1、肝臟異常者如何合理用藥繆曉輝肝臟具有強大的代謝、解毒和免疫功能。在代謝功能方面，無論是合成或分解各種營養物質為機體提供正常工作之需，還是處理體內的各種代謝產物和體外攝入的各種化學物質尤其是各種藥物，肝臟所起的作用都是其他組織器官無法替代的。然而，肝臟又是特別容易受到損害的器官，肝臟一旦受到嚴重損害，其儲備功能將會明顯下降，在這種情況下如果因為其他系統或器官疾病，或者肝臟本身的疾病需要藥物治療時，就需要十分謹慎。一、肝臟處理藥物的過程藥物是體外攝入的一類化學物質，在體內需經過吸收、分布、代謝和排泄 4 個過程。無論何種給藥途徑，大多數藥物會通過血流進入肝臟，并在肝臟得到處理。參與處理過程的主要有

2、兩相酶，即主要由細胞色素P450(CYP450 ,或CYP)家族組成的1相酶和在藥物分子上添加某些化學基團而改變藥物特性的2 相酶。藥物在肝臟CYP 的催化作用下或被氧化，或水解，或被還原，形成新的代謝產物。絕大多數藥物經過代謝后變為無毒或低毒，并由脂溶性變為水溶性，以利于從腎臟排泄。藥物經過1 相反應后，還要通過結合反應，分別與葡萄糖醛酸、硫基、甲基、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷氨酰胺等基團結合，理化性質進一步改變，尤其是增加了水溶性，有利于排泄，這是2 相酶所起的作用。二、肝損害病因和程度及其對藥物代謝的影響肝損害因素可簡單地分為可避免和不可避免兩類。比如自身免疫性肝炎、垂直傳播的慢性乙型

3、肝炎、先天性肝病等就屬于不可避免的；酒精性肝炎、某些藥物性肝炎、某些脂肪性肝炎等屬于可以避免的，但可避免和不可避免有時是相對的，或者是有交叉的。不同因素對肝臟損害的形式、程度和預后不盡相同。一般來說，可避免的肝損害在祛除病因后肝臟損害會減輕或終止，不可避免的肝損害也可以通過有效的治療而控制病情。遺憾的是，不少肝病目前還缺乏特效治療藥物，即使是近年來在治療藥物的研制開發方面發展很快的慢性乙型肝炎治療領域，前景仍然不是十分令人樂觀。如果肝損害未得到有效控制，病情進一步加重，就會發展為嚴重肝病或者不可逆的終末期肝病，包括肝衰竭、肝硬化、 肝癌。任何原因引起的肝病，一旦嚴重影響了肝臟的儲備能力，勢必導

4、致肝臟的藥物代謝功能降低。其機制仍然主要是參與藥物代謝的兩相酶的催化代謝功能發生改變，包括酶的結構和活性的改變。1 相酶異常直接與肝臟處理藥物的過程異常相關。藥物是酶的底物，酶結構和含量異常必然導致與底物結合的親和力下降和催化活性下降，結果藥物的半壽期延長，血藥濃度增加。CYP 對藥物的作用并不完全是“解毒”， 某些酶亞型可以使原藥毒性增加，而酶活性是受到很多因素調節和影響的，包括肝臟病變本身可能會有選擇性地使某一酶亞型活性降低。另外，由于不同亞型酶之間的相互作用，可能會使某一種藥物的毒性增加或下降，換言之，若“解毒”酶活性下降， “增毒”酶活性就會相應提高。值得一提的是，在某些慢性肝病患者，

