1、第七章第七章 MLSMLS類抗生素及細菌耐藥性類抗生素及細菌耐藥性第一節第一節 MLSMLS類抗生素的結構特性類抗生素的結構特性 MLSMLS類抗生素的結構特性類抗生素的結構特性 MLS(macrolides-lincosamids-MLS(macrolides-lincosamids-streptogramins)streptogramins)是一類包括：是一類包括： 十四、十五和十六元大環內酯類抗生素；十四、十五和十六元大環內酯類抗生素； 林可霉素類抗生素；林可霉素類抗生素； 鏈陽性菌素類抗生素。鏈陽性菌素類抗生素。 MLSMLS類抗生素的結構特性類抗生素的結構特性 1、化學結構差異大，但

2、其抗菌機制和細菌化學結構差異大，但其抗菌機制和細菌耐藥性機制非常相似；耐藥性機制非常相似； 2、抗菌譜較窄，對革蘭氏陽性球菌（特別抗菌譜較窄，對革蘭氏陽性球菌（特別是葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌）和桿菌以是葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌）和桿菌以及革蘭陰性球菌有效；及革蘭陰性球菌有效； 3、這些藥物尤其是氯林可霉素對厭氧菌也這些藥物尤其是氯林可霉素對厭氧菌也有效；有效； 4、革蘭氏陰性桿菌通常對這類藥物不敏感，革蘭氏陰性桿菌通常對這類藥物不敏感，但某些腸桿菌和嗜血桿菌在體外對阿齊霉但某些腸桿菌和嗜血桿菌在體外對阿齊霉素敏感。素敏感。OH3COHCH3OCH3OOOHCH3OH3COHH3CCH3OOHC

3、H3OCH3OHOErythromycin ANH3CCH3CH3CH32OOHCH3OOHH3COOH3COHOCH3OOOHCH3OOCH3CH3NH3CCH3Leucomycin A1HCOCH3OOHCH3OOH3COOH3COHOCH3OOOHCH3OCH3ONCH3HCOOCH3Midecamycin A1H3CCH3OCH3ORH3COH3COCHOONCH3Spiramycin IR = HSpiramycin IICH3CH3R = COCH3Spiramycin IIIOOCH3NCH3H3COR = COCH2CH3HOOOHOHCH3CH3OOH3COHOOH3CH3C

4、H3COCH3CH3OOCH3OCH3OHONH3CCH3CH3OHO竹桃霉素竹桃霉素OOH3COOHH3CCH3CH3HCOONH3CCH3HOCH3OOHCH3OHCH3OOOOOCH3OCH3HOH3C泰樂菌素泰樂菌素 H3COOH3COHOOCH3CH3ORCH3OHNH3CCH3OHOOR =OOCH3OCH3CH3CH3OHCO交沙霉素交沙霉素 NOCH3H3CNHCHHOCH3OOHCHSCH3OHHO林可霉素類抗生素的化學結構林可霉素類抗生素的化學結構 鏈陽鏈陽性菌性菌素素A鏈陽性菌素鏈陽性菌素B B第七章第七章 MLSMLS類抗生素及細菌耐藥性類抗生素及細菌耐藥性第一節第一節

5、 MLSMLS類抗生素的結構特性類抗生素的結構特性MLSMLS類抗生素的作用機制類抗生素的作用機制 一般認為：MLSMLS類抗生素為第類抗生素為第類型的蛋白類型的蛋白質合成抑制劑，即阻斷質合成抑制劑，即阻斷50S50S中肽酰轉移酶中中肽酰轉移酶中心的功能，心的功能，使使P P位上的肽酰位上的肽酰tRNAtRNA不能與不能與A A位位上的氨基酰上的氨基酰tRNAtRNA結合形成肽鍵。結合形成肽鍵。 http:/ MLSMLSB B類抗生素對類抗生素對50S50S核糖體亞基結合位點的拓模式核糖體亞基結合位點的拓模式 MLSMLS類抗生素對類抗生素對50S50S核糖體上肽酰基轉移酶核糖體上肽酰基轉移

