1、國家藥品標準物質技術規范第一章 總則第一條 為保證國家藥品標準物質的質量，規范藥品標準物質的研制工作，根據國家藥品標準物質管理辦法，制定本技術規范。第二條 本技術規范適用于中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）研究、制備、標定、審核、供應的國家藥品標準物質。第三條 國家藥品標準物質系指供藥品質量標準中理化測試及生物方法試驗用，具有確定特性，用以校準設備、評價測量方法或給供試藥品定性或賦值的物質。（一）理化檢測用國家藥品標準物質系指用于藥品質量標準中物理和化學測試用，具有確定特性，用以鑒別、檢查、含量測定、校準設備的對照品，按用途分為下列四類： 1. 含量測定用化學對照品：系指具有確定的量值，

2、用于測定藥品中特定成分含量的標準物質。2. 鑒別或雜質檢查用化學對照品：系指具有特定化學性質，用于鑒別或確定藥品某些特定成分的標準物質。3. 對照藥材/對照提取物：系指用于鑒別中藥材或中成藥中某一類成分或組分的對照物質。4. 校正儀器/系統適用性試驗用對照品：系指具有特定化學性質用于校正檢測儀器或供系統適用性實驗用的標準物質。（二）生物檢測用國家藥品標準物質系指用于生物制品效價、活性、含量測定或其特性鑒別、檢查的生物標準品或生物參考物質，可分為生物標準品和生物參考品。1.生物標準品系指用國際生物標準品標定的，或由我國自行研制的(尚無國際生物標準品者)用于定量測定某一制品效價或毒性的標準物質，其

3、生物學活性以國際單位(IU)或以單位(U)表示。2.生物參考品系指用國際生物參考品標定的，或由我國自行研制的(尚無國際生物參考品者)用于微生物(或其產物)的定性鑒定或疾病診斷的生物試劑、生物材料或特異性抗血清；或指用于定量檢測某些制品的生物效價的參考物質，如用于麻疹活疫苗滴度或類毒素絮狀單位測定的參考品，其效價以特定活性單位表示，不以國際單位(IU)表示。第二章 國家藥品標準物質的制備第四條 在建立新的國家藥品標準物質時，研制部門應提交研制申請，標準物質管理處負責評估研制的必要性。新增標準物質應遵循適用性、代表性與易獲得性的原則，研制申請獲得批準后研制部門方可進行制備與標定。第五條 除特殊情況

4、外，理化檢測用國家藥品標準物質原料的特性應與標準物質的使用要求相一致，原料的均勻性、穩定性以及特性量值范圍應適合該標準物質的用途，每批原料應有足夠的數量，以滿足供應的需要。生物檢測用國家藥品標準物質原材料需經實驗室進行確證性檢定，應與供試品同質、不含有干擾性雜質、有足夠的穩定性和高度的特異性、有足夠的數量。第六條 國家藥品標準物質原料的收集主要通過以下三種途徑：（一）對于新增藥品標準物質，申請人申請新藥報生產時，應向我院標準物質管理處報備該品種檢驗用標準物質的原(材)料，并報送有關的研究資料。（二）通過國內或國外有生產能力的企業或機構，購買或委托制備原材料，供應者應提供如下相關技術資料：1.

5、原（材）料的檢驗報告（包括試驗方法、試驗數值、試驗重復次數、光譜和色譜圖等有關資料）2. 原（材）料穩定性的實驗數據或研究資料3. 原（材）料引濕性研究結果或引濕性說明4. 原（材）料有關的安全性資料（三）對于特殊的標準物質，由中檢院自行制備或收集原（材）料。第七條 對于原(材)料供應不足或難以獲得的品種，研制部門應說明原因并提交標準物質管理處，標準物質管理處匯總后報送相關單位。第八條 分裝候選原（材）料前應按照相關質量標準并運用多種分析方法進行檢測，符合要求后方可進行分裝。（一）理化檢測用國家藥品標準物質分裝前應進行下列檢測：1.化學結構確證或組分的確認。對于已知結構的化合物應與權威文獻值或

