1、Chapter 15 Drugs used for Parkinsonism and Alzheimers disease 帕金森病（Parkinsons disease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經系統神經退行性疾病，由英國人James Parkinson首次描述。 該病典型臨床癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運動遲緩和姿勢反射受損，嚴重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀，如不進行及時有效的治療，病情呈慢性進行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活動，嚴重影響生活質量。 多巴胺缺失學說多巴胺缺失學說 PD是由于紋狀體內多巴胺(dopamine, DA)減少所致，而紋狀體內DA的減

2、少主要是由于黑質受損變性所致。該學說得到以下事實強有力的支持： (1) 左旋多巴或DA受體激動劑可顯著緩解震顫麻痹的癥狀； (2) 破壞黑質紋狀體DA神經元的神經毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和長期應用DA受體拮抗劑可致震顫麻痹。 乙酰膽堿和多巴胺能系統兩個系統之間的平衡在紋狀體和黑質水平有兩個系統之間的平衡關系對于錐體外系控制運動功能至關重要。黑質多巴胺能神經元發出上行纖維到達紋狀體，其末梢與尾-殼核神經元所形成的突觸以多巴胺為遞質，對脊髓前角運動神經元發揮抑制作用。同時尾核中的膽堿能神經元與尾-殼核神經元所形成的突觸

3、以ACh為神經遞質起興奮作用。正常時兩種遞質處于動態平衡狀態，共同參與調節機體的運動功能。 PD患者由于黑質病變，DA合成減少，使紋狀體內DA含量降低，造成黑質-紋狀體通路DA能神經功能減弱，而膽堿能神經功能相對占優勢，因而導致PD的肌張力增高等癥狀。該學說不僅能說明以往應用膽堿能受體阻斷藥治療PD的合理性，而且也提示補充腦內DA是治療PD的合理途徑。 最近對最近對PD病因提出氧化應激病因提出氧化應激-自由基學說，即自由基學說，即DA氧化氧化代謝過程中產生代謝過程中產生H2O2和超氧陰離子（和超氧陰離子（O 2 -.）, 在黑質部位在黑質部位Fe3+催化下生成催化下生成O2+ 和和OH- 兩種

4、自由基，促進神經膜類脂的兩種自由基，促進神經膜類脂的氧化，破壞氧化，破壞DA神經細胞膜功能。而此時黑質線粒體中神經細胞膜功能。而此時黑質線粒體中Complex I 活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，無法清除自由基。無法清除自由基。其他：其他： 1， 遺傳學說：遺傳學說： Parkin, DJ-1, LRRK2, a- Synulcrin 2, 環境學說：環境學說：農藥，如魚藤酮（農藥，如魚藤酮（Rotenone) 治療方案治療方案除應用上述兩類藥物外，尚可應用司立吉林(selegiline)抑制單胺氧化酶-B（MAO-B)，阻滯自由基形成，減緩神經

5、元的損傷。 目前藥物治療并不能完全治愈該病，但若正確使用可顯著改善患者的生活質量。根據藥理作用機制，將抗PD藥分為擬DA藥和抗膽堿藥兩類，兩類藥物合用可增強療效。兩類藥物的治療作用目標都在于恢復DA能和ACh神經系統功能的平衡狀態。左旋多巴 Levodopa Levodopa, L-dopa是兒茶酚胺類神經遞質酶促合成過程中的中間代謝產物，也是DA遞質的前體物質，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成。 L-dopa對大多數PD患者具有顯著療效，起病初期用藥療效更為顯著。應用左旋多巴后，患者感覺良好，抑制和淡漠的癥狀改善，關心周圍環境，思維清晰敏捷，聽覺和口語學習能力也明顯改進，生活質量顯著改善。

6、L-dopa的作用具有以下特點：1.奏效慢，用藥2 3周后才出現體征的改善， 1 6個月后才獲得最大療效。2.對輕癥及年輕患者療效較好，而對重癥及老年者患者效果較差。L-dopa治療PD的作用機制 L-dopa治療PD的作用機制是其在腦內轉變成DA、補充了紋狀體中DA的不足，抑制膽堿能神經元的功能。DA脂溶性較差而不易通過血腦屏障進入腦組織，因此服用DA不具有治療PD的作用。而L-dopa容易通過血腦屏障進入腦組織，在脫羧酶的作用下生成DA，發揮其藥理作用。 L-dopa可廣泛用于治療各類型PD患者，但對吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系癥狀無效，因吩噻嗪類藥物阻斷中樞DA受體，使DA無法發揮作

