1、第二十章第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs嗎啡嗎啡藥理作用：藥理作用：中樞，平滑肌，心血管，免疫中樞，平滑肌，心血管，免疫應用：應用：鎮(zhèn)痛，心源性哮喘，止瀉鎮(zhèn)痛，心源性哮喘，止瀉不良反應：副反應,耐受性和依賴性,中毒解救可待因；哌替啶哌替啶（特點和應用）（特點和應用）；美沙酮 ；芬太尼；噴他佐辛；芬太尼；噴他佐辛；二氫埃托啡；啡羅通定納洛酮 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有而且大多數(shù)還有抗炎、抗風濕抗炎、抗風濕作用的藥物。作用的藥物。 它們化

2、學結構雖不同，但有共同的作用機它們化學結構雖不同，但有共同的作用機制：制：抑制體內(nèi)前列腺素抑制體內(nèi)前列腺素(prostaglandin ,PG)(prostaglandin ,PG)的合成的合成。 由于有抗炎作用，也稱由于有抗炎作用，也稱非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥non-steroidal anti-inflammatory drugs,non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAID NSAID 圖圖20-1 20-1 。 這類藥物有三項共同作用這類藥物有三項共同作用* * 藥理作用與機制（一）（一）消炎、抗風濕作用消炎、抗風濕作用v除苯胺類外，其他藥均有

3、此作用v機制為抑制體內(nèi)環(huán)氧酶（COX）vCOX1（促使PGE2合成）為調節(jié)胃腸粘膜，血管舒張血小板聚集等vCOX2為誘導PGs的生成，PGs與緩激肽等致炎物質有協(xié)同作用 藥理作用與機制（一）消炎、抗風濕作用（一）消炎、抗風濕作用 藥理作用與機制( (二二) )鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用v為非麻醉性非麻醉性( (非成癮性非成癮性) )鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥,無欣快感、耐受性、呼吸抑制v鎮(zhèn)痛強度弱于哌替啶鎮(zhèn)痛強度弱于哌替啶, ,對對慢性鈍痛有效慢性鈍痛有效v機制：抑制局部抑制局部( (外周外周)PG)PG合成合成,減輕PG 致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性(三)解熱作用v僅使高熱體溫降至正常,對正常

4、體溫無影響 有燒退燒；無燒無效有燒退燒；無燒無效v機制：PG作用于體溫調節(jié)中樞而引起發(fā)熱，抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞環(huán)加氧酶(COX) 活性,從而抑制前列腺素(PG)的合成膜磷脂的代謝途徑膜磷脂的代謝途徑 NSAIDs對COX-1和 COX-2不同作用 第一節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑阿司匹林阿司匹林(aspirin)(aspirin)又叫乙酰水楊酸又叫乙酰水楊酸( (acetylsalicylic acidacetylsalicylic acid) ) 已有百年歷史已有百年歷史百年阿司匹林百年阿司匹林阿斯匹林的發(fā)明 起源于隨處可見的柳樹。在中國和西方，人們自古以來就知道柳樹皮具有解熱鎮(zhèn)痛的神奇功效

5、在缺醫(yī)少藥的年代里，人們常常將它作為治療發(fā)燒的廉價“良藥”。但是，人們一直無法知道柳樹皮里究竟含有什么物質，以致于具有這樣神奇的功效。 1800年從柳樹皮中提煉出了具有解熱鎮(zhèn)痛作用的有效成分水楊酸，由此解開這個千年之謎。阿斯匹林的發(fā)明 1898年，德國化學家霍夫曼用水楊酸與醋酐反應，合成了乙酰水楊酸 1899年，德國拜耳藥廠正式生產(chǎn)這種藥品，取商品名為Aspirin，這就是醫(yī)院里最常用的藥物阿斯匹林。 【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】1.口服后小部分在胃吸收，大部分在小腸吸收，0.5-2 h0.5-2 h達峰濃度達峰濃度，吸收后水解為水楊酸水楊酸，阿司匹林半衰期半衰期約1515分鐘。分鐘。2.以水楊酸以水