6、酶結構域的結合位點結構域的結合位點 MLSMLS類抗生素類抗生素肽酰基轉移酶結構域肽酰基轉移酶結構域III鏈陽性菌素鏈陽性菌素B B類類1414元大環內酯類元大環內酯類1616元大環內酯類元大環內酯類鏈陽性菌素鏈陽性菌素A A類類林可類林可類 VS ERY LEU/SPM VM LIN MLSMLSB B類抗生素對類抗生素對50S50S核糖體亞基結合位點的拓模式核糖體亞基結合位點的拓模式 一、紅霉素的抗菌作用機制一、紅霉素的抗菌作用機制 核糖體是細胞中蛋白合成場所，無論原核或真核糖體是細胞中蛋白合成場所，無論原核或真核細胞內核糖體的含量都與細胞蛋白合成活性核細胞內核糖體的含量都與細胞蛋白合成活

7、性直接相關。一旦核糖體功能受到破壞，細胞會直接相關。一旦核糖體功能受到破壞，細胞會由于不能合成蛋白而死亡。由于不能合成蛋白而死亡。 紅霉素在細胞中的作用對象就是核糖體，其作紅霉素在細胞中的作用對象就是核糖體，其作用方式有兩種：用方式有兩種： 一是抑制一是抑制50S50S核糖體大亞基的形成核糖體大亞基的形成; ; 另一個是抑制核糖體的翻譯作用。另一個是抑制核糖體的翻譯作用。 1 1、紅霉素抑制、紅霉素抑制50S50S核糖體大亞基的形成核糖體大亞基的形成 50S50S大亞基是由大亞基是由23S rRNA23S rRNA、5S rRNA5S rRNA和和2020多種蛋白組多種蛋白組裝而成的，組裝過程

8、中先后有裝而成的，組裝過程中先后有32S32S、42S42S中間產物產中間產物產生。生。 當細菌生長環境中存在紅霉素時，正在組裝中的尚當細菌生長環境中存在紅霉素時，正在組裝中的尚未有功能的未有功能的50S50S亞單位就可能會和紅霉素結合上亞單位就可能會和紅霉素結合上（結合位點與紅霉素在成熟（結合位點與紅霉素在成熟50S50S大亞基上的結合位大亞基上的結合位點相似但不完全相同），于是點相似但不完全相同），于是 50S50S大亞基的組裝就大亞基的組裝就被停止，而這個無功能的被停止，而這個無功能的50S50S大亞基中間產物因不大亞基中間產物因不能進一步形成有功能的核糖體，最終會被核糖核酸能進一步形成

9、有功能的核糖體，最終會被核糖核酸酶（如酶（如RNaseERNaseE）降解掉。）降解掉。 從細胞水平上看，細胞核糖體數量下降，蛋白合成從細胞水平上看，細胞核糖體數量下降，蛋白合成能力降低，細菌的生長被抑制住了。能力降低，細菌的生長被抑制住了。 1 1、紅霉素抑制、紅霉素抑制50S50S核糖體大亞基的形成核糖體大亞基的形成 一般來說，大環內酯類抗生素對于一般來說，大環內酯類抗生素對于50S50S大亞基形成大亞基形成的的抑制作用是特異性的抑制作用是特異性的，即，即30S30S亞基的形成不受抗亞基的形成不受抗生素的影響，而且已組裝好了的生素的影響，而且已組裝好了的50S50S大亞基也不會大亞基也不會

10、被降解。被降解。 但是新近文獻報道在流感嗜血細胞中酮內酯類抗但是新近文獻報道在流感嗜血細胞中酮內酯類抗生素泰利霉素（生素泰利霉素（telithromycintelithromycin）及）及ABT-773ABT-773能在能在相同程度上抑制相同程度上抑制50S50S和和30S30S亞基的組裝。亞基的組裝。 2 2、紅霉素抑制核糖體的翻譯、紅霉素抑制核糖體的翻譯 核糖體是蛋白合成場所，它能把翻譯中的各種核糖體是蛋白合成場所，它能把翻譯中的各種組分聚集起來完成遺傳信息組分聚集起來完成遺傳信息mRNAmRNA到多肽鏈的轉變。到多肽鏈的轉變。核糖體上與多肽合成有關的活性位點有核糖體上與多肽合成有關的活