7、用。運動障礙癥狀不明顯者一般不用。 服藥后大多數患者均可獲得理想的療效，首先改善運動障礙和肌肉強直，然后改善震顫；對步態不協調，面部無表情和流涎者也有效，使患者精神活力增加，情緒好轉，改善患者對周圍事物和家庭的樂趣；思維表達能力有改善，但對癡呆癥狀不易改善。 應用L-dopa治療的數年內，患者療效穩定，近乎達到完全改善的程度。此階段L-dopa療效時程超過血藥濃度的時程，提示紋狀體的DA神經末梢保留有一定貯存和釋放DA的緩沖能力。然而長期服藥的效果有較大的個體差異。服藥6年后，約半數病人失效，只有25患者仍可獲得良好效果。據流行病學調查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長生命時間

8、，提高生活質量。 本藥口服后主要在小腸經主動轉運系統而迅速吸收, 0.5 2 h達血漿高峰濃度，t1/2為1 3 h。本藥的吸收率與胃排空時間和胃液的pH值有關，如胃排空延緩和胃內酸度增加，均可降低其生物利用度。 由于95以上的L-dopa在外周被氨基酸脫羧酶所脫羧，再加上首過消除效應，因而只有1的原形藥物到達腦循環。外周脫羧酶抑制劑可顯著增加原形藥物通過血腦屏障而進入腦內。 L-dopa的不良反應大多是由于L-dopa在體內生成的DA所引起的。 1.胃腸道反應 治療早期可出現厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，這是由于DA刺激延髓催吐化學感受區所致。隨著繼續治療，由于產生了耐受性，胃腸道的不良反應

9、可逐漸消失。另外，還偶見消化性潰瘍出血和穿孔。與外周脫羧酶抑制劑同服，胃腸道反應明顯減少。 2. 心血管反應：部分患者早期可出現輕度直立性低血壓，患者智力通常無癥狀，但有些患者可感到頭暈，偶見暈厥。繼續用藥可產生耐受，使得低血壓癥狀減輕。此外，由于DA可興奮 受體，故可引起心律失常。若與單胺氧化酶抑制藥(MAOI)、擬交感胺合用或劑量過大，可使血壓升高。 3. 異常不隨意運動 約有50的患者在治療24個月內出現異常的不隨意運動，包括面舌抽搐、怪相、搖頭及雙臂、雙腿或軀干作各種各樣的搖擺運動及過大的呼吸運動引起的不規則喘氣或換氣過度。長期服用L-dopa的患者可出現對該藥的耐受，表現為“開一關”

10、現象（on-off phenomena），即患者突然多動不安（開），而后又出現肌強直運動不能（關），兩種現象可交替出現，嚴重妨礙患者的日常活動。 4.精神障礙 引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢和情感抑郁等。 1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。 2.非選擇性單胺氧化酶抑制劑如苯乙脫肼和異羧肼，由于可阻礙DA的失活，因而可加重DA的外周副作用，引起高血壓危象，故禁止與左旋多巴合用。 3.抗精神病藥和利血平都可產生類似震顫麻痹的癥狀，前者阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA，它們都能使L-dopa失效，因此不宜與之合用。 Carbidopa是-

11、甲基多巴肼的左旋體，是L-dopa增效藥。由于carbidopa有較強的左旋芳香氨基酸脫羧酶抑制作用及不能通過血腦屏障而進入腦，故和L-dopa合用時，可減少L-dopa在外周組織的脫羧作用，因而可使較多的L-dopa到達黑質-紋狀體而發揮作用，從而提高L-dopa的療效。 兩藥合用的優點兩藥合用的優點如下：（1）減少L-dopa最適劑量；（2）明顯減輕或防止L-dopa對心臟的毒副作用；（3）在治療開始時能更快地達到L-dopa的有效劑量。 臨床上carbidopa是左旋多巴治療PD的重要輔助藥，它與L-dopa合用時的固定劑量比值為1 : 10。 單獨應用carbidopa無治療作用。此外