6、楊酸的形式分布致全身，水楊酸血漿蛋白結合率80-90%80-90%。3.水楊酸 肝代謝能力有限，小劑量 (1g 以下)按一級動力學進行，半半衰期衰期2-3小時小時;大于1g以上按零級動力學進行，半衰期半衰期15-30小時小時 ，劑量再大時，血濃急劇上升出現(xiàn)中毒癥狀。長期大量用藥時，有時需監(jiān)測血濃。4.水楊酸的排泄，受尿液pH的影響，服用碳酸氫鈉碳酸氫鈉促進排泄。乙酰水楊酸乙酰水楊酸( (阿斯匹林阿斯匹林 Aspirin)Aspirin)【作用應用】 1.解熱鎮(zhèn)痛抗風濕 ( (中劑量中劑量) )有較強的解熱、鎮(zhèn)痛有較強的解熱、鎮(zhèn)痛 ( (大劑量大劑量) )有較強的抗風濕作用有較強的抗風濕作用2.

7、影響血小板功能 ( (小劑量小劑量) )抗血小板聚集影響血栓形成主要是抑制抗血小板聚集影響血栓形成主要是抑制TXATXA2 2( (血栓素血栓素) )的生成的生成- -臨床用于血栓的預防臨床用于血栓的預防。 ( (大劑量大劑量) )抑血管內(nèi)皮細胞抑血管內(nèi)皮細胞PGIPGI2 2合成合成- -作用相反。作用相反。3兒科用于皮膚粘膜淋巴結綜合癥 （川崎病）（川崎病） 乙酰水楊酸乙酰水楊酸( (阿斯匹林阿斯匹林 Aspirin)Aspirin)【不良反應】 1.胃腸道反應 惡心、嘔吐、上腹不適惡心、嘔吐、上腹不適, ,大劑量可誘發(fā)大劑量可誘發(fā)和加重潰瘍及無痛性出血和加重潰瘍及無痛性出血. .故潰瘍病

8、患者應禁用故潰瘍病患者應禁用2.凝血障礙 延長出血時間延長出血時間, , 對嚴重肝損害對嚴重肝損害, , 凝血酶凝血酶原過低原過低, , 維生素維生素K K缺乏及血友病人可引起出血缺乏及血友病人可引起出血, , 故這些病故這些病人應避免使用人應避免使用3.水楊酸反應 大劑量服用可出現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、大劑量服用可出現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降等癥狀耳鳴、聽力下降等癥狀. . 處理處理: :停藥停藥, , 并靜滴碳酸氫鈉并靜滴碳酸氫鈉乙酰水楊酸乙酰水楊酸( (阿斯匹林阿斯匹林 Aspirin)Aspirin)【不良反應】 4.變態(tài)反應 以蕁麻疹和哮喘最常見以蕁麻疹和哮喘最常見. .哮喘的發(fā)

9、生與抑制哮喘的發(fā)生與抑制PGPG合成合成, ,由花生四烯酸生成的白三烯有關由花生四烯酸生成的白三烯有關. . 故有哮喘史者故有哮喘史者禁用禁用. .腎上腺素對腎上腺素對“阿斯匹林哮喘阿斯匹林哮喘”無效可用糖皮質激素無效可用糖皮質激素治療治療5.瑞夷（Reye）綜合癥 伴有發(fā)熱的兒童或青年伴有發(fā)熱的兒童或青年服用乙酰水楊酸后有發(fā)生瑞夷綜合征的危險，表現(xiàn)為嚴重服用乙酰水楊酸后有發(fā)生瑞夷綜合征的危險，表現(xiàn)為嚴重肝功能不良合并腦病肝功能不良合并腦病；兒童病毒感染用對乙酰胺兒童病毒感染用對乙酰胺基酚基酚6.對腎臟的影響 老年人老年人乙酰水楊酸乙酰水楊酸( (阿斯匹林阿斯匹林 Aspirin)Aspiri

