1、藥物不良反應Adverse drug reaction第一節 概述(introduction)“海豹肢畸形海豹肢畸形”嬰兒嬰兒一、基本概念l1.藥物不良反應(adverse drug reaction, ADR) 合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應，排除用藥過量、用藥不當所致的藥物反應l2.藥物不良事件(adverse drug event, ADE) 藥物治療期間所發生的任何不利的醫療事件，該事件并非一定與該藥有因果關系。l3.非預期不良反應(unanticipated adverse reaction) 為藥物的一種不良反應，其性質和嚴重程度與藥品說明書或上市批

2、文不一致，或根據藥物的特性無法預料的不良反應。二、不良反應的分類uA）據不良反應與藥物劑量有無關系分類）據不良反應與藥物劑量有無關系分類uB B）據不良反應的性質分類）據不良反應的性質分類uC) WHOC) WHO關于不良反應的分類關于不良反應的分類A A）據不良反應與藥物劑量有無關系分類）據不良反應與藥物劑量有無關系分類A A型藥物不良反應（量變型異常）型藥物不良反應（量變型異常）B B型藥物不良反應（質變型異常）型藥物不良反應（質變型異常）A型不良反應（量變型異常） 與藥物的劑量有直接關系，并隨劑量與藥物的劑量有直接關系，并隨劑量的增加而加重。的增加而加重。 一般可以預測，發生率高，死亡率

3、低。一般可以預測，發生率高，死亡率低。 B型不良反應（質變型異常） 與藥物劑量無關，發生率較低，但死亡與藥物劑量無關，發生率較低，但死亡率高，難以預測，用一般的毒理學篩選難以率高，難以預測，用一般的毒理學篩選難以發現。發現。 Table1 Characteristic of ADR of two typesTypeA-type B-typeSignificance of symbolaugmentedbizzareDose dependabilityrelatedunrelatedFrequency of appearancecommonuncommonMortalitylowhighDisc

4、over periodbefore going to the marketafter going to the marketPredictabilitypredictableunpredictableAlteration of dose scheduledecrement or discontinuationdiscontinuationB)B)據不良反應的性質分類據不良反應的性質分類1.1.副反應副反應（side reactionside reaction） 藥物在治療劑量時與治療目的無關的藥藥物在治療劑量時與治療目的無關的藥理學作用所引起的反應。理學作用所引起的反應。2.2.毒性反應毒性反

5、應（toxic reactiontoxic reaction） 藥物劑量過大或用藥時間過長對機體產藥物劑量過大或用藥時間過長對機體產生的有害作用。劑量過大引起的毒性反應稱生的有害作用。劑量過大引起的毒性反應稱急性中毒（急性中毒（acute toxicityacute toxicity），長期應用引），長期應用引起的毒性反應稱慢性中毒（起的毒性反應稱慢性中毒（chronic chronic toxicitytoxicity）。）。 3.后遺效應后遺效應（residual effect） 停藥后仍殘留在體內的低于最低有效治停藥后仍殘留在體內的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應。療濃度的藥物

6、所引起的藥物效應。4.特異質反應特異質反應（idiosyncratic reaction）/特異特異反應性反應性（idiosyncrasy） 藥物引起的一類遺傳學性異常反應，發藥物引起的一類遺傳學性異常反應，發生在有遺傳性藥物代謝或反應變異的個體。生在有遺傳性藥物代謝或反應變異的個體。5.變態反應變態反應（allergic reaction）/過敏反應過敏反應（hypersensitive reaction） 機體因事先致敏而對某藥或結構與之相機體因事先致敏而對某藥或結構與之相似的藥物發生的一種不良反應。似的藥物發生的一種不良反應。6.6.停藥反應停藥反應/ /撤藥反應撤藥反應（withdra

7、wl reaction） 指突然停藥后原有疾病加劇。指突然停藥后原有疾病加劇。7.特殊毒性特殊毒性(special toxicity) 致畸作用（致畸作用（teratogenesisteratogenesis）、致癌作用）、致癌作用（carcinogenesiscarcinogenesis）和致突變作用）和致突變作用（mutagenesismutagenesis）是藥物引起的三種特殊毒性，）是藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質或遺傳物質在細胞的表均為藥物和遺傳物質或遺傳物質在細胞的表達所發生的相互作用的結果。達所發生的相互作用的結果。C)WHOC)WHO關于不良反應的分類關于不良反應的

8、分類q1.副反應副反應(side effect)q2.不良事件不良事件(adverse event)q3.不良反應不良反應(adverse reaction)q4.意外不良反應意外不良反應(unexpected adverse reaction)q5.5.信號信號(signal) 第二節 藥物不良反應的原因（Reasons）一、發生A型藥物不良反應的有關因素 藥物動力學因素藥物動力學因素 藥效學因素藥效學因素 患者的個體差異患者的個體差異 藥物因素藥物因素 藥動學因素吸收（absorption）v 吸收指藥物未經化學變化而進入血流的吸收指藥物未經化學變化而進入血流的過程。過程。 大多數藥物口服

