢性乙肝慢性乙肝(CHB)的自然病程取決于宿主免疫反應與病毒的自然病程取決于宿主免疫反應與病毒復制狀態的相互作用復制狀態的相互作用慢性乙肝慢性乙肝 宿主與病毒宿主與病毒vsCHB結局結局: 病毒病毒, 肝細胞以及宿主免疫應答間的平衡肝細胞以及宿主免疫應答間的平衡患者因素 感染時患者年齡 妊娠母體因素 母體病毒載量病毒學因素 病毒基因組突變 病毒載量 病毒基因型外界因素 病毒共感染 移植 化療/免疫抑制 攝入酒精未感染的肝細胞HBV感染的肝細胞炎癥和細胞死亡抗病毒治療阻斷再感染臨床肝炎肝細胞再生HBV產生免疫應答哪些人應該治療?持續出現下列指標的患者：HBV

2、 DNA HBeAg(+) 105 HBeAg (-) 104ALT 正常? 肝活檢證實進展性肝病我們的有效治療方案是什么我們的有效治療方案是什么?CHB治療目標的概念維持應答=持續需要抗病毒藥物只控制病毒持續應答=不需要抗病毒藥物免疫控制慢性乙肝疾病的控制慢性乙肝疾病的控制: 緩解緩解兩種治療方法之間的不同兩種治療方法之間的不同治療結束后治療結束后 持續應答持續應答低病毒血癥低病毒血癥ALT 正常正常免疫控制免疫控制 無需抗病毒藥物無需抗病毒藥物治療過程中治療過程中維持應答維持應答低病毒血癥低病毒血癥ALT 正常正常需繼續使用需繼續使用抗病毒藥物抗病毒藥物干擾素為基礎的治療干擾素為基礎的治療

3、HBV的免疫控制的免疫控制成功的HBV治療需要抗病毒療效阻止HBV復制宿主免疫應答清除感染細胞干擾素: 抗病毒和免疫調節上調I型主要組織相容性抗原復合物（MHC-1），Fc受體使CTL細胞分化提高宿主免疫應答，清除HBV感染的細胞控制慢性乙肝-IFN對持續應答的作用干擾素:減少病毒復制，幫助宿主持久的免疫控制病毒感染干擾素已顯示長期益處： 降低肝硬化和肝細胞癌的發生 提高生存率 增加HBsAg 清除率IFN能引起停藥后持久的應答能引起停藥后持久的應答即使在停止即使在停止IFN治療后，治療后，HBeAg 和和HBsAg血清轉換血清轉換仍繼續增加仍繼續增加HBeAg血清轉換后良好的長期結果 HBe

4、Ag 血清轉換疾病緩解HBsAg消失/血清轉換預防肝細胞癌(HCC) 生存率增加Hoofnagle Ann Intern Med 1981; Fattovich Hepatology 1986;Di Bisceglie Gastroenterology 1987;Niederau NEJM 1996; Chu Gastroenterology 2002; van Zonneveld Hepatology 2004 HBeAg 消失IFN治療顯著降低肝硬化的累積發生率隨訪亞洲患者11年IFN累積發病率 (%)2161921681441209672482402010304050對照組中無血清轉換者

5、2161921681441209672482402010304050IFN組中無血清轉換者IFN組中血清轉換者對照組中血清轉換者0未治療對照組月月Lin et al. J Hepatol 2007p=0.041p=0.031 vs p=0.023 vs HBsAg抗-HBs血清轉換:抗病毒治療的最佳目標HBsAg清除顯著改善臨床結果清除顯著改善臨床結果HBsAg 清除時的狀態患者數平均年齡 (歲)肝硬化肝細胞癌死亡失代償任何肝硬化2954-1145(17%)無肝硬化18943年齡 45歲7932104(5%)單獨感染 HBV14600000 (0)合并感染HCV/HDV43 32104(9%)

6、如果HBsAg清除發生于 - 45歲以前 - 肝硬化發生之前 - 不存在HCV/HDV共同感染時Chen YC, Gastro 2002;123:1084IFN治療后治療后HBsAg清除率清除率 短期隨訪短期隨訪IFN治療后平均隨訪時間18個月1HBeAg陰性CHB18個月2HBeAg陽性CHB無應答者HBsAg消失率0%3%應答者* HBsAg消失率 0%24%1. Brunetto et al. Hepatology 1989; 2. Saracco et al. Hepatology 1989 1. 應答: ALT正常，HBV DNA檢測不到 (分子雜交)2. 應答: IFN治療結束后1

