1、胃食管反流病的治療進展胃食管反流病的治療進展 調(diào)研與思考調(diào)研與思考梁明強梁明強n定義n發(fā)病機制n臨床表現(xiàn)n診斷n治療胃食管反流病（Gastroesophageal reflux disease，GERD）GERD是胃內(nèi)容物反流導(dǎo)致的是胃內(nèi)容物反流導(dǎo)致的不適癥狀和不適癥狀和/或并發(fā)癥或并發(fā)癥Vakil N et al. Am J Gastroenterol, 2006:101;190020GERDGERD的疾病譜組成的疾病譜組成胃食管反流病(GERD)反流性食管炎（RE）非糜爛性反流病(NERD)Barrett食管反流性食管炎(reflux esophagitis, RE )n內(nèi)鏡下可見食管遠段

2、黏膜破損n可以并發(fā)食管潰瘍、狹窄和出血n按1994年洛杉磯分級標(biāo)準(zhǔn)分為A、B、C、D 四級 非糜爛性返流病（Non-Erosive Reflux Disease ，NERD ）n又叫內(nèi)鏡陰性反流病n存在與反流相關(guān)的不適癥狀，但內(nèi)鏡下未見食管黏膜破損及Barrett食管n最常見，約占GERD的70%Barrett食管n食管遠段的鱗狀上皮被化生的柱狀上皮所取代n食管腺癌的高危因素n定義n發(fā)病機制n臨床表現(xiàn)n診斷n治療抗反流屏障抗反流屏障l食管食管下端下端括約肌括約肌 l膈肌角膈肌角l膈食管韌帶膈食管韌帶lHisHis角角 食管清除能力食管清除能力l 蠕動蠕動l 重力重力l 唾液唾液食食管管粘膜屏障

3、粘膜屏障l上皮屏障上皮屏障l后上皮屏障后上皮屏障 胃排空胃排空胃酸胃酸胃蛋白酶胃蛋白酶胰酶胰酶發(fā)病機制食管下端括約肌n食管末端的34cm長的環(huán)形肌束n正常人休息時壓力為1030mmHg，高于胃內(nèi)壓，保持張力性收縮nGERD患者q食管下端括約肌松弛q一過性食管下端括約肌松弛頻繁q影響食管下端括約肌壓力降低的因素l激素（縮膽囊素、胰升糖素、血管活性腸肽等）l食物（高脂肪、巧克力、咖啡）l藥物（鈣離子拮抗劑、地西泮、茶堿)n定義n發(fā)病機制n臨床表現(xiàn)n診斷n治療臨床表現(xiàn)nGERD的主要癥狀主要癥狀是燒心和反酸，胸骨后痛n其它少見或不典型的相關(guān)癥狀包括以下一種或多種 噯氣、上腹痛、腹脹、咽部異物感、吞咽

4、痛、吞咽困難等n食管外癥狀食管外癥狀，如咳嗽、喉炎、 哮喘等食管綜合征食管綜合征食管外綜合征食管外綜合征癥狀綜合征癥狀綜合征食管損傷綜合征食管損傷綜合征可能相關(guān)可能相關(guān)明確相關(guān)明確相關(guān)Vakil N et al. Am J Gastroenterol, 2006:101;190020臨床表現(xiàn)n定義n發(fā)病機制n臨床表現(xiàn)n診斷n治療診斷方法n內(nèi)鏡診斷nPPI試驗n24h pH監(jiān)測n食道測壓n食道滴酸試驗n其他內(nèi)鏡檢查n反流性食管炎最準(zhǔn)確的方法n診斷Barrett食管的金標(biāo)準(zhǔn)n反流性食管炎的內(nèi)鏡下分級目前國內(nèi)外采用洛杉磯分級法，A、B、C、D共四級。反流性食管炎A級n食管粘膜破損食管粘膜破損, ,長

