1、Individualized antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutionsEffective antibiotic therapyDrug concentrationBugsusceptibilityIn critical ill?0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationMIC時間依賴性時間依賴性TMIC給藥間隔給藥間隔濃度依賴性濃度依賴性100%=%TMIC重癥患者病理變化對抗生素濃度的影響1，總液體量； 2，低蛋白血癥； 3，血管功

2、能； 4，腎功能下降； 5，腎功能亢進(jìn)Lancet Infect Dis 2014; 14: 498509低血壓，大低血壓，大量復(fù)蘇液體量復(fù)蘇液體補入，總液補入，總液體量增加體量增加重度重度SIRS液液體大量滲體大量滲入第三間入第三間隙隙脂溶性抗脂溶性抗生素分布生素分布容積沒有容積沒有明顯變化明顯變化水溶型抗水溶型抗生素的分生素的分布容積明布容積明顯增加顯增加1，總液體量B-內(nèi)酰胺類抗生素在重癥患者中的內(nèi)酰胺類抗生素在重癥患者中的Vd非腎臟支持治療的重癥患者b-內(nèi)酰胺類抗生素PK/PD綜述，每種藥物涉及研究文章大于5篇。Crit Care. 2011;15(5):R206. 低蛋白血癥在ICU

3、的發(fā)生率約4050%，對高Pb的藥物（頭孢曲松，厄他培南，達(dá)托霉素等）2，低蛋白血癥低蛋低蛋白血白血癥癥藥物清除藥物清除藥物分布藥物分布0TMICCmaxConcentrationTime MIC時間依賴性抗時間依賴性抗生素往往出現(xiàn)生素往往出現(xiàn)TMIC減小減小authordrugCLVdG.M. Joynt et alceftriaxone99%32%M. Ulldemolins et alflucloxacillin10%57%A.J. Brink et alertapenem462%624% 重癥患者的血管功能失調(diào)可引起抗生素不能滲透到組織中。研究報道哌拉西林1,2，左氧氟沙星3，磷霉素4

4、在疾病早期組織濃度降低，特別是休克使用加壓藥的患者。1, Crit Care Med 2001; 29: 38591.2, Crit Care Med 2009; 37: 92633.3, Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 354853.4, J Antimicrob Chemother 2003; 51: 124752.3，血管功能 重癥患者的腎臟功能可能出現(xiàn)減退或亢進(jìn)4，腎臟功能減退S.I. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 311 重癥患者的腎臟功能可能出現(xiàn)減退或亢進(jìn)4，腎臟

5、功能減退 重癥患者的腎臟功能可能出現(xiàn)減退或亢進(jìn)5，腎臟功能亢進(jìn)-Augmented renal clearance（ARC） 定義：肌酐清除率130mL/min/1.73m2 感染，燒傷，胰腺炎等引起的SIRS，手術(shù)，血管活性藥物的應(yīng)用等，可引起心排量的增加和血管擴(kuò)張，從而增加腎血流量，導(dǎo)致ARC的發(fā)生Andrew A. Udy, et al. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (1): 1-16consequence of Augmented renal clearance（ARC）CHEST 2012; 142(1):3039. Journal of Critical

6、 Care (2013) 28, 695700in instances in which the trough concentration was less than MIC, 82% had a CLCR 130 mL/min/1.73 m2 ( PMIC 32%OR = 0.68 95% CI,.52.91; P = 0.0091. Roberts等發(fā)現(xiàn)在危重患者治療的開始階段，70的患者沒有達(dá)到適當(dāng)?shù)目股刂委煗舛龋?0.4的患者需要增加劑量，23.7的患者需要減少劑量。2. DALI研究報道: 前瞻性，多中心藥代動力學(xué)研究重癥患者抗生素的濃度與臨床應(yīng)答Int J Antimicrob

7、Agents. 2010 Oct;36(4):332-9.Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):107283 Effective antibiotic therapyDrug concentrationBugsusceptibilityIn critical ill?MDR status quo？國內(nèi)大型細(xì)菌學(xué)流調(diào)國內(nèi)大型細(xì)菌學(xué)流調(diào)01020304050607080ESBL+ E coliMRSAESBL+ KP不動桿菌屬不動桿菌屬#銅綠假單胞菌屬銅綠假單胞菌屬#VRE*Smart 2012Chinet 2011Mohnarin 2011#在在G-菌中