7、2個月內HBeAg消失(P=0.01)IFN治療后治療后HBsAg清除情況清除情況 長期隨訪長期隨訪IFN治療后平均隨訪時間4.5 年1HBeAg陰性CHB8.8 年2HBeAg陽性CHB無應答者HBsAg清除率0%9%應答者* HBsAg清除率15%52%1. Lampertico et al. Hepatology 2003; 2. van Zonneveld et al. Hepatology 2004 IFN治療后HBsAg清除率隨時間升高(P=0.01)應答定義:1 = ALT正常和HBV DNA檢測不到 (PCR)2 = 應答: IFN治療結束后12個月內 HBeAg清除對對IFN

8、治療應答患者的治療應答患者的HBsAg血清轉換率升高血清轉換率升高HBsAg轉換的累積發生率(%)Korevaar et al. AASLD 2007HBsAg 血清轉換：SVR vs 未獲得SVR 64% vs 17% (P0.0001) 中位隨訪時間 11 (420) 年40%18%60%30%80%8%01020304050607080901005年 10年 15年未獲得SVRSVR血清血清HBsAg是衡量感染肝細胞數量的標志是衡量感染肝細胞數量的標志血清血清HBsAg水平與肝內水平與肝內cccDNA (感染細胞的標志物感染細胞的標志物)水水平相關平相關Chan et al. Clin

9、Gastroenterol Hepatol 2007; 為什么IFN為基礎的治療比NAs治療獲得更高的HBsAg清除？HBsAg清除需要對于清除需要對于HBV 感染的免疫控制感染的免疫控制NAs治療非常罕見獲得治療非常罕見獲得 需要獲得需要獲得HBV DNA抑制抑制, 但對于隨后但對于隨后HBsAg清除非常重要的，不是如何強和清除非常重要的，不是如何強和或或快速獲得快速獲得HBV DNA抑制抑制, 而是抗病毒治療的而是抗病毒治療的作用模式作用模式 IFN 具有雙重作用機制具有雙重作用機制 免疫調節免疫調節 和和 抗病毒抗病毒干擾素治療可以顯著減少感染的肝細胞干擾素治療可以顯著減少感染的肝細胞:

10、 更強免疫控制更強免疫控制HBV的標志的標志病毒動力學研究比較了派羅欣病毒動力學研究比較了派羅欣 vs LAM治療治療在治療的初始階段，派羅欣抑制在治療的初始階段，派羅欣抑制HBV DNA的能力弱于的能力弱于LAM但是在減少感染的肝細胞數量上并不遜色但是在減少感染的肝細胞數量上并不遜色免疫應答在治療早期降低感染肝細胞數量方面發揮重要作用免疫應答在治療早期降低感染肝細胞數量方面發揮重要作用Colombatto et al. Antiviral Therapy 2006聚乙二醇干擾素的治療聚乙二醇干擾素的治療治療結束時24周患者 (%) 814例患者中485例(60%)入選該研究派羅欣治療結束后超

11、過1年HBeAg血清轉換情況Lau, Piratvisuth et al. SH-HK meeting 200843%27%32%48%36 周48周派羅欣治療結束后派羅欣治療結束后HBeAg血清轉換率繼續升高血清轉換率繼續升高治療結束后派羅欣治療結束后派羅欣治療結束后HBsAg清除率繼續升高清除率繼續升高HBsAg清除的患者 (%)治療停止后時間(年)派羅欣 +/- LAMLAM3%6%8%11%2%即使治療結束很長時間，派羅欣仍能夠提供持續的保護作用!HBsAg清除率繼續升高：針對所有隨訪患者的清除率0%0%0%所有基因型所有基因型HBsAg清除情況清除情況HBsAg清除的患者 (%)3%

12、6%8%11%1234治療結束后年CDBAC/Dn=25不同基因型HBsAg清除情況n=230 派羅欣 +/- LAM派羅欣 對于所有HBV主要的基因型均有效Marcellin et al. EASL 2008 oral(HBV DNA 400 拷貝/mL 處方后6個月)治療前至72周時HBsAg水平的變化均值 (IU/mL)所有患者n=381派羅欣n=125派羅欣 + LAM n=137LAMn=121應答者無應答者3067595301013411011LAM治療組無 HBsAg降低 即使在那些HBV DNA應答的患者!派羅欣而不是派羅欣而不是LAM會顯著降低會顯著降低HBsAg水平水平Br

13、unetto et al. EASL 2008 Poster重要的不是多強或多快抑制HBV DNA水平，而是我們通過什么方式獲得！ 派羅欣為基礎的治療提供了最好的機會不同的聚乙二醇干擾素療效上不同的聚乙二醇干擾素療效上有何不同？有何不同？派羅欣：真正的一周聚乙二醇干擾素025507510012515000.20.40.60.81.01.21.41.61.8小時MT TFSSWTwice one week?Peginterferon alfa-2b02550751001251500510152025Peginterferon alfa-2a (Pegasys) 小時MT TFSSW168Trul