6、圖譜一致，如無權威文獻記載，應采用元素分析、紅外光譜、紫外光譜、核磁共振譜、質譜等手段進行結構確證。對于非單體化合物、與化學結構不相關或不能用精確的物理和化學測量方法確定的標準物質，應選用適當的方法對其組份或特性進行確證。2.理化性質檢查。應根據標準物質的特性和具體情況確定理化性質檢驗項目，如性狀、熔點、比旋度、晶型以及干燥失重、引濕性、熾灼殘渣、灰分、重金屬等。3.純度與雜質檢查。應根據標準物質的使用要求確定純檢測項目，可采用色譜分離技術（液相色譜法、氣相色譜法、毛細管電泳法、薄層色譜法等）對反應中間體、副產物、降解產物或殘留溶劑等進行分離測定。（二）生物檢測用國家藥品標準物質分裝前應進行如

7、下項目的檢測：1.生物學特征的確證。生物標準物質原材料應遵循與供試品同質的原則，涉及生產用菌毒種應符合“生物制品生產用菌毒種管理規定”，有條件的應向國際生物標準物質溯源。采用相應的生物學、免疫學或化學技術進行確證檢測，如生物學方法鑒別、抗原性分析、免疫原性分析，生化分析、基因序列測定、肽圖、效價（效力）試驗等。以確定其符合制備預期用途的生物標準物質的條件。2.理化性質檢查。應根據生物標準物質的特性和具體情況確定理化性質檢驗項目，如pH值、等電點、分子量、遷移率測定、細菌形態、細菌內毒素、無菌等。3.純度與有關物質含量的檢查。應根據生物標準物質的使用要求確定純度與有關物質的檢查項目。如：含量測定

8、、牛血清白蛋白殘留量、外源DNA殘留量、宿主蛋白殘留量、殘余抗生素活性等；不同試驗方法的主成分的純度檢查。第九條 實驗室將符合要求的原（材）料提交標準物質制備室，填寫分包裝報表和分裝卡，藥品標準物質的分裝條件必須符其相關特性的要求。需要院外單位進行分、包裝的品種，標準物質管理處、制備室組織相應的審核、批準。第十條 理化檢測用國家藥品標準物質的包裝容器必須保證能夠保證內容物的穩定性。玻璃（塑料）安瓿主要用于易氧化及液體原料，常規品種可采用西林瓶包裝。對于易于氧化或潮解的品種，必須控制分裝間的濕度并在氮（氬）氣氛圍下分裝。理化檢測用標準物質最小包裝單元的實際裝量與標示的裝量應符合規定的允差要求，固

9、體原料的裝量一般為標示量的±10%。 第十一條 生物檢測用國家藥品標準物質的配制、分裝、凍干和熔封根據品種的要求進行配制、稀釋。須加保護劑等物質者，該類物質應對標準物質的活性、穩定性和試驗操作過程無影響，并且其本身在干燥時不揮發。生物檢測用國家藥品標準物質的分裝精確度應在土1以內。需要干燥保存者應在分裝后立即進行凍干和熔封。凍干者水分含量應不高于3.0。整個分裝、凍干和熔封過程，必須密切注意各安瓿間效價和穩定性的一致性。第十二條 凡成批制備并分裝成最小包裝單元的藥品標準物質，原則上應進行均勻性檢驗。第三章 國家藥品標準物質的定值第十三條 國家藥品標準物質的定值方法應在理論上和實踐上經

10、檢驗證明是準確可靠的方法。應先研究測量方法、樣品處理和測量過程所固有的系統誤差和隨機誤差，如溶解、分離等過程中被測樣品的沾污和損失，對測量儀器要定期進行校準，選用具有可溯源的基準物，要有可行的質量保證體系，以保證測量結果的溯源性。第十四條 理化檢測用國家藥品標準物質定值原則上采用質量平衡原理，即一個化學對照品的主成分、水分、有機溶劑、無機雜質、有機雜質含量的總和應為100.0%。必要時可對定值進行不確定度的評定。第十五條 理化檢測用國家藥品標準物質量值測定選擇的定值方法應考慮到其相關藥品標準及預期的用途，可選用下列方式對特性量值進行測定：（一）用高準確度的絕對或權威測量方法定值。絕對（或權威）

