1、受體阻滯劑治療充血性心力衰竭     關鍵詞 心力衰竭 受體阻滯劑 健康網訊: 袁 偉 710043陜西省西安市北方醫院心內科 心力衰竭是一種復雜的臨床綜合征，認為心衰只是由于某種因素造成泵功能低下的理論受到很大挑戰，現在認為心衰主要改變是心室結構的改變 1 ，心室重塑是心衰的基本特征 2 ，也是心衰發病的重要決定因素 3 。由此，心衰的治療已從短期的藥物措施轉變為長期的修復性治療，目的就在于改變衰竭心臟的生物學性質 4 。1 受體阻滯劑治療心衰的依據    1.1 心衰時，腎上腺素能受體的改變 人體心肌細胞有 1

2、 、 2 、 1 3種腎上腺素能受體，正常時 1 : 2 約為80:20。受體與心交感神經末梢釋放的去甲腎上腺素（NE）結合后，通過刺激性G蛋白（Gs）介導，激活腺苷酸環化酶（Ac），使胞漿中ATP轉化為cAMP，繼而激活相應蛋白激酶，使細胞膜鈣離子通道開放，增加心肌細胞內鈣離子濃度，達到正性變時、正性變力及正性傳導效應。出現CHF時， 1 受體下調， 1受體上調，使 1 : 2 : 1 約為2:1:1，受體與G蛋白脫耦聯，受體蛋白激酶上調，抑制性G蛋白（Gi）活動增強，以及腺苷酸環化酶（AC）功能下降。有研究發現心衰病人血漿去甲腎上腺素水平明顯高于正常人 5 ，并且去甲腎上腺素水平越高，預后

3、越差 6 。心肌細胞暴露于高濃度去甲腎上腺素下，是 1 受體下調的主要原因， 1 受體與Gs蛋白間出現功能性失耦聯，不能激活Ac，表現為受體質的下降;同時，失耦聯的 1 受體移位進入心肌細胞內，待去甲腎上腺素對 1 受體刺激解除，再重新回到心肌細胞膜，耦聯成為完整的復合體，表現為 1 受體的可逆性下調，但如果去甲腎上腺素持續高水平，對移入心肌細胞內的 1 受體造成破壞，導致 1 受體量的減少 7 。1.2 交感神經過度興奮對心肌細胞的影響 心肌細胞出生后即停止分裂，蛋白質合成速度也很慢。當心臟超負荷時，交感興奮性持久增強，很多蛋白轉為胚胎型異構蛋白，加速蛋白合成，這種胚胎型基因的再表達，使某些

4、正常基因的表達發生不正常改變 8 ，促進心肌細胞凋亡，降低心肌收縮功能，改變心肌細胞形態等，可能參與心室重塑。高濃度去甲腎上腺素長期刺激促進末期分化的心肌細胞生長，造成心肌缺氧狀態，其間 1 、 1 受體參與心肌細胞凋亡，可能與心衰進展有關 9 。    另外，高濃度的NE具有直接細胞毒性 10 ，可能是高濃度NE引起心肌細胞膜鈣通道的大量開放，鈣離子內流，過度激活細胞內的SERCA2，形成細胞內鈣超載，引起細胞能量缺乏，線粒體損害，導致細胞壞死，心肌細胞數量減少。交感神經過度激活，引起腎素過度分泌，使全身及組織的腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAS）激

5、活，進一步使交感活性增強。增強了心肌細胞凋亡壞死，又因為胚胎型基因表達使心肌細胞適應性不良性肥大，同時又刺激心臟成纖維細胞的DNA和蛋白質合成，促進心肌間質纖維化，造成毛細血管密度下降及氧彌散距離加大，加重心肌缺血和心臟負荷，使心臟外型改變，表現為心室腔擴大，心室壁增厚及心室腔呈球形化。這是CHF發生發展的基本特征。此外，心肌間質纖維化可造成心肌電傳導的各向異性增加，使沖動傳導不均一、不連續;同時，心肌交感神經分布不均勻，為折返激動的形成提供了條件，高水平去甲腎上腺素使細胞自律性增強，室顫閾值降低，通過興奮 2 受體，使鉀離子進入細胞內，造成低血鉀，促進室性心律失常發生，這些均可以使病變心肌原

6、有的心律失常和折返激動惡化，引起猝死 11 。2 受體阻滯劑治療心衰的機制    主要通過以下方面來改善心室重塑，改善患者心功能:（1）降低交感神經過度興奮，降低去甲腎上腺素對心肌細胞的毒性作用及解除冠脈痙攣;降低心率，減少心肌氧耗，改善舒張期充盈和順應性 12 ，改善心肌缺血和能量缺乏，從而減少室顫等惡性心律失常的發生。（2）通過抑制心肌細胞膜上cAMP，防止心肌細胞內鈣離子超載，減輕心肌細胞損傷，有利于阻止心室重構 13 ;（3）阻斷由 1 受體和（或） 1 受體介導的心肌細胞凋亡;（4）抑制RAAS，減少鈉潴留，降低心臟負荷，同時減少血管緊張素對心

7、肌的損害;（5）與兒茶酚胺結合，使進入胞漿的 1 受體重新回到心肌細胞膜上，增加受體密度，使 1 受體可逆性下調解除，恢復 1 受體功能 14 。3 臨床試驗    目前，受體阻滯劑有3種:（1）非選擇性受體阻滯劑，以普萘洛爾為代表;（2）選擇性 1 受體阻滯劑，以美多洛爾、比索洛爾為代表;（3）兼有 1 、 2 和 1 受體阻滯作用，代表藥物為卡維地洛、布新洛爾。    大規模的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗證實，應用受體阻滯劑治療心衰（同時患者均接受標準的ACEI，利尿劑和或地高辛治療），可顯著降低心衰病人的住院率