11、性位點有5 5個：個： 1 1）mRNAmRNA結合部位；結合部位； 2 2）接受接受AA-tRNAAA-tRNA的部位；的部位； 3 3）結合或接受肽基結合或接受肽基tRNAtRNA的部位；的部位； 4 4）肽基轉移部位（肽基轉移部位（P P位）；位）； 5 5）形成肽鏈的部位（肽酰轉移酶中心）。形成肽鏈的部位（肽酰轉移酶中心）。 紅霉素抑制核糖體的翻譯作用就是通過影響肽鏈紅霉素抑制核糖體的翻譯作用就是通過影響肽鏈轉移酶來完成的。轉移酶來完成的。 2 2、紅霉素抑制核糖體的翻譯、紅霉素抑制核糖體的翻譯 肽酰轉移酶中心定位在肽酰轉移酶中心定位在23S rRNA23S rRNA結構域結構域V V

12、的中心的中心環部位，這個中心環還向外發散著一些發夾環，環部位，這個中心環還向外發散著一些發夾環，發夾環中間的空擋由多個蛋白填充起來，并由這發夾環中間的空擋由多個蛋白填充起來，并由這些蛋白中和些蛋白中和rRNArRNA磷酸骨架所帶的電荷在肽鏈轉移磷酸骨架所帶的電荷在肽鏈轉移酶中心的下方有一個新生肽釋放隧道（見圖）；酶中心的下方有一個新生肽釋放隧道（見圖）； 新生肽釋放隧道主要是由新生肽釋放隧道主要是由RNARNA組成，但它也含有組成，但它也含有L4L4和和L22L22等蛋白，并且這個隧道最狹小的部分就是等蛋白，并且這個隧道最狹小的部分就是由由L22L22和和L4L4組成的（見圖），這兩個蛋白從隧

13、道的組成的（見圖），這兩個蛋白從隧道的背面互相靠近形成了一個門防（這種限制的功能背面互相靠近形成了一個門防（這種限制的功能至今未知，推測可能通過由至今未知，推測可能通過由L22L22和和L4L4形成的這個限形成的這個限制來感應釋放隧道中蛋白鏈的信息）。制來感應釋放隧道中蛋白鏈的信息）。 新生肽釋放隧道的部分示意圖新生肽釋放隧道的部分示意圖 1 1）紅霉素在核糖體上的結合位點）紅霉素在核糖體上的結合位點 L22L22和和L4L4形成的門防就是紅霉素結合的靶位形成的門防就是紅霉素結合的靶位點之一。點之一。 通過兩種放射性標記了的紅霉素衍生物通過兩種放射性標記了的紅霉素衍生物與核糖體結合實驗發現與核

14、糖體結合實驗發現L22L22及及L4L4上有放射性，上有放射性，并且還發現蛋白質并且還發現蛋白質L15L15能脫離能脫離50S 50S 大亞基在大亞基在溶液中與紅霉素作用，但結合作用較為微溶液中與紅霉素作用，但結合作用較為微弱。弱。 2 2）紅霉素抑制核糖體翻譯作用的機制）紅霉素抑制核糖體翻譯作用的機制 紅霉素抑制核糖體的翻譯作用實際上通過兩個效紅霉素抑制核糖體的翻譯作用實際上通過兩個效應實現的：應實現的： 一是一是紅霉素可抑制蛋白合成延伸；紅霉素可抑制蛋白合成延伸； 二是二是紅霉素能促進肽酰紅霉素能促進肽酰tRNAtRNA的脫落，也就是當的脫落，也就是當AA-tRNAAA-tRNA結合到核糖

15、體結合到核糖體A A位并與位并與P P位上的肽鏈形成肽位上的肽鏈形成肽鍵時，紅霉素能阻斷肽酰鍵時，紅霉素能阻斷肽酰tRNAtRNA（ptRNAptRNA）從核糖體）從核糖體A A位到位到P P位的轉位，并刺激位的轉位，并刺激ptRNA ptRNA 從核糖體上脫落，從核糖體上脫落，脫落下來的脫落下來的ptRNAptRNA會被會被ptRNAptRNA水解酶降解釋放出未水解酶降解釋放出未成熟的肽鏈。成熟的肽鏈。 二、鏈陽性菌素的協同作用機制二、鏈陽性菌素的協同作用機制鏈陽菌素鏈陽菌素A A和和B B組分在體內的協同作用組分在體內的協同作用 鏈陽菌素鏈陽菌素A A和和B B組分在體內的協同作用組分在體