5、徑小于長徑小于0.5cm反流性食管炎B級n食管粘膜破損但長徑大于食管粘膜破損但長徑大于0.5cm ,但病灶間無融但病灶間無融合合返流性食管炎C級n食管粘膜破損融合，但不環(huán)繞整個食管壁食管粘膜破損融合，但不環(huán)繞整個食管壁小于食管周徑小于食管周徑75%返流性食管炎D級n食管粘膜破損融合食管粘膜破損融合,且范圍大于且范圍大于75的食管壁的食管壁PPI試驗n擬診患者如不愿或不能接受內(nèi)鏡檢查n擬診患者內(nèi)鏡檢查陰性n懷疑反流相關(guān)的食管外癥狀患者n建議用雙倍標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI，每天分2次服用，療程1-2周n服藥后癥狀明顯改善, 考慮為與酸相關(guān)的GERDn服藥后癥狀無明顯改善q10-30% 抑酸不充分q30-6

6、0% 非酸性反流物誘發(fā) q30-80% 無反流24h食道pH監(jiān)測（1）n24hpH4的次數(shù) n24hpH4超過5min的反流次數(shù) npH4的最長時間 n24h內(nèi)pH4的時間(總、立位、臥位)n癥狀指數(shù) (與反流相關(guān)的癥狀次數(shù)占總癥狀次數(shù)的百分比) nDeMeester積分 24h食道pH監(jiān)測（2）n有助于確定是否存在過度酸反流、酸反流程度、酸反流與癥狀的關(guān)系n臨床上一般主張在內(nèi)鏡檢查和PPI試驗之后，仍不能確定是否有反流存在時應(yīng)用；也有在治療期間癥狀持續(xù)患者用以了解酸控制情況n提高反流檢測的敏感性： 無線Bravo膠囊、膽汁同步監(jiān)測(Bilitec)、食管阻抗檢測無線無線BRAVO pH膠囊膠

7、囊n食管測壓q不直接反映胃食管反流，但反映食管的動力功能q正常LES靜息壓為1030mmHg，LES6mmHg易導(dǎo)致反流q有助于食管pH電極定位q抗反流手術(shù)術(shù)前評估食管功能和預(yù)測手術(shù)效果n食管滴酸試驗q在滴酸過程中，出現(xiàn)胸骨后疼痛或燒心者為陽性n其他：q核素掃描q食管吞鋇X線檢查診斷本病敏感性不高診斷食道裂孔疝有價值鑒別診斷n心源性胸痛心源性胸痛qGERD可以引起胸痛，與缺血性心臟病的疼痛癥狀相似，需要與冠心病進行鑒別n食管癌食管癌n功能性燒心功能性燒心q有燒心癥狀，但缺少反流引起該癥狀的證據(jù)q內(nèi)鏡檢查無食管黏膜損傷q食管測酸陰性及癥狀指數(shù)50%qPPI試驗性治療無效n定義n發(fā)病機制n臨床表現(xiàn)

8、n診斷n治療一般治療n改變生活方式和飲食習(xí)慣q避免睡前進食，衣著寬松，保持大便通暢q抬高床頭q飯后多活動、減肥q禁食高脂肪、巧克力、咖啡、濃茶、戒煙酒n避免服用降低LES及影響胃排空的藥物q抗膽堿能藥、三環(huán)類抗抑郁藥、鈣離子拮抗劑q多巴胺受體激動劑、茶堿、2腎上腺素能受體激動劑藥物治療n抑酸藥抑酸藥q質(zhì)子泵抑制劑，H2受體拮抗劑n促動力藥促動力藥q機制為增加LES壓力、改善食管蠕動功能，促進胃排空，達到減少胃內(nèi)容物食管反流n胃復(fù)安、多潘立酮、西沙必利n粘膜保護劑粘膜保護劑q鋁碳酸鎂咀嚼片：吸附膽汁，對堿反流有輔助治療作用q替普瑞酮、瑞巴派特.傳統(tǒng)手術(shù)治療n手術(shù)適應(yīng)癥q嚴格內(nèi)科治療無效者q雖內(nèi)科