9、后在小腸被吸收。非脂大多數藥物口服后在小腸被吸收。非脂溶性藥物在小腸吸收不完全，個體差異大，溶性藥物在小腸吸收不完全，個體差異大，如用藥不當可引起如用藥不當可引起A A型不良反應。型不良反應。v 胍乙啶的劑量范圍是胍乙啶的劑量范圍是10 mg100 mg/d10 mg100 mg/d，但吸收率可從但吸收率可從3%3%27%27%不等，較高的劑量給予不等，較高的劑量給予吸收率較高的患者即可造成吸收率較高的患者即可造成A A型不良反應型不良反應。 藥動學因素分布（distribution） 藥物進入血液即通過各種生理屏障向不同部位轉藥物進入血液即通過各種生理屏障向不同部位轉運。運。a) 器官血流量

10、器官血流量心衰時心衰時lidocaine的消除速率的消除速率下降下降b) 與血漿蛋白結合與血漿蛋白結合低蛋白血癥時低蛋白血癥時phenytoin sodium的游離濃度增加的游離濃度增加c) 與組織成分的結合與組織成分的結合tetracyline與鈣新生與鈣新生骨的螯合，骨的螯合，chloroquine與黑色素的結合與黑色素的結合 藥動學因素代謝（metabolism） 1）氧化反應的速率主要取決于基因遺傳，氧化反應的速率主要取決于基因遺傳，因此有很大的個體差異。因此有很大的個體差異。 2）酶誘導作用：有些藥物能誘導肝藥酶誘導作用：有些藥物能誘導肝藥酶的氧化作用，使機體對另一些藥物的代謝酶的氧

11、化作用，使機體對另一些藥物的代謝加速。加速。 3） 酶抑制作用：有些藥物能抑制肝藥酶抑制作用：有些藥物能抑制肝藥酶的氧化作用，使機體對另一些藥物的代謝酶的氧化作用，使機體對另一些藥物的代謝延緩。延緩。 4 4）乙?；腔前奉?、異煙肼、普魯卡）乙酰化是磺胺類、異煙肼、普魯卡因胺和肼苯噠嗪等許多藥物的主要代謝途因胺和肼苯噠嗪等許多藥物的主要代謝途徑。乙?；锌齑x型徑。乙?；锌齑x型(extensive (extensive metabolism,EM)metabolism,EM)和慢代謝型和慢代謝型(poor (poor metabolism,PM)metabolism,PM)兩種，主要由遺傳

12、因子控兩種，主要由遺傳因子控制。制。 藥動學因素排泄（excretion）a)a) 腎臟是最重要的藥物排泄器官。腎臟是最重要的藥物排泄器官。 嬰兒、老人、低血容量休克和腎病患嬰兒、老人、低血容量休克和腎病患者，易產生者，易產生A A型藥物不良反應。型藥物不良反應。 尤以地高辛、氨基糖苷類抗生素和多尤以地高辛、氨基糖苷類抗生素和多粘菌素粘菌素E E的毒性較大，要特別注意。的毒性較大，要特別注意。b) 經同一機制分泌的藥物可競爭轉運載體而經同一機制分泌的藥物可競爭轉運載體而發生競爭性抑制發生競爭性抑制 probenecid與對氨水楊酸合用與對氨水楊酸合用 藥效學因素v藥物作用靶器官的敏感性增高藥物

13、作用靶器官的敏感性增高a)a) 疾病狀態疾病狀態b)b) 合用藥物合用藥物 患者個體差異a) 種族種族b) 性別因素性別因素c) 年齡因素年齡因素d) 生理狀態生理狀態e) 血型血型f)疾患疾患 藥物因素a)a) 立體異構體的代謝和藥效差異立體異構體的代謝和藥效差異b)b) 藥物相互作用藥物相互作用 表表2 合用藥物數與不良反應發生率合用藥物數與不良反應發生率合用藥物數（種）合用藥物數（種）不良反應發生率（）不良反應發生率（）2-52-56-106-1011-1511-1516-2016-2020204.24.27.47.424.224.240404545c)c) 藥理作用藥理作用 長期大量使

14、用糖皮質激素能使毛細血管長期大量使用糖皮質激素能使毛細血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現瘀點，瘀變性出血，以致皮膚、粘膜出現瘀點，瘀斑，出現類腎腺上皮質功能亢進癥斑，出現類腎腺上皮質功能亢進癥 二、發生二、發生B B型藥物不良反應的有關因素型藥物不良反應的有關因素 藥物異常性藥物異常性 病人異常性病人異常性 藥物異常性a)a) 新的劑型新的劑型b) 藥物有效成份的分解產物藥物有效成份的分解產物 c)c) 添加劑、增溶劑、穩定劑、著色劑等賦形添加劑、增溶劑、穩定劑、著色劑等賦形劑劑d)d) 藥物中的雜質藥物中的雜質e)e) 不恰當的給藥途徑不恰當的給藥途徑 病人異常性a) 遺傳異常遺傳異常 少數病