14、y once a week01020304050聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素對比普通干擾素對比普通干擾素PEG -2a180ugPEG -2b80ug12%24%11%10%IFN -2b3MUIFN -2a4.5 MU聯合應答率*患者 (%) P 0.05聯合應答率*1、Cooksley WGE et al. Journal of Viral Hepatitis, 2003, 10, 2983052、Zhao H et al.Chin J Hepatol 2006:323-326在亞洲乙肝患者中進行的臨床研究結果（治療24周）* HBeAg轉陰，HBVDNA105, ALT正常聚乙二醇聚乙二

15、醇干擾素治療干擾素治療HBeAg陽性乙肝的關鍵研究陽性乙肝的關鍵研究聚乙二醇IFN -2a(派羅欣1 )聚乙二醇IFN -2b種族: 白種人 亞洲人7%86%74%20% 基線平均ALT (x ULN)入選低和輕度升高ALT的患者(35%，基線ALT 2 )只入選ALT 2 x ULN的患者HBeAg血清轉換率32291. Lau et al NEJM 2005; 2. Janssen et al Lancet 2005聚乙二醇聚乙二醇干擾素治療干擾素治療HBeAg陰性乙肝的關鍵研究陰性乙肝的關鍵研究聚乙二醇IFN -2a(派羅欣1 )聚乙二醇IFN -2b種族: 白種人 亞洲人40%60%無

16、相關研究 停藥24周的病毒學應答率44無相關研究 停藥24周的生化學應答率59無相關研究 1. Marcellin et al NEJM 2005乙肝治療：適應證批準和指南推薦情況乙肝治療：適應證批準和指南推薦情況批準情況: 聚乙二醇干擾素 -2a: 美國、歐盟、中國和大多數亞洲國家聚乙二醇干擾素 -2b: 中國，土耳其指南推薦: 2007年美國肝臟病學會指南: 普通干擾素, 聚乙二醇干擾素-2a, 恩替卡韋, 阿德福韋2007年美國Keeff專家建議: 聚乙二醇干擾素 -2a,恩替卡韋, 阿德福韋亞太肝病學會指南2008: 普通干擾素, 聚乙二醇干擾素 -2a, 恩替卡韋, 阿德福韋，拉米夫

17、定和替比夫定核苷核苷(酸酸)類似物抗病毒治療的類似物抗病毒治療的主要目的主要目的將將HBV DNA水平抑制在水平抑制在發病水平以下發病水平以下治療HBeAg陽性CHB患者1年后未檢出HBV DNA的有效率未檢出 HBV DNA (%)整理目前可得到的數據： 非來源于頭對頭研究 采用不同的DNA測定方法 未檢出HBV DNA 300400 cp/mL25%36%67%21%02040608010060%ETV2LdT3LVD2ADV510%PEG-IFN2a4PEG-IFN2b61. Heathcote J, et al. J AASLD 2007; 2. Chang TT, et al. NE

18、JM 2006; 3. Lai CL, et al. Hepatol 2005; 42(S1):77; 4. Lau GKK, et al. NEJM 2005; 5. Marcellin P, et al. NEJM 2003; 6. Janssen HLA, et al. Lancet 2005TDF174%治療HBeAg陽性CHB 1年后的HBeAg血清學轉換率患者 (%)12%18%21%32%05101520253035ETV5LdT3LVD5PEG-IFN2b2ADV622%PEG-IFN2a1整理目前可得到的數據： 非來源于頭對頭研究21%TDF41. Lau GKK, et a

19、l. NEJM 2005; 2.Janssen HLA, et al. Lancet. 2005; 3. Lai CL, et al. Hepatol 2005; 42(S1):77; 4. Heathcote J, et al. J AASLD 2007, 5. Chang TT, et al. NEJM 2006. 6. Marcellin P, et al. NEJM 2003 29%NAs需要持續治療超過需要持續治療超過5年，以獲得派羅欣短期治療即年，以獲得派羅欣短期治療即能獲得的能獲得的HBeAg轉換率轉換率LAMADVETVLdT1 2 3 4 51 2 3 4 51 2 3 4 51 2 3 4 5HBeAg應答率 (%)212529323612482131393022治療年數NAs 治療過程中Pegasys治療1年隨訪1年48治療結束后1047852260HBeAg累積復發率%706050403020100拉米夫定IFN隨訪周數干擾素治療停藥后的HBeAg血清轉換更持久van Nunen et al. Gut 2003目前目前NAs獲得