5、也包括老年人，體內的2 型代謝酶的活性并不如我們設想的低下，甚至是完全正常的，這點提示我們當前應用非常廣泛的多種旨在替代2 型酶活性的藥物可能沒有太大的“保肝”作用。三、藥物性肝損害的可能機制“是藥三分毒”， 這是我國傳統醫學對藥物毒副反應的樸素認識。現代醫學對藥物的毒副作用認識水平的提高主要是從機制上闡述藥物毒性及其可能的后果，從而最大地發揮藥物的治療作用并盡可能地規避藥物的副作用。1藥物的直接肝毒性。對肝臟有直接損害的藥物已經逐步被淘汰，比如，早年用于治療血吸蟲病的銻劑是肝毒性藥物，目前已經不再使用。但是，少數藥物盡管有肝肝毒性，但仍然在嚴格掌握適應證、控制使用劑量、嚴密觀察不良發應的前提

6、下運用于臨床，比如治療惡性腫瘤的斑蟊、三氧化二砷（砒霜）等。還有一些抗腫瘤藥物和抑制器官排斥反應的藥物有肯定的肝毒性，也不得不被使用。2藥物的間接肝毒性。包括兩個方面：第一，某類藥物可能會提高或降低肝臟某一CYP 亞型的活性，從而導致另一藥物的代謝異常，使該藥在體內的蓄積，毒性增加；第二，變態反應。已經證實，某些藥物是半抗原，進入體內后與白蛋白等結合后成為抗原，結果誘導免疫性肝損害，這已經通過動物試驗和藥物性肝損害患者體內出現特異性藥物抗體、嗜酸性細胞增加、肝組織嗜酸性細胞浸潤，以及并非每一個攝藥者均出現肝損害等現象得到證實。抗結核藥物的肝毒性就可能與變態反應有關。3不可預測的肝臟毒性。第一，

7、生物或非生物藥物本質上是化學物質， 尤其是非生物化學藥物，雖然已經明確了不少藥物之間具有配伍禁忌，但是就目前使用的藥物的種類而言，我們對藥物之間的相互作用知之甚少，尤其是多種藥物混合使用時，幾乎無法預測在它們在體內發生化學反應后將產生何種產物，更無法預知哪種產物將導致肝損害。第二，藥物賦型劑以及藥物不純帶來的毒性。制藥商選擇的藥物賦型劑一般都是無毒的，但是無論是賦型劑，還是原藥加工后的最終產物，并不能保證非藥物成分完全無毒。第三，3 期藥物臨床驗證未發現的藥物毒性。歷史上的反應停事件給我們以深刻的教訓，那就是3 期臨床還不足以肯定某一種藥物的絕對安全性，因為3 期藥物臨床試驗相對而言樣本量還比

8、較小。近年來強調 4 期臨床的重要性，其意義就在于此。四、各種肝病患者用藥應注意的幾個問題1肝衰竭患者的用藥。急慢性肝衰竭在肝移植術開展之前的病死率并沒有通過內科綜合治療明顯降低。相反，由于醫務人員急迫地“退黃，保肝，促進肝細胞再生”、 指征不強地使用各種預防并發癥的藥物、出現并發癥后沒有針對肝衰竭患者的特殊性很好地把握用藥類型、劑量和療程等，有過度用藥的傾向，其結果可能適得其反。我們曾經遇到過肝衰竭患者放棄治療后自然恢復的個別病例。有人發現我國肝癌患者平均存活時間遠遠低于美國，原因與過度治療有關。我們在臨床上也發現少數肝癌患者經過反復介入治療后，最終不是死于肝癌，而是死于肝衰竭。我們曾發現某

9、醫院給肝衰竭患者用了多達13 種不同藥物，病情不斷加重，而在我們簡化用藥后患者病情很快好轉。類似事例提示我們一定要避免過度用藥。2肝硬化患者的用藥。不考慮肝硬化的病因，至少可以把肝硬化以兩種方法進行分類：一為靜止期和活動性肝硬化；二為代償性和失代償性肝硬化。活動性肝硬化說明肝損害的病因持續存在，當然并不一定處于失代償狀態，但肝病在不斷加重；失代償肝硬化提示肝臟的儲備能力嚴重降低，而且還也還可能處于活動性狀態，會很快發展為終末期肝病。對這兩種情況臨床醫生在用藥和選藥時需要特別慎重。如同肝衰竭，在用藥原則上不僅要嚴格把握適應證，避免使用肝損害藥物，更要減少用藥種類。另外，還應盡可能祛除病因。目前主