10、n)【藥物相互作用】 1.雙香豆素，合用出血2.置換甲磺丁脲，易致低血糖3.置換腎上腺皮質激素，誘發(fā)潰瘍4.青霉素，呋塞米，甲氨蝶呤競爭酸性分泌通道使游離濃度升高乙酰水楊酸乙酰水楊酸( (阿斯匹林阿斯匹林 Aspirin)Aspirin)【作用特點】v解熱鎮(zhèn)痛強度相當于阿斯匹林,但緩慢持久臨床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解熱、鎮(zhèn)痛;癌癥發(fā)熱癌癥發(fā)熱v抗炎作用很弱抗炎作用很弱, ,無實際療效無實際療效對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚 acetaminophenacetaminophen（醋氨酚、（醋氨酚、) )【不良反應】v解熱治療量不良反應很少,偶見過敏v大量可致高鐵血紅蛋白血癥、溶血性貧血、肝、腎

11、損害v急性中毒可致肝壞死急性中毒可致肝壞死第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑【作用特點】v最強的PG合成酶抑制藥之一，有顯著抗炎及解熱作用，對炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果v但不良反應多,故僅用于對其他藥不能耐受或療效不顯其他藥不能耐受或療效不顯著的風濕、類風濕性關節(jié)炎的病人著的風濕、類風濕性關節(jié)炎的病人;及不易控制的發(fā)熱不易控制的發(fā)熱消炎痛消炎痛 （引哚美辛引哚美辛)indomethacin)indomethacin【不良反應】v胃腸反應 上消化道潰瘍;還可引起胰腺炎還可引起胰腺炎v中樞神經(jīng)系統(tǒng) 有前額頭痛、眩暈，偶有精神失常偶有精神失常v造血系統(tǒng) 可引起粒細胞減少、血小板減少、再生障礙再生障礙性貧血等性

12、貧血等v過敏反應 常見為皮疹，嚴重者哮喘第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑【作用特點】v作用應用均似吲哚美辛，但強度不及后者的一半，但作用應用均似吲哚美辛，但強度不及后者的一半，但強于阿司匹林；強于阿司匹林；v作用較持久，不良反應也較少作用較持久，不良反應也較少 舒林酸舒林酸（奇諾力奇諾力、蘇林大、蘇林大) )萘普生萘普生 酮洛芬酮洛芬v可緩慢進入滑膜腔，保持高濃度可緩慢進入滑膜腔，保持高濃度v本藥是有效的PG合成酶抑制藥，具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用，主要用于治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎，也可用于一般解熱鎮(zhèn)痛，療效并不優(yōu)于乙酰水楊酸，但主要特點是胃腸反應較輕，易耐受胃腸反應較輕，易耐受布洛芬布洛芬（異丁

13、苯丙酸，芬必得異丁苯丙酸，芬必得緩釋劑緩釋劑，美林，美林) )第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用。具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用。v主要用于風濕性及類風濕性關節(jié)炎，術后疼痛，痛經(jīng)。主要用于風濕性及類風濕性關節(jié)炎，術后疼痛，痛經(jīng)。v抗炎作用為芬酸類中最強者，副作用更小抗炎作用為芬酸類中最強者，副作用更小甲芬那酸、氯芬那酸和甲芬那酸、氯芬那酸和雙氯芬酸雙氯芬酸diclofenacdiclofenac（ 雙雙氯滅痛氯滅痛, ,英太青，諾福丁，奧貝，英太青，諾福丁，奧貝，扶太林扶太林) ) 對風濕性及類風濕性關節(jié)炎的療效與乙酰水楊酸、吲哚美辛及萘普生相同而不良反應少，患者耐受良好不良反應少