16、內的協同作用鏈陽菌素鏈陽菌素A A和和B B組分在體內的協同作用組分在體內的協同作用鏈陽性菌素獨特的作用機制表現為鏈陽性菌素獨特的作用機制表現為: :1)1)與核糖體非共價結合的強度異常大與核糖體非共價結合的強度異常大; ;2)2)當其當其A A組分與組分與50S 50S 亞基結合后能夠誘導產生亞基結合后能夠誘導產生永久性即使永久性即使A A組分去除的構像變化，這種變組分去除的構像變化，這種變化一直保持到核糖體解離至亞基準備進入化一直保持到核糖體解離至亞基準備進入第二次循環。第二次循環。 鏈陽性菌素對鏈陽性菌素對50S50S核糖體表現有特殊的作用機制：核糖體表現有特殊的作用機制： 鏈鏈陽性菌素

17、鏈鏈陽性菌素A A起著阻斷底物附著于肽酰轉移酶中起著阻斷底物附著于肽酰轉移酶中心的供位和受位，即起著阻斷肽鏈延長的開始；心的供位和受位，即起著阻斷肽鏈延長的開始；而鏈陽性菌素而鏈陽性菌素B B和其它一些大環內酯類抗生素一樣和其它一些大環內酯類抗生素一樣阻斷蛋白鏈的延長；阻斷蛋白鏈的延長； 另外，鏈陽性菌素另外，鏈陽性菌素A A僅能結合在僅能結合在50S50S中不含氨基中不含氨基酰酰tRNAtRNA的的A A位和位和P P位，這種結合后能夠誘導核糖位，這種結合后能夠誘導核糖體體產生永久性的構像變化并產生一個多余的產生永久性的構像變化并產生一個多余的60S60S亞亞基基（這可能是由（這可能是由70

18、S70S亞基分離而來），從而增加對亞基分離而來），從而增加對B B組分的特殊親和力，使達到殺菌作用，而鏈陽性組分的特殊親和力，使達到殺菌作用，而鏈陽性菌素菌素B B和其它大環內酯類抗生素能夠在任何步驟與和其它大環內酯類抗生素能夠在任何步驟與核糖體結合。核糖體結合。 因此，鏈陽性菌素因此，鏈陽性菌素A A 和和B B的混合物就是通過這種雙的混合物就是通過這種雙重代謝阻斷來達到抗菌作用的。重代謝阻斷來達到抗菌作用的。 鏈陽性菌素對鏈陽性菌素對50S50S核糖體表現有特殊的作用機制：核糖體表現有特殊的作用機制： 喹奴普丁喹奴普丁- -達福普丁對金黃色葡萄球菌表現有特達福普丁對金黃色葡萄球菌表現有特殊

19、的抗生素后效應，殊的抗生素后效應，它不僅在細菌的對數生長期，它不僅在細菌的對數生長期，同時在遲滯期也有抗生素后效應同時在遲滯期也有抗生素后效應（6.9小小時），而其它諸如萬古霉素、慶大霉素、羅紅霉時），而其它諸如萬古霉素、慶大霉素、羅紅霉素和一些素和一些-內酰胺類抗生素在細菌生長的遲滯期內酰胺類抗生素在細菌生長的遲滯期基本上都沒有后效應。基本上都沒有后效應。 這是由于這種藥物能夠與核糖這是由于這種藥物能夠與核糖體形成穩定的體形成穩定的喹奴普丁喹奴普丁- -核糖體核糖體- -達福普丁復合物，達福普丁復合物，使體內的濃使體內的濃度大大地提高（體內濃度高于體外度大大地提高（體內濃度