11、測量方法的系統誤差是可估計的，相對隨機誤差的水平可忽略不計。測量時，要求有兩個或兩個以上分析者獨立地進行操作，并盡可能使用不同的實驗裝置。（二）用兩種以上不同原理的已知準確度的可靠方法定值。研究不同原理的測量方法的精密度，對方法的系統誤差進行估計，采取必要的手段對方法的準確度進行驗證。（三）多個實驗室協作標定。參加協作標定的實驗室應具有檢測藥品標準物質的必備條件，每個實驗室采用統一的測量方法。協作實驗室的數目或獨立定值組數應符合統計學的要求，負責定值的實驗室必須對其他參加實驗室進行質量控制和制定明確的指導原則。第十六條 生物檢測用國家藥品標準物質的定值首先應確定是否有國際標準品或參考品，如有，

12、以其為標準標定待制備的生物檢測用國家藥品標準物質；如沒有，則依據中國藥典、國家藥品標準或其它經過驗證的方法來制定該標準物質的定值方案和方法。第十七條 生物檢測用國家藥品標準物質的定值方法如下：（一） 協作標定。新建標準物質的研制或標定，一般需經3個有經驗的實驗室協作進行。參加單位應采用統一的設計方案、統一的方法和統一的記錄格式，標定結果須經統計學處理(標定結果至少需取得5次獨立的有效結果)。（二）活性值(效價單位或毒性單位)的確定。收集各協作單位的標定結果，整理統計，一般用各協作單位結果的均值表示。第十八條 國家藥品標準物質的換批制備，應保證原（材）料特性的一致性和穩定性。第四章 國家藥品標準

13、物質的審批第十九條 國家藥品標準物質研制報告應包括以下內容：藥品標準物質綜述報告、原始實驗記錄、協作單位提供協作標定原始記錄、相關制備資料、標簽與使用說明書底稿、相關技術文件。 第二十條 國家藥品標準物質應確定品種編號與批號，一種標準物質對應一個編號。當該標準物質停止生產或停止使用時，該編號不可用于其它標準物質，該標準物質恢復生產和使用時仍啟用原編號。標準物質一次制備（同批原料、同批精制、同批標定）作為一個批號。國家藥品標準物質更換批號、停止使用及撤銷的品種，應及時向社會公布。更換新批次后，根據品種監測情況，一般對上一批次設置3-6個月仍可使用的緩沖期。第二十一條 國家藥品標準物質應附有標簽或

14、說明書，標明標準物質編號、批號、名稱、制備日期、用途、使用方法、制備單位、量值、貯存條件、裝量、使用中注意事項等。如果超出規定的用途時，使用者應對標準物質的適用性負責。第二十二條 國家藥品標準物質委員會對藥品標準物質報告從研制計劃、原（材料）選擇、制備方法、標定方法、標定結果、數據統計分析、定值準確性、穩定性等方面進行審核，并做出可否作為國家藥品標準物質的結論。中檢院標準物質主管領導批準后，方可進行外包裝、供應與使用。第五章 國家藥品標準物質的包裝、貯存和穩定性研究第二十三條 國家藥品標準物質包裝過程中的各個階段都應有明確規定和控制程序。第二十四條 國家藥品標準物質的貯存條件應適合該標準物質的

15、要求和有利于特性及特性量值的穩定。一般應貯存于干燥、陰涼、潔凈的環境中。某些有特殊貯存要求的，應有特殊的貯存措施，并應在標簽與使用說明書中注明。第二十五條 國家藥品標準物質應定期穩定性監測。（一）理化檢測用國家藥品標準物質穩定性核查原則如下：1.穩定性檢驗的時間間隔可以按先密后疏的原則安排。在使用期間內應有多個時間間隔的監測數據。2.當藥品標準物質有多個特性量值時，應選擇易變的和有代表性的待定特性量值進行監測。3.選擇不低于定值方法精密度和具有足夠靈敏度的測量方法進行穩定性檢驗，并注意操作及實驗條件的一致。4.考察穩定性所用樣品應從分裝成最小包裝單元的樣品中隨機抽取，抽取的樣品數對于總體樣品有足夠的代表性。5.按時間順序進行的測量結果在測量方法的隨機不確定度范圍內波動，則該特性量值在試驗的時間間隔內是穩定的。該