12、，芐絲肼（benserazide）的作用與carbidopa相似。 Selegiline是選擇性極高的MAO-B抑制劑。可選擇性抑制主要存在中樞的MAO-B型，抑制紋狀體中的DA降解，其結果是基底神經節中保存了DA，從而加強L-dopa的療效。本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應激過程中OH-自由基的形成，從而保護黑質DA神經元，延緩PD癥狀的發展。 增加L-dopa的有效性，減少后者的劑量和副作用，使L-dopa的“開-關”現象消失。 在L-dopa問世前的一個多世紀時期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的藥物。目前抗膽堿藥已經降為次要位置。 然而，抗膽堿藥對輕癥患者、由于副作用或禁忌癥不能耐受L-

13、dopa以及L-dopa治療無效的患者仍然非常有效。此外，抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數以上的患者得到進一步改善。抗膽堿藥對抗精神病藥引起的PD也有效。 Benzhexol又稱安坦（artane）， 口服易從胃腸道吸收，通過阻斷膽堿受體而減弱黑質-紋狀體通路中ACh的作用，抗震顫效果好，也能改善運動障礙和肌肉強直。對僵直及運動遲緩的療效較差。 對外周抗膽堿作用為阿托品的13 110，不良反應與阿托品相似，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品對PD療效不明顯，現已少用。 Benzatropine又稱芐托品（Benztropine），作用近似阿托品，具有抗膽堿作用。還有抗組胺和局部麻

14、醉作用，對大腦皮質運動有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD癥狀，外周副反應輕。金剛烷胺 Amantadine Amantadine與L-dopa合用有協同作用。其抗震顫麻痹的機制可能是促使患者黑質-紋狀體內所保留的完整的DA能神經末梢釋放DA以及減少神經元的重攝取而起作用。 作用不及L-dopa，但對L-dopa有增強作用。 不良反應較輕，且是暫時和可逆的。長期應用amantadine可出現兩下肢網狀青斑。與抗膽堿藥合用或患者原有精神病時可出現幻覺、精神錯亂和惡夢。偶見失眠、眩暈和昏睡。 Bromocriptine為半合成的麥角生物堿，對多巴胺受體有直接激動作用。溴隱亭口服易吸收，但吸收不

15、完全，t1/2為3 8h，主要在肝臟代謝，經膽汁排出。 由于其不良反應較多，僅適合不能耐受左旋多巴治療的PD患者。 培高利特（麥角睛，pergolide或permax）是D2受體激動劑，也是微弱的腎上腺素受體拮抗劑。通常與L-dopa合用。該藥可以快速吸收，半衰期是5 h，因此其作用較L-dopa更為平緩。 培高利特主要用于對L-dopa后期效果不好或不能耐受L-dopa的患者。 其不良反應與溴隱亭相似，尤其在用藥初期較常見。 隨著人類平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經成為威脅人類晚年生活質量的主要疾病之一，其發病率呈逐年上升的趨勢。 老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimers

16、 disease, AD)。 AD是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病。 主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內老年斑、腦血管沉淀物和神經原纖維纏結。 至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效的治療藥物，因此對AD的治療一直是臨床的一個十分棘手的問題。 人們普遍認為AD的主要原因是膽堿不足，因而膽堿加強劑是目前的主要研究對象。他克林他克林 TacrineTacrine Tacrine是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物。 Tacrine既可抑制血漿中的AChE ，又可抑制組織的AChE。具有高度脂溶性，極易透過血腦屏障。還可直接作用于膽堿

17、能毒蕈堿型受體及煙堿型受體，且對毒蕈堿型受體的親和力是對煙堿型受體親和力的100倍，治療量的本品還可與30%以上的毒蕈堿型受體結合。 此外，tacrine還可促進乙酰膽堿(ACh)的釋放，該作用可被非選擇性毒蕈堿型受體拮抗劑阿托品所抑制。 目前認為本品促進ACh釋放可能是通過毒蕈堿M1受體起作用。臨床研究發現，AD患者用本品治療后，腦脊液中高香草酸(HVA)、5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)及生長抑素的濃度升高，推測tacrine部分或間接地通過了多巴胺能、血清素能及生長抑素能神經系統而發揮臨床作用。 因此，tacrine對AD患者的治療作用機制是多方面共同作用的結果。 主要不良反應是肝毒性，

18、尤其是引起轉氨酶ALT水平升高，多數患者于停藥3周內可恢復。某些病例隨劑量減少，ALT也可恢復正常。 其他不良反應包括尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。 Huperzine A也稱哈伯因、雙益平等，是中國學者從天然植物中提取的一種生物堿，是一種高選擇性膽堿酯酶抑制劑。 石杉堿甲具有顯著的改善記憶和認知功能的作用，藥理與臨床研究均表明，它明顯優于國外同類治療藥物，可用于各型AD的治療。 Exelon 是新型AChE抑制劑。能選擇性抑制大腦皮質和海馬中的 AChE活性，而對紋狀體、腦橋/髓質以及心臟中的 AChE活性抑制效應很弱。 本品具有安全、耐受性好、幾無毒性等優點，且無外周活性，對伴有心臟、肝