20、高于體外5858倍）所致。倍）所致。喹奴普丁喹奴普丁- -達福普丁具有與鏈陽性菌素達福普丁具有與鏈陽性菌素A A和和B B化合物化合物相同的協同作用的抗菌機制。相同的協同作用的抗菌機制。 鏈陽性菌素可能的分子作用模式鏈陽性菌素可能的分子作用模式第三節第三節 細菌對細菌對MLSMLS類抗生素產生耐藥性的作用機制類抗生素產生耐藥性的作用機制細菌對細菌對MLSMLS類抗生素產生耐藥性的作用機制類抗生素產生耐藥性的作用機制 盡管盡管MLSMLS類抗生素的抗菌作用機制與其結構類抗生素的抗菌作用機制與其結構特征基本無關，但細菌對這類抗生素產生特征基本無關，但細菌對這類抗生素產生耐藥性的作用機制是不同的，它

21、包括：耐藥性的作用機制是不同的，它包括： 內在性耐藥（內在性耐藥（intrinsic resistanceintrinsic resistance）；）； 獲得性耐藥（獲得性耐藥（acquired resistanceacquired resistance）。）。 內在性耐藥內在性耐藥 所謂的內在性耐藥即為細菌的天然耐藥性，如許所謂的內在性耐藥即為細菌的天然耐藥性，如許多革蘭氏陰性桿菌尤其是一些腸桿菌、假單孢菌多革蘭氏陰性桿菌尤其是一些腸桿菌、假單孢菌和不動桿菌對和不動桿菌對MLSMLS類抗生素的耐藥似乎是由于細胞類抗生素的耐藥似乎是由于細胞外膜的滲透性所致。外膜的滲透性所致。 這些細菌的細胞

22、外膜限制脂溶性抗菌藥物和分這些細菌的細胞外膜限制脂溶性抗菌藥物和分子量大于子量大于500500的的MLSMLS類抗生素進入胞內。細菌的這類抗生素進入胞內。細菌的這種內在性耐藥影響了所有的種內在性耐藥影響了所有的MLSMLS類抗生素的抗菌活類抗生素的抗菌活性。性。 細菌對細菌對MLSMLS類抗生素獲得性耐藥的三種機理類抗生素獲得性耐藥的三種機理 藥物作用靶位分子發生了變異；藥物作用靶位分子發生了變異； 抗生素活性分子被鈍化；抗生素活性分子被鈍化； 細菌產生藥物主動轉運。細菌產生藥物主動轉運。 其實，這是細菌對所有抗菌藥物產生耐其實，這是細菌對所有抗菌藥物產生耐藥性的主要作用機制。藥性的主要作用機

23、制。 葡萄球菌對葡萄球菌對MLSMLS類抗生素產生耐藥性類抗生素產生耐藥性的三種作用機制的三種作用機制 一、細菌對紅霉素產生耐藥性的作用機制一、細菌對紅霉素產生耐藥性的作用機制 影響紅霉素在胞內的積累（大環內酯的外影響紅霉素在胞內的積累（大環內酯的外排機制）；排機制）； 破壞紅霉素的結構使其失去抗菌作用；破壞紅霉素的結構使其失去抗菌作用； 改造或修飾紅霉素在核糖體上的結合作用改造或修飾紅霉素在核糖體上的結合作用位點。位點。（一）外排機制介導的細菌對大環內酯類（一）外排機制介導的細菌對大環內酯類抗生素產生的耐藥性抗生素產生的耐藥性 革蘭陽性菌和革蘭氏陰性菌都可以通過過量表達革蘭陽性菌和革蘭氏陰性

24、菌都可以通過過量表達外排泵這種膜蛋白來產生紅霉素抗性作用；外排泵這種膜蛋白來產生紅霉素抗性作用； 外排泵是一種運輸蛋白，用于將有毒物質（包外排泵是一種運輸蛋白，用于將有毒物質（包括臨床上所用的抗生素）排出細胞外；括臨床上所用的抗生素）排出細胞外； 當細胞膜上的外排泵蛋白將紅霉素泵出細胞外當細胞膜上的外排泵蛋白將紅霉素泵出細胞外的速度遠遠快于紅霉素流進細胞內的速度時，胞的速度遠遠快于紅霉素流進細胞內的速度時，胞內的紅霉素濃度就會降低，于是大部分核糖體因內的紅霉素濃度就會降低，于是大部分核糖體因沒有紅霉素的結合而繼續合成蛋白，細胞也就能沒有紅霉素的結合而繼續合成蛋白，細胞也就能在存在紅霉素的環境中