8、的菌中的檢出率檢出率*在屎腸球菌中檢出率在屎腸球菌中檢出率中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-329中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2012; 22(22): 4946-52SMART中國2012年數(shù)據(jù)ESBL & MRSA為最常見為最常見的的MDR，非發(fā)酵菌屬發(fā)，非發(fā)酵菌屬發(fā)展較迅速，臨床較難治展較迅速，臨床較難治ICU和非ICU來源肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的敏感率71.856.460.365.492.392.388.589.782.167.9896776.878.596.796.396.390.495.175.4020406080100ICU非非ICU敏感率敏感率(%)李耘,等.中國

9、臨床藥理學(xué)雜志.2014;20(3):260-277.ICU和非和非ICU來源肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類敏感率來源肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類敏感率為為88%-97%哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦頭孢他啶頭孢他啶頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦頭孢吡肟頭孢吡肟亞胺培南亞胺培南 美諾培南美諾培南 帕尼培南帕尼培南 阿米卡星阿米卡星替加環(huán)素替加環(huán)素 左氧氟沙星左氧氟沙星ICU和非ICU來源銅綠假單胞菌對抗菌藥物的敏感率71.474.150.946.446.48.987.561.695.576.776.965.169.270.419.583.666.392.7020406080100頭孢他啶頭孢他啶頭孢

10、吡肟頭孢吡肟氨曲南氨曲南亞胺培南亞胺培南美諾培南美諾培南帕尼培南帕尼培南阿米卡星阿米卡星左氧氟沙星左氧氟沙星粘菌素粘菌素ICU非非ICU敏感率敏感率(%)李耘,等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2014;20(3):260-277.ICU和非和非ICU來源銅綠假單胞菌對碳青霉烯的敏感率差別較大，約來源銅綠假單胞菌對碳青霉烯的敏感率差別較大，約10-25%ICU和非ICU來源鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的敏感率11.612.615.81317.215.815.323.749.864.729.331.333.236.633.244.44240.738.66474.433.2020406080100ICU非非ICU

11、米諾環(huán)素米諾環(huán)素哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦頭孢他啶頭孢他啶頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦頭孢吡肟頭孢吡肟 亞胺培南亞胺培南 美諾培南美諾培南 帕尼培南帕尼培南 阿米卡星阿米卡星替加環(huán)素替加環(huán)素 粘菌素粘菌素敏感率敏感率(%)李耘,等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2014;20(3):260-277.非非ICU來源鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的敏感率均大于來源鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的敏感率均大于ICUEffective antibiotic therapyDrug concentrationBugsusceptibilityIn critical ill?MDR status quo？ 80年代起，P

12、K/PD 目標(biāo)與殺菌效果關(guān)聯(lián)Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):107283Lancet Infect Dis 2014; 14: 498509 為了增加PK/PD目標(biāo)達(dá)成比例（probability of achieving therapeutic targets-）有兩種方式：1，根據(jù)已有的研究來優(yōu)化給藥方式2，根據(jù)藥物濃度監(jiān)測來及時進(jìn)行劑量調(diào)整23平均血漿濃度平均血漿濃度(mg/L)時間時間(h)1g 2h0.5g 2hMIC0.5g 0.5h優(yōu)化給藥方式 研究目的：描述亞胺培南在ICU的VAP患者的不同劑量PK，并通過Monte Carlo模

13、型計算MIC=4時的PTA（藥動學(xué)達(dá)標(biāo)率） 入組：疑似耐藥陰性菌所致VAP并以亞胺培南作為經(jīng)驗治療的成年患者。第四劑后0.5, 1, 2, 5 & 8 h取血樣。SAEM algorithm建立藥代模型。 結(jié)果：51患者納入。亞胺培南二室模型Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):1022-34.Cl（L/h） Vd（L）既往健康個體對照12.19.6本研究中群體13.220.4 3個主要變量：肌酐清除率，體重，血白蛋白，影響亞胺培南的代謝。 肌苷清除率越大，亞胺培南的清除越快 體重越大，Vd越大，即同等劑量下，血藥濃度較低 血白蛋白越低，Vd越大，即同

14、等劑量下，血藥濃度較低Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):1022-34.2640%TMIC的的PTA（藥（藥動目標(biāo)達(dá)動目標(biāo)達(dá)成概率）成概率）Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):1022-34.100%TMIC的的PTA（藥（藥動目標(biāo)達(dá)成動目標(biāo)達(dá)成概率）概率）隨著隨著MIC的增加，的增加，%T4MIC呈下降趨勢，當(dāng)呈下降趨勢，當(dāng)MIC=4mg/L時，亞胺培南時，亞胺培南1g 2h輸注輸注T4MIC的時間仍高于給藥間期的的時間仍高于給藥間期的40%T4MICMIC 亞胺培南1g 2h輸注T 4MIC的時間均 給藥間期的40%JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.S.I. Blot et a