19、臟以及腎臟等疾病的AD患者具有獨特的療效。Exelon改善認知能力的效果顯著，如記憶力、注意力和方位感的改善。 不良反應較少且輕微，最常見的是惡心、嘔吐、眩暈和腹瀉等癥狀，服藥2 3周后大多可自行消失。 因此，本品是目前該類藥中唯一對因此，本品是目前該類藥中唯一對日常生活中的認知行動及綜合能力有日常生活中的認知行動及綜合能力有顯著療效的顯著療效的AChEAChE抑制劑。抑制劑。 Galantamine主要用于治療輕、中度AD，臨床有效率為60%左右，其療效與tacrine相似，但沒有肝毒性。 Galantamine對神經元的 AChE有高度選擇性，抑制神經元及紅細胞AChE 的能力要比抑制血液

20、丁酰膽堿酯酶的能力強50倍，是AChE 的競爭性抑制劑。在膽堿能高度不足的區域(如突觸后區域)活性最大，不與蛋白質結合，也不受進食和同時服藥的影響。 因此，本品目前在許多國家被推薦為治療AD的首選藥物。 Donepezil是腦內AChE的可逆性抑制劑，使腦內ACh量增加，補充腦細胞功能。 與tacrine相比，本品效果更強，選擇性更高，且無肝毒性。服用本品的絕大多數患者，紅細胞AChE的抑制率大于60%。臨床研究顯示本品的耐受性良好，適合于大多數輕、中度AD患者的治療。 常見的不良反應有惡心、腹瀉、疲勞和肌肉痙攣，這些反應輕微、短暫，連續服藥2 3周后自行消失。占諾美林占諾美林 Xanomel

21、ineXanomeline Xanomeline是毒蕈堿M1受體選擇性激動劑，對M2，M3，M4，M5受體作用很弱，易透過血腦屏障，且皮質和紋狀體的攝取率較高，是目前發現的選擇性最高的M1受體激動劑之一. 服用本品后，AD患者的認知功能和動作行為有明顯改善。但因胃腸不適以及心血管方面的不良反應，部分患者中斷治療。 本品是非亞型選擇性部分毒蕈堿受體激動劑。與其他毒蕈堿受體激動劑相比，本品對M1和M2受體親和力幾乎相同，且只對毒蕈堿受體有親和力。 臨床劑量不引起外周膽堿能不良反應，能提高認知能力和中樞膽堿活性。患者口服本品(2 mg)后，分布廣泛，主要從尿排泄。不良反應有出汗、流涎、惡心、腹瀉、低

22、血壓、頭痛以及尿頻。AIT 082 AIT 082 (neotrofin) AIT082 主要用于治療輕、中度老年性癡呆。它通過提高受損害或退化神經元中的神經營養因子水平來增強神經細胞功能。本品能刺激軸突生長，改善神經營養素的合成，改善記憶能力。 口服效果好，能快速透過血腦屏障，口服劑量范圍大，單獨一次高劑量給藥能持續7天有效，且未發現明顯不良反應。 Propentofylline是血管和神經保護藥，III期臨床試驗顯示了它具有確切的改善癡呆癥狀的作用且有良好的安全性。能抑制神經元腺苷重攝取以及抑制cAMP分解酶(磷酸二酯酶)，對神經起保護作用，從而改善和延緩AD患者的進程。 臨床試驗證實該藥不僅對癡呆癥狀有短期改善作用，且有長期的神經保護作用。常見不良反應有頭痛、惡心、腹瀉，但持續時間短。吡拉西坦 Piracetam Piracetam是GABA的衍生物。大量的研究證據表明，piracetam可直接作用于大腦皮質，具有激活、保護和修復神經細胞的作用，促進學習能力，推遲缺氧性記憶障礙的形成，提高大腦對葡萄糖的利用率和能量儲備，改善大腦功能。 臨床報告該品能顯著改善輕、中度AD患者的認知能力，但對重度患者無效。也可用于治療腦外傷所致記憶障礙。對于衰老、腦血管意外