25、存活下來。在存在紅霉素的環境中存活下來。外外排排機機制制外排機制外排機制鈍化鈍化酶機酶機制介制介導的導的細菌細菌對大對大環內環內酯類酯類抗生抗生素產素產生的生的耐藥耐藥性性紅霉素紅霉素酯酶的酯酶的作用機作用機制制 ONCH3OHH3CCH312345OCH3OHCH3OCH312345R1desosamineOH3CHOOCH2OOCH3HOCH3CH3OHOCH3R1CH3R2CH3H2OOHOHOH3COHCH3CH3HOCH3CH3OR1OR2CH3OHOC123456789101112131415123456789101112131415R2cladinose（三）核糖體改變或修飾機制

26、介導大的細菌對大（三）核糖體改變或修飾機制介導大的細菌對大環內酯類抗生素產生的耐藥性環內酯類抗生素產生的耐藥性 抗性細菌第三個產生耐藥性的途徑就是改抗性細菌第三個產生耐藥性的途徑就是改造或修飾核糖體上的紅霉素作用位點，也造或修飾核糖體上的紅霉素作用位點，也就是通過直接作用核糖體上的紅霉素作用就是通過直接作用核糖體上的紅霉素作用位點來影響紅霉素抗菌作用，這種直接作位點來影響紅霉素抗菌作用，這種直接作用方式既可以通過突變作用位點的堿基及用方式既可以通過突變作用位點的堿基及蛋白來完成；蛋白來完成； 也可以通過產生一種抗性短肽直接將紅霉也可以通過產生一種抗性短肽直接將紅霉素從核糖體的結合位點上替代下來

27、。素從核糖體的結合位點上替代下來。 1 1、核糖體大亞基的、核糖體大亞基的23SrRNA 23SrRNA 堿基突變產生的抗性堿基突變產生的抗性 核糖體大亞基的核糖體大亞基的23 SrRNA 23 SrRNA 堿基突變引起紅霉堿基突變引起紅霉素耐藥性的報道很多，主要集中在結構域素耐藥性的報道很多，主要集中在結構域和和結構域結構域V V兩個位置上發生突變；結構域兩個位置上發生突變；結構域V V的堿基的堿基突變主要在突變主要在G2057G2057、A2058A2058、A2059A2059、C2611C2611位置位置上：上：由于由于G2057G2057C2611C2611堿基對既能穩定核糖體堿基對

28、既能穩定核糖體23S rRNA23S rRNA的三級結構，又是紅霉素在結構域上的三級結構，又是紅霉素在結構域上的結合位點。的結合位點。 所以由所以由G2057G2057、C2611C2611堿基突變引起的堿基突變引起的2057205726112611堿基對破壞能導致組成型核糖體變化，造堿基對破壞能導致組成型核糖體變化，造成紅霉素對核糖體親和力降低，從而產生紅霉成紅霉素對核糖體親和力降低，從而產生紅霉素抗性。素抗性。 肽酰轉移酶環結構肽酰轉移酶環結構 肽酰轉移酶環及鄰近堿基的改變對抗生素敏感性的影響肽酰轉移酶環及鄰近堿基的改變對抗生素敏感性的影響 2 2、甲基轉移酶、甲基轉移酶ErmErm家族催

29、化的家族催化的A2058A2058甲基化引起的抗性甲基化引起的抗性 最廣泛的紅霉素抗性產生及傳播的機制是最廣泛的紅霉素抗性產生及傳播的機制是通過在通過在A2058A2058的的N6N6上單甲基和雙甲基化上單甲基和雙甲基化來來降低紅霉素與降低紅霉素與RNARNA的親和力而產生抗性，這的親和力而產生抗性，這個修飾是由個修飾是由S-S-腺苷腺苷-L-L-甲硫氨酸（甲硫氨酸（AdoMetAdoMet）依賴的甲基轉移酶依賴的甲基轉移酶ErmErm家族催化的，家族催化的，ErmErm家家族成員的序列具有族成員的序列具有24.6%24.6%85%85%的同源性。的同源性。 2 2、甲基轉移酶、甲基轉移酶Er