9、治療有效但患者不能忍受長期服藥者q經(jīng)擴張治療后仍反復(fù)發(fā)作的食管狹窄者q由反流引起的嚴重呼吸道疾病n手術(shù)方法q全胃底折疊術(shù)（Nissen）q部分胃底折疊術(shù)（Belsey）qCollis胃成形術(shù)q食管后壁部分胃底折疊術(shù)（Toupet）q食管前壁部分胃底折疊術(shù)（Dor)經(jīng)腹全胃底折疊術(shù)（Nissen）經(jīng)胸全胃底折疊術(shù)（Nissen）部分胃底折疊術(shù)（Belsey）Collis胃成形術(shù)食管后壁部分胃底折疊術(shù)（Toupet）食管前壁部分胃底折疊術(shù)（Dor)內(nèi)鏡下治療n內(nèi)鏡下注射或植入治療n內(nèi)鏡下熱能射頻治療n內(nèi)鏡下胃腔內(nèi)縫合或折疊治療nLinX抗反流系統(tǒng)（一）內(nèi)鏡下注射或植入治療nEnteryx法nGat

10、ekeeper法nDurasphere法n干細胞注射法Enteryx法nEnteryx是一種非吸收性多聚物，具有生物相容性，注射后在原處迅速凝固成海綿狀物質(zhì)，最后形成不可移動的纖維膜，從而使LES膨脹，LES壓力和強度增加，恢復(fù)了胃食管交界處的膨脹性和順應(yīng)性，形成食管下段和胃之間有效的抗反流屏障，防止胃酸反流到胃引起的疼痛。n比利時一項64例空白對照研究顯示：術(shù)后3個月Enteryx組和對照組的PPI50%以上減量率分別為81%和53%，GERD生活質(zhì)量分數(shù)中燒心得分50%以上改善率分別為67%和22%，表明本療法可減少PPI使用率并能有效緩解癥狀。n一旦注射不當(dāng)，可能經(jīng)食管壁進人體內(nèi)其他器官

11、或血液循環(huán)造成不良反應(yīng)。目前FDA已下令停止使用。Gatekeeper法n以特制外套管吸引食管壁，向食管黏膜下層注入生理鹽水，形成一個袋狀結(jié)構(gòu)，然后將聚丙烯腈水凝膠小條穿刺植入，24 h后凝膠腫脹，形成LES屏障，增加LES靜息壓力，使胃食管交界處內(nèi)徑減小，從而起到抗反流作用。Gatekeeper法n既往的單中心無對照研究提示，GK法能使患者術(shù)后的癥狀評分、GERD_HRQL評分、pH值及LES壓力得到顯著改善。n但Fockens等做了一項包含204例患者的前瞻性隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，GK治療組燒心癥狀、食管酸暴露與6個月前相比有了明顯改善，但與假手術(shù)的對照組相比無顯著性差別。n研究過程中發(fā)生了4

12、例嚴重不良反應(yīng)。目前，GK法已基本停止使用。Durasphere法n碳粒子為懸于含3%-葡聚糖水基載體凝膠的熱解碳衣鋯珠，其直徑范圍為90 212 mm，為防止注射后移位，特別設(shè)計成惰性無活動力的粒子。這種物質(zhì)自1999年起一直被用于治療尿失禁，最近有人開始用它來治療PPI依賴的GERD患者，采用內(nèi)鏡硬化治療針將碳粒子注射人Z線附近的4個象限的黏膜下層，以增加LES壓力，從而防止胃內(nèi)容物反流，達到治療目的。n美國的一個單中心實驗研究發(fā)現(xiàn)：接受此項治療的患者，在隨訪的12個月里70%停止所有藥物治療，90%的患者PPI用量減少了50%以上，DeMeester評分由44.5降至26.5，4例患者恢

13、復(fù)了正常的pH值，在所觀察的12個月中無患者發(fā)生食管炎、腐蝕及潰瘍，注射部位的Durasphere材料無遷移或脫落。nDurasphere填充法似乎是一個充滿希望的治療輕、中度GERD的新方式，但其長期療效有待于進一步觀察。干細胞注射法n近來有學(xué)者提出了在胃食管交界處注射骨骼肌成體干細胞，從而使LES再生，恢復(fù)其解剖結(jié)構(gòu)和功能。n國內(nèi)有研究機構(gòu)通過消化法分離出具有自我更新和分化能力的大鼠骨骼肌衛(wèi)星細胞，經(jīng)純化擴增后注射人食管下段肌層，4周后處死動物發(fā)現(xiàn)，注射局部未見炎癥反應(yīng)，大鼠骨骼肌衛(wèi)星細胞能在食管下段存活并分化為骨骼肌。n目前這種方法處于基礎(chǔ)研究階段，其可行性尚需更深入的研究。（二）內(nèi)鏡下