8、和病死率。在比索洛爾對心功能不全的研究（CLBIS-） 15 ，所有患者NYHA-FC均在級，平均左室射血分數（LVEF）27%;50%為缺血性心臟病，12%為擴張型心肌病。 結果顯示:比索洛爾組總病死率較安慰劑組下降33%（P<0.01），心血管病病死率9%低于安慰劑組（13.3%）（P<0.01），總住院率也明顯減少（P<0.01）。在住院和死亡觀察終點，結果相同，猝死率治療組4%，安慰劑組6%（P<0.01）。在被迫停止試驗者中，兩組差異無顯著性。    以美多洛爾為治療的MERIT-HF中 16 ，患者NYHA-FC為級，

9、2/3為缺血性心臟病，平均LVEF28%，結果表明:美多洛爾組與安慰劑組相比總病死率下降34%（P<0.01），心血管病病死率、猝死率均明顯下降，安慰劑組病死率為11%。在兩組中，因為心衰加重被迫終止試驗者，安慰劑組高于美多洛爾組。    在卡維地洛治療CHF的研究（U.S）中 17 ，患者NYHA-FC為級，左室射血分數（LVEF）<35%，患者中半數為缺血性心臟病，另一半為非缺血性擴張型心疾病，男性占77%。治療結果比較:在年齡、性別、心衰病因、LVEF、運動耐量等變量分析差異無顯著性，卡維地洛使因心臟事件所致病死率下降65%，并且主要表

10、現在猝死和進行性心衰導致的死亡方面;住院率下降27%（P<0.05），減少死亡或心血管事件住院率38%（P<0.01）。兩組中，卡維地洛組中有1.6%，因心衰惡化退出試驗，安慰劑組為2.3%，并且安慰劑組中年病死率為10%。    在對生存率的評估試驗（BEST）中 18 ，所有患者NYHA-FC為級，LVEF平均為23%，布新洛爾目標計量為50100mg，2次/d。結果發現:布新洛爾能顯著降低總病死率，布新洛爾與安慰劑組間差異無顯著性，但是就心血管事件病死率，兩者差異有顯著性（P<0.05），并且在LVEF增加，心衰住院率降低，（P&

11、lt;0.01）。對非黑人患者分析總病死率降低明顯，生存率提高，而對黑人卻未表現出益處，從安慰劑組年病死率17%高于MERIT-HF的11%和CIBIS-13.3%來看，其入選病人為較嚴重的心衰患者。    在U.S卡維地洛試驗中 19 ，卡維地洛對黑人和非黑人患者均有效，這可能與 1 受體多態性在種族差異方面有關 20 ;另外，布新洛爾、卡維地洛表現出的不同，與其藥理特性差別有關 2021 ;布新洛爾具有很強的 2 受體阻滯作用和較弱的 1 受體阻滯作用，而 2 受體存在于突觸前交感神經，激活后增加去甲腎上腺素釋放。布新洛爾將 2 受體阻滯后，使衰竭心

12、臟的去甲腎上腺素水平顯著降低，可能對患者不利，而卡維地洛不影響去甲腎上腺素的釋放，可能與阻滯 2 受體有關 22 。4 受體阻滯劑治療心衰的方法及注意事項    臨床試驗資料表明，受體阻滯劑長期治療心衰的效應與短期治療的負性肌力作用截然不同 23 。短期因負性肌力以及交感活性的減退，使左室功能短暫減退，臨床上出現心衰惡化現象;但治療>3個月，LVEF明顯增加 24 ;在412個月，心臟重量減輕，心臟形狀趨于正常，出現心室重塑逆轉 25 。所以使用受體阻滯劑應注意以下方面:（1）NYHA-、級，病情穩定的心衰病人;（2）無受體阻滯劑應用禁忌證，如哮喘

13、、慢性支氣管炎、重度心動過緩、糖尿病酮癥酸中毒等，在維持原有治療心衰的基礎上，如予利尿劑、ACEI、地高辛等，加用受體阻滯劑;（3）受體阻滯劑必須從極小量開始，美多洛爾6.25mg，2次/d，比索洛爾1.25mg，1次/d，卡維地洛3.125mg，2次/d，根據病情每周加1次劑量，在68周時達到最大目標劑量:美多洛爾200mg/d，比索洛爾10mg/d，卡維地洛100mg，3次/d。治療期間嚴密觀察心衰的癥狀、體征，包括體重，如果癥狀或水腫、貧血等體征加重，則暫緩增加或略減少藥物劑量，或加強利尿劑或ACEI用量 26 ;（4）臨床試驗證明，對尚未出現明顯心衰癥狀，甚至LVEF值尚正常者，早期應

14、用受體阻滯劑可阻止心衰的進程，推遲CHF的發生。    受體阻滯劑用于心衰治療，已被證明可逆轉心室重塑，由治療心衰的禁忌證轉為常規治療，是治療觀念轉變的表現，是“生物學治療心衰”的一個方面，值得在臨床上推廣應用。 參考文獻    1 Cohn JN.Structural Change in cardiovascular disease.Am J Cardiol，1995，76（15）:347-376.    2 Cohn JN.New concepts regarding e

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