30、mErm家族催化的家族催化的A2058A2058甲基化引起的抗性甲基化引起的抗性 ErmErm機制是金黃色葡萄球菌產生紅霉素抗性的主機制是金黃色葡萄球菌產生紅霉素抗性的主要原因，金黃色葡萄球菌主要靠要原因，金黃色葡萄球菌主要靠ermAermA、ermBermB、ermCermC及及ermFermF這四個基因的產物來甲基化修飾堿基這四個基因的產物來甲基化修飾堿基而得到紅霉素抗性的，這些紅霉素抗性菌株可以而得到紅霉素抗性的，這些紅霉素抗性菌株可以分成兩種類型：分成兩種類型： 一類是組成型抗性菌株，一類是組成型抗性菌株，其能在超過其能在超過100g/mL100g/mL的紅霉素濃度下生長；的紅霉素濃度

31、下生長； 另一類是誘導型抗性菌株，另一類是誘導型抗性菌株，能在亞抑制單位的抗能在亞抑制單位的抗生素濃度誘導下對高濃度的紅霉素形成抗性。這生素濃度誘導下對高濃度的紅霉素形成抗性。這種誘導調節的作用機制可以用圖來解釋。種誘導調節的作用機制可以用圖來解釋。 不不同同微微生生物物來來源源的的甲甲基基化化酶酶的的基基因因 3 3、核糖體大亞基上蛋白質突變引起的抗性、核糖體大亞基上蛋白質突變引起的抗性 核糖體蛋白質核糖體蛋白質L4L4和和L22L22突變能引起紅霉素抗性，在突變能引起紅霉素抗性，在大腸埃希氏菌和肺炎鏈球菌的抗性菌株中均發現大腸埃希氏菌和肺炎鏈球菌的抗性菌株中均發現這一現象。對這一現象。對L

32、4L4和和L22L22蛋白突變所引起的抗性機制蛋白突變所引起的抗性機制的解釋是：的解釋是： 一是一是結合在結合在23S rRNA 23S rRNA 結構域結構域 I I上的上的L4L4和和L22L22突突變會造成整個變會造成整個23S rRNA23S rRNA的整體結構變化，從而影的整體結構變化，從而影響了紅霉素作用的其它靶位點與紅霉素的結合；響了紅霉素作用的其它靶位點與紅霉素的結合； 二是二是L4L4和和L22L22突變降低了紅霉素與核糖體的結合突變降低了紅霉素與核糖體的結合作用，因為紅霉素是通過結合在肽鏈釋放隧道上作用，因為紅霉素是通過結合在肽鏈釋放隧道上L4L4和和L22L22形成的狹小

33、門防位置，而促使肽鏈無法進形成的狹小門防位置，而促使肽鏈無法進入才抑制蛋白合成的。入才抑制蛋白合成的。 4 4、抗性短肽所引起的抗性、抗性短肽所引起的抗性 近來發現了一種新的紅霉素抗性機制，是近來發現了一種新的紅霉素抗性機制，是通過一些特殊的短肽與核糖體相互作用而通過一些特殊的短肽與核糖體相互作用而產生的。在大腸埃希氏菌中一些產生的。在大腸埃希氏菌中一些23S rRNA23S rRNA片段（均包含堿基片段（均包含堿基1233123313481348）的過量表）的過量表達能導致產生紅霉素抗性的現象，這些片達能導致產生紅霉素抗性的現象，這些片段稱為段稱為E-RNAE-RNA； 經缺失分析發現其實只

34、需有小片段（堿基經缺失分析發現其實只需有小片段（堿基1235123512681268）的表達就足以提供紅霉素的）的表達就足以提供紅霉素的抗性了，這個片段稱為抗性了，這個片段稱為E-RNA34E-RNA34。 二、細菌對鏈陽性菌素產生耐藥性的作用機制二、細菌對鏈陽性菌素產生耐藥性的作用機制 對鏈陽性菌素產生耐藥性的問題首先在葡對鏈陽性菌素產生耐藥性的問題首先在葡萄球菌中發現，其僅對鏈陽性菌素萄球菌中發現，其僅對鏈陽性菌素A A組分產組分產生耐藥性生耐藥性; ; 葡萄球菌中有很多編碼對鏈陽性菌素葡萄球菌中有很多編碼對鏈陽性菌素A A產生產生耐藥性的基因如，編碼酰基轉移酶的耐藥性的基因如，編碼酰基轉