14、熱能射頻治療（Stretta法）該方法使用的Stretta設(shè)備。由1根引導(dǎo)絲、射頻導(dǎo)管和1個氣囊組成。氣囊上有4個彎曲的呈放射狀分布的鈦鎳合金針電極，電極產(chǎn)生射頻電流傳人組織，射頻電流因電阻損耗而轉(zhuǎn)化為熱能，組織溫度達到85時射頻發(fā)生器自動停止能量輸入，同時通過導(dǎo)管注入冷水來減輕組織損傷，射頻治療在齒狀線上下每隔0.5cm的6 -10個平面進行。該方法的作用機制是熱能刺激引起LES破壞、再生，食管膠原分子短縮，膠原結(jié)構(gòu)重建，從而增加LES厚度和壓力，增加抗反流屏障，同時射頻能量破壞食管肌層內(nèi)迷走神經(jīng)節(jié)，阻斷短暫的LES松弛的誘發(fā)，達到治療目的。（二）內(nèi)鏡下熱能射頻治療（Stretta法）nAz

15、iz等做了一個前瞻性隨機實驗，36例患者隨機分成3組，12例接受單次Stretta治療，12例患者接受假Stretta程序，12例患者接受2次Stretta治療。在12個月里，3組停藥后的平均HRQL評分、LES壓力、24 h pH值、PPI使用量都比術(shù)前有了明顯改善，接受2次Stretta治療的患者平均HRQL評分、LES壓力、24 h pH值、PPI使用量與接受1次Stretta治療的患者無顯著差別，但是與假手術(shù)的對照組差別明顯。在所觀察的12個月里無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。n研究結(jié)果表明，采用1次或2次Stretta法能降低HRQL得分，提高LES壓力，降低24 h pH值，減少PPI使用量，是

16、一種安全、有效的內(nèi)鏡下治療GERD的方法。n但目前這種方法在臨床的應(yīng)用并不是很普及。（三）內(nèi)鏡下胃腔內(nèi)縫合或折疊治療nEndoCinch縫合裝置nPlicator全層折疊器nMedigus SRS裝置nEsophyX裝置EndoCinch縫合裝置n最早的用于治療GERD的內(nèi)鏡縫合裝置。n內(nèi)鏡下全層折疊術(shù)是在內(nèi)鏡下于胃食管交界處進行黏膜折疊，形成皺褶以擋胃腸內(nèi)容物的反流，達到治療目的。A.胃鏡下將縫合裝置置于食管、胃的結(jié)合處；B.以結(jié)扎圈初步形成皺襞；C.收緊、結(jié)扎后，在食管和胃的交界處形成一個折疊；D.多個折疊便成為一個旨在抗反流的瓣膜EndoCinch縫合裝置n有關(guān)EndoCinch縫合器治

17、療GERD效果的報道相互矛盾。 n一些報道表明該法能短期內(nèi)顯著改善反流和燒心等臨床癥狀。n但Montgomery等通過對治療組與對照組進行了12個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，手術(shù)僅僅能達到短期改善臨床癥狀的效果，但并不能減少酸反流次數(shù)和酸暴露時間，而且12個月后，治療組同對照組的治療效果已無明顯差別。nEndoCinch系統(tǒng)完成黏膜折疊操作難度很大。所以，目前這種手術(shù)方式很少使用在臨床上。Plicator全層折疊器n包括折疊器、螺旋形回縮導(dǎo)管、牽引器以及能送折疊器進人胃腔的套管。Plicator全層折疊器n德國一項包含12例GERD患者實施NDO手術(shù)的報道顯示：反流發(fā)生次數(shù)中位數(shù)從105降到64，酸反流事件