10、張對存在病毒復制的慢性乙型肝炎肝硬化進行抗病毒治療，如此甚至在失代償肝硬化患者可望使Child 評分的“升級” ， 免除肝移植或延緩肝移植手術時間。3病毒性肝炎患者用藥急性病毒性肝炎包括甲型、戊型病毒型肝炎以及非嗜肝病毒型肝損害。此類肝炎屬于自限性的，原則上不應該過于積極用藥，除非少數患者長期淤膽或者合并其他肝炎病毒感染，一般以保證休息和攝入易消化吸收的營養為主。但是，臨床上仍然存在治療過于積極，用藥過多的現象，有些屬于過度治療，這對患者無益。就慢性病毒性肝炎而言，抗病毒是治療的關鍵措施。據調查我國在針對慢性丙型肝炎和乙型肝炎防治的兩部指南頒布和全國巡回講解之前，僅有不足 20的臨床專科醫生認

11、為抗病毒治療是首要的。關于抗病毒治療的問題請參閱相關文獻，現僅就兩個問題談個人看法：第一，關于保肝、降酶和退黃藥物。目前這類藥物使用非常廣泛，有與抗生素濫用相類似的情形。姑且不論在病因沒有得到有效去除的情況下使用這些藥物能否真正達到“保、降和退”的目的，需要特別指出的是此類藥物本身就存在潛在的肝臟毒性。如前所述，絕大多數藥物在肝臟代謝， “保肝藥”同樣要經過肝臟處理，過度使用“保肝藥”不僅增加肝臟負擔，而且藥物本身由于生產工藝、賦型劑、藥物混合之后的不可預測的化學反應等都可能損肝而不能“保肝”；第二，肝臟被病毒感染之后，與正常肝臟相比藥物代謝發生異常。我們的研究證實，在慢性乙型肝炎病毒感染者，

12、CYP 家族的 3A4 對睪酮的代謝滅活速度和水平明顯低于正常人群。據此可以推測，各種肝病患者很有可能存在肝臟藥酶活性的異常改變，因此，對于此類患者由于罹患其他疾病而需要用藥時需要進行認真評估和密切觀察。4其他肝病。酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病等都是臨床上常見的肝病，而且各有特殊性。現就這類肝病的用藥問題簡述之。酒精性肝病不僅直接損害肝實質，即所謂酒精性肝炎，還可能同時合并酒精性脂肪肝，我們要對這種“雙重損害”予以重視。藥物性肝損害顧名思義。臨床醫生倍感棘手的是不能停止使用有害肝臟的藥物，如抗結核藥、降糖藥等，對于這類患者如何把握“用、換和停”不能不說是一種藝術，需要在臨床實踐中不斷

13、積累。另外， 對于藥物性肝損害本身也應給予恰當的處理，長期淤膽的病例要掌握好使用糖皮質激素的適應證、使用劑量、使用時間和撤藥的速度。合并其他肝病的藥物性肝損害臨床表現常常比較嚴重，不少慢性乙型肝炎病例因為不恰當用藥而發展為肝衰竭，而且病死率更高，要引起高度重視。自身免疫性肝炎是難治性肝炎，目前還存在診斷上混亂的問題。長期使用糖皮質激素或者免疫抑制劑都需要經過縝密思考、權衡利弊，并注意隨訪觀察。肝臟疾病不僅發病率高，而且危害大，目前還出現了肝病病種的變化，比如脂肪性肝病、藥物性肝病的發病率增加等。肝病本身治療用藥，或合并其他疾病時的用藥都會反作用于肝臟，增加肝臟負擔，甚至加重肝臟疾病，嚴重者有可能導致肝衰竭，因此對此類患者群體的合理用藥問題是臨床醫生必