15、人的特異性遺傳素質使機體產少數病人的特異性遺傳素質使機體產生異常藥物反應。生異常藥物反應。b)b) 免疫異常免疫異常 絕大多數藥物過敏反應為絕大多數藥物過敏反應為B B型不良反型不良反應。應。第三節 藥物不良反應的識別（Identification） 一、識別要點u1.藥物治療與藥物不良反應的出現在時間上應有合理的先后關系（時序性）u2.符合藥物的藥理作用特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性u3.有相關文獻報道 u4.去激發(dechallenge)反應 撤藥的過程即為去激發。減量則可看作撤藥的過程即為去激發。減量則可看作是一種部分去激發。是一種部分去激發。 去激發后反應強度減輕，有利于因果

16、關去激發后反應強度減輕，有利于因果關系的判斷。系的判斷。 u5.再激發（rechallenge）反應 再次給患者用藥，以觀察可疑的藥物不再次給患者用藥，以觀察可疑的藥物不良反應是否再現，從而驗證藥物與藥物不良良反應是否再現，從而驗證藥物與藥物不良反應間是否存在因果關系。反應間是否存在因果關系。 u6.病人用藥史 病人在以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有病人在以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反應相同的反應u7.應用安慰劑 在應用安慰劑后，反應是否仍然發生在應用安慰劑后，反應是否仍然發生 二、不良反應的可能度 我國我國藥品不良反應監測管理辦法藥品不良反應監測管理辦法將藥物與藥物不良反應

17、間的相關性分為將藥物與藥物不良反應間的相關性分為5個等級：個等級：Definite 肯定肯定 probable 很可能很可能 possible 可能可能 doutful 懷疑懷疑 impossible 不可能不可能表表3 藥物不良反應因果關系判斷標準藥物不良反應因果關系判斷標準標準標準肯定肯定很可能很可能可能可能可疑可疑不可能不可能合理的時間順序合理的時間順序是是是是是是是是否否已知的藥物反應已知的藥物反應類型類型是是是是是是否否否否去激發可以改善去激發可以改善是是是是難以判難以判定定難以判難以判定定否否再激發重現再激發重現是是不明不明不明不明不明不明否否反應可用其他因反應可用其他因素解釋素解

18、釋否否否否難以判難以判定定難以判難以判定定是是第四節 藥物不良反應的監測（Monitoring）一、監測的意義v 藥物不良反應監測是藥物上市后研究的藥物不良反應監測是藥物上市后研究的重要內容，是發現藥物新的和罕見的不良反重要內容，是發現藥物新的和罕見的不良反應的重要方法。應的重要方法。二、監測報告系統 國家藥品不良反應監察中心國家藥品不良反應監察中心 藥物不良反應專家咨詢委員會藥物不良反應專家咨詢委員會 省、自治區、直轄市藥品不良反應監察省、自治區、直轄市藥品不良反應監察中心中心 三、監測方法 自發呈報系統自發呈報系統 重點醫院監測重點醫院監測 重點藥物監測重點藥物監測 速報制度速報制度 記錄

19、聯結記錄聯結 隊列研究隊列研究 病例對照研究病例對照研究 自發呈報系統 (Spontaneous reporting system) 由國家或地區設立專門的藥物不良反應由國家或地區設立專門的藥物不良反應監察中心，負責收集、整理、分析由醫療機監察中心，負責收集、整理、分析由醫療機構和藥品的生產與經營企業自發呈報的藥物構和藥品的生產與經營企業自發呈報的藥物不良反應報告，并反饋相關信息。不良反應報告，并反饋相關信息。 優點是簡單易行、監測覆蓋面大，不足優點是簡單易行、監測覆蓋面大，不足之處在于有漏報現象。之處在于有漏報現象。 監測方法 重點醫院監測（intensive hospital monitoring） 重點醫院監測系指定有條件的重點醫院監測系指定有條件的醫院醫院，報，報告不良反應和對藥品不良反應進行系統監測告不良反應和對藥品不良反應進行系統監測研究。研究。監測方法 重點藥物監測（intensive medicines monitoring） 重點藥物監測主要是對重點藥物監測主要是對一部分新藥一部分新藥進行進行上市后監察，以便及時發現一些未知或非預上市后監察，以便及時發現一些未知或非預期的不良反應，并作為這類藥品的早期預警期的不良反應，并作為這類藥品的早期預警系統。系統。監測方法 速報制