14、，患者耐受良好美洛昔康美洛昔康meloxicammeloxicam（莫可比）（莫可比）抑制抑制COX2COX2吡羅昔康吡羅昔康（炎痛喜康炎痛喜康) ) t1/2t1/2長（長（36364545小時）小時）第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑第三節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑吡唑酮類:保泰松(phenylbutazone)及其化謝產(chǎn)物及其化謝產(chǎn)物羥基保泰松(oxyphenbutazone) 【藥理作用及臨床應用藥理作用及臨床應用】1.保泰松抗炎抗風濕作用強而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱保泰松抗炎抗風濕作用強而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱主要主要用于風性及類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎用于風性及類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎(急性進展期療

15、急性進展期療效很好效很好) 。2.血漿蛋白結合率高血漿蛋白結合率高(90%)半衰期長半衰期長(50-60 h)其代謝產(chǎn)物其代謝產(chǎn)物羥基保泰松更長羥基保泰松更長3.不良反應較多少用不良反應較多少用;水鈉潴留水鈉潴留P188第二節(jié) 選擇性環(huán)氧酶2抑制藥治療量對COX1無影響，也不影響TXA2的合成但可但可抑抑PGIPGI2 2的合成的合成v用于風濕，類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎的治療，術后痛，牙痛，痛經(jīng)v主要通過肝CYP2C9代謝；CYP2C9抑制藥（如氟（如氟康唑、氟伐他汀）康唑、氟伐他汀）影響其代謝v本品亦為CYP2D6抑制藥（影響（影響受體阻斷藥等濃度）。受體阻斷藥等濃度）。塞來昔布塞來昔布ce

16、lecoxibcelecoxib（賽利克西，西樂葆賽利克西，西樂葆）v不良反應輕第四節(jié) 選擇性環(huán)氧酶抑制劑第二節(jié) 選擇性環(huán)氧酶2抑制藥v為果糖的衍生物，用于骨關節(jié)炎治療羅非昔布羅非昔布rofecoxibrofecoxib（萬絡）（萬絡）尼美舒利尼美舒利nimesulidenimesulide（孚美舒）（孚美舒）對COX2選擇抑制作用最強v副作用小第四節(jié) 選擇性環(huán)氧酶抑制劑阿司匹林和嗎啡在鎮(zhèn)痛上的區(qū)別阿司匹林和嗎啡在鎮(zhèn)痛上的區(qū)別應用應用強度強度作用部位作用部位作用機制作用機制不良反應不良反應阿司匹林阿司匹林鈍痛中等外周抑制PG合成無成癮性嗎啡嗎啡銳痛強中樞激動阿片受體有成癮性分類：分類：抑制尿酸

17、生成的藥物：抑制尿酸生成的藥物：別嘌呤別嘌呤 慢性痛風性慢性痛風性促進尿酸排泄的藥物：促進尿酸排泄的藥物：丙磺舒丙磺舒 治療慢性痛風治療慢性痛風抑制痛風炎癥的藥物：抑制痛風炎癥的藥物：秋水仙堿秋水仙堿 抑制急性發(fā)作抑制急性發(fā)作 時的粒細胞浸潤時的粒細胞浸潤附附 抗痛風藥抗痛風藥痛風是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂，表現(xiàn)為高尿酸血癥，尿酸鹽在關節(jié)、腎及結締組織中析出結晶。急性發(fā)作時，尿酸鹽微結晶沉積于關節(jié)而引起局部粒細胞浸潤及炎癥反應。秋水仙堿秋水仙堿(colchicine)(colchicine) 1.對急性痛風性關節(jié)炎有選擇性消炎作用，對急性痛風性關節(jié)炎有選擇性消炎作用，用藥后用藥后數(shù)小時數(shù)小時關節(jié)紅、腫、熱、痛即行消退，對一般性關節(jié)紅、腫、熱、痛即行消退，對一般性疼痛及其他類型關節(jié)炎并無作用。疼痛及其他類型關節(jié)炎并無作用。 2.它對血中尿酸濃度及尿酸的排泄沒有影響，其它對血中尿酸濃度及尿酸的排泄沒有影響，其作用是作用是抑制抑制急性發(fā)作急性發(fā)作時的粒細胞浸潤時的粒細胞浸