35、移酶的vat(A)vat(A)、vat(B)vat(B)和和vat(C)vat(C)；編碼涉及到外；編碼涉及到外泵系統的泵系統的ATPATP結合蛋白的結合蛋白的vga(A)vga(A)和和vga(B)vga(B)。 二、細菌對鏈陽性菌素產生耐藥性的作用機制二、細菌對鏈陽性菌素產生耐藥性的作用機制n在腸球菌中，糞腸球菌對鏈陽性菌素在腸球菌中，糞腸球菌對鏈陽性菌素A A和和B B表現為天然抗性，而分離的大多數屎腸球表現為天然抗性，而分離的大多數屎腸球菌對其是敏感的菌對其是敏感的; ;n在對鏈陽性菌素在對鏈陽性菌素A A和和B B產生耐藥性的糞腸球產生耐藥性的糞腸球菌中分離到了菌中分離到了satAs

36、atA和和satGsatG兩個編碼酰基轉兩個編碼酰基轉移酶的基因，現在已經分別重新命名為移酶的基因，現在已經分別重新命名為vat(D)vat(D)和和vat(E)vat(E)。鏈陽性菌素鏈陽性菌素A A衍生物達福霉素被鈍化酶衍生物達福霉素被鈍化酶（酰化酶）修飾的位點（酰化酶）修飾的位點 鏈陽性菌素鏈陽性菌素B B衍生物喹奴普丁被鈍化酶衍生物喹奴普丁被鈍化酶（裂合酶）（裂合酶）修飾的作用位點修飾的作用位點 VgbVgb裂合酶最小底物的結構裂合酶最小底物的結構 三、細菌對林可霉素產生耐藥性的作用機制三、細菌對林可霉素產生耐藥性的作用機制 在在這兩種細菌中，通過鈍化酶的作用使抗這兩種細菌中，通過鈍化

37、酶的作用使抗生素分子中的位核苷酰化成為生素分子中的位核苷酰化成為4 4（5-5-核核糖核苷）糖核苷）林可霉素或氯林可霉素（如圖所林可霉素或氯林可霉素（如圖所示），這與在鏈霉菌中發現的鈍化機制不示），這與在鏈霉菌中發現的鈍化機制不同。同。 細菌對林可霉素產生耐藥性的作用機制細菌對林可霉素產生耐藥性的作用機制NNNNNCH2OHHOOO POOHOOSOHOHNH2CH312345CONHCH2NH2CH2CCH3CHHCCH3RAMPR=OH林可霉素R=CL克林霉素第四節第四節 新型大環內酯類抗生素的研究開發新型大環內酯類抗生素的研究開發新型大環內酯類抗生素的研究開發新型大環內酯類抗生素的研究開

38、發OOOOOHOOHOH16891112EM-AOOHOMeONMe2HO423*8-F(氟紅霉素)8-OH6-O-甲基(克拉紅霉素)*3-C=O 4-OSO2-R 4=O,4=NOH,4-NH-R*4-H, *4-O-R, *4-OCO-NH24-OCO-R 9-氨基乙叉(地紅霉素) 9=NOH, 9=N-NH2, 9-NH2 9-NH-Ts, *9-NRR, *9=NO-R *9-SH, *9-deoxo*9-deoxo-aza-homo (阿齊紅霉素)9=NO-MEM(羅紅霉素)*translactonization (產物)11,12-acetal11,12-carbonate (Davercin) *11-O-R, *11=O *11, 12-carbamate*9, 11-or 11,12-methylene *11-NH2-6,9-epopxy *12-O-R *12-carbamate *14-OH *21-OH *21-NMe2*6-OCONH2 *6-OAc, *6-deoxy2-propionate 3-lauryl sulfate2-ethyl succinate *2-acet