18、發(fā)生中位數(shù)從73降到43，非酸反流事件從23降到21，酸暴露時間百分比的中位數(shù)從6. 8%降到3.4%，DeMeester評分從19分降到12分，食團清除時間術(shù)前為11 s，術(shù)后為12 s，證明NDO手術(shù)能明顯改善反流、酸暴露時間和DeMeester評分，但對非酸反流和食團清除時間無影響。n在一個多中心、開放性的前瞻性研究中，作者對41例實施NDO治療的患者隨訪了12個月發(fā)現(xiàn)，實施手術(shù)的41人中有74%的患者GERD-HRQL評分有明顯改善，與術(shù)前相比平均降低了17. 6分，63%的患者癥狀有所改善，在12個月里有69%的患者不必每日使用PPI維持治療。術(shù)后不良反應(yīng)包括腹痛(44% )，肩痛(

19、24%)，胸痛(17%)，無長期的不良事件發(fā)生，表明了胃腔內(nèi)全層折疊術(shù)是安全有效的。n現(xiàn)在這種手術(shù)并未被推廣使用。Medigus SRS裝置n該系統(tǒng)主要是由1個吻合器和1個微型超聲攝像器組成。這項技術(shù)主要是在超聲攝像頭的引導(dǎo)下，內(nèi)鏡頭從胃底向前180度彎曲，在超聲裝置的引導(dǎo)下，使用長約4. 8 mm的B型鈦夾，以5個為1組把胃壁組織訂到食管上，1次手術(shù)選擇胃底2-3個不同的位置進行操作，鈦夾把胃底與食管下段進行漿膜對漿膜的全層折疊，這種折疊術(shù)據(jù)稱可與外科胃底折疊術(shù)相媲美，整個手術(shù)方便快捷，無切口，對患者創(chuàng)傷小。Medigus SRS裝置n奧地利的Kauer等用Medigus SRS設(shè)備對12只

20、豬進行了手術(shù)，實驗結(jié)果表明中位手術(shù)時間為12min，在解剖動物中發(fā)現(xiàn)吻合部位恢復(fù)良好，所有的動物成功地形成180度的全層折疊，并且在觀察期間未發(fā)生與手術(shù)相關(guān)的不良反應(yīng)，證明了該手術(shù)的可行性。n關(guān)于該手術(shù)應(yīng)用于人體的安全性和有效性的研究尚在進行中，目前還無相關(guān)數(shù)據(jù)和結(jié)果。EsophyX裝置n它是1個帶有內(nèi)鏡插入孔道的管型裝置，包括1個可翻轉(zhuǎn)的牽引器，這個彎管可以完成180度彎曲到達HIS角部位，伸出1個可以360度螺旋轉(zhuǎn)動的牽引針，由牽引針把Z線附近的胃食管交界處全層組織旋轉(zhuǎn)拉下3 -5 cm，再由牽引器尖端伸出一個附著于縫合針上的加固器進行固定，從而增加了食管腔內(nèi)部分的長度，治療食管裂孔疝，由

21、此形成一個胃腔內(nèi)全層折疊的抗反流瓣，牽引器一次牽拉的組織內(nèi)置放2個加固器以增加抗反流瓣面積，在整個胃食管連接處做4次折疊共形成4個抗反流瓣，因為牽引針拉下組織的時候進行了270 310度的旋轉(zhuǎn)，所形成的抗反流瓣經(jīng)過了旋轉(zhuǎn)纏繞，所以又能增加LES壓力。EsophyX裝置nTestoni等對入選的GERD患者使用EsophyX設(shè)備實施手術(shù)，術(shù)后進行了6個月隨訪，隨訪期末所有患者停用PPI后的GERD-HRQL評分都明顯較術(shù)前降低，55%的患者完全停用了抑酸藥，22%的患者減少了PPI用量。n北美地區(qū)一個單中心實驗對26名患者實施此手術(shù)，平均手術(shù)時間為65 min，折疊瓣膜長度平均2. 7 cm，平均住院時間1d，對患者隨訪10個月的報告顯示，術(shù)后53%的患者停止或減少了PPI的使用，癥狀有了明硯顯緩解，GERD-HRQL評分明顯降低。nCadiere等對19例實施此手術(shù)的患者進行了長達2年的隨訪，2年來未發(fā)生：與手術(shù)相關(guān)的不良反應(yīng)，50%以上的患者GERD-HRQL評分予顯著降低，71%患者完全停用PPI，其中93%患者燒心、反流癥狀消失，接受手術(shù)的患者與普通PPI維持治療的患者相比，前者在正常飲食、活動時并