1、Wittig反響介紹李曼琳中國藥科大學(xué)0940120目錄1 前言32 Wittig試劑的制備43 Wittig反響機理554 Wittig反響的立體選擇性75 Wittig反響在有機合成中的應(yīng)用496 Wittig反響的改進127 總結(jié)15參考文獻17Wittig反響介紹李曼琳0940120摘要：Wittig反響是合成烯烴最為普遍的反響，該反響產(chǎn)率較高，條件溫和，具有高度的位置選擇性。本文就Wittig反響的機理、Wittig試劑的制備，反響立體選擇性、反響的應(yīng)用及改進作了介紹。關(guān)鍵詞：Wittig反響，Wittig-Horner反響，氮雜Wittig反響，機理，立體選擇，應(yīng)用1 前言1953

2、年德國科學(xué)家 Wittig發(fā)現(xiàn)二苯甲酮和亞甲基三苯基膦作用得到接近定量產(chǎn)率的1,1-二苯基乙烯和三苯氧磷1，這個發(fā)現(xiàn)引起了有機合成化學(xué)工作者的高度重視，并把它稱之為Wittig反響。本反響是很重要的制備烯烴方法，Wittig也因此在1979年獲得諾貝爾化學(xué)獎。在Wittig等人不斷地實踐中，人們認識到多種亞甲基化三苯膦都可以同多種醛、酮發(fā)生反響得到烯。近年來發(fā)現(xiàn)許多具有d空軌道的雜原子亦能與它相連的碳負離子發(fā)生p-n共扼而趨于穩(wěn)定1，這類具有新型結(jié)構(gòu)的化合物被稱為葉立德(Ylid)。典型的反響是有Wittig反響是有亞甲基化三苯基膦與醛或酮的反響2：根據(jù)R的不同，可將磷葉立德分為三類：當(dāng)R為強

3、吸電子基時(如一COOCH3, -CN等)，為穩(wěn)定的葉立德；當(dāng)R為烷基時，為活潑的葉立德；當(dāng)R為烯基或芳基時，為中等活度的葉立德。制備不同活度的葉立德所用堿的強度不同，活潑的葉立德必須用強堿(如苯基鋰，丁基鋰)，而穩(wěn)定的葉立德，由于季磷鹽-H酸性較大，故用C2H5OH甚至NaOH即可。葉立德本身就是穩(wěn)定的碳負離子化合物，這些碳負離子與羰基化合物的親核加成反響，都是合成C-C鍵的重要方法。此外亞甲基化膦還可以同C=N-、-N=O等雙鍵進行反響1。如：PhCH=PPh3 + PhCH = N-Ph à PhCH=CHPh + Ph3P=NPh與一般烯類化合物的合成方法比擬，Wittig反

4、響具有以下特點3：1.合成的雙鍵，能處在能量不利位置(如在環(huán)外)；2.反響條件一般溫和，得率較好；3.能控制反響條件，合成立體專一性產(chǎn)物(如順或反式)；4.改變Wittig試劑的類型，可以制備通常很難合成的烯類化合物；5.利用對,-不飽和酮或酸一般不及生1,4-加成的特性，來合成共軛多烯化合物如葉紅素等。2 Wittig試劑的制備2.1 鹽法4該方法是一種由磷鹽制取磷葉立德的方法,經(jīng)過膦的制備, 季膦鹽的制備和磷葉立德制備等3 個步驟。第一步: 在無水有機溶劑中制備。第二步: 利用膦較強的親核性, 與鹵代烴進行親核取代反響, 形成季膦鹽。第三步: 季膦鹽在強堿作用下脫去一個氫制備磷葉立德。關(guān)于

5、此方法幾點說明:1) 反響中的叔膦 ( R3P )，通常是三苯基膦；2) 季膦鹽中與磷相連的烷基至少要有一個H，因此不能用叔鹵代烴來制備；3) 所用堿的強弱是非常關(guān)鍵的，這主要取決于 R '來決定, 如果 R '是吸電子基團，會使內(nèi)膦鹽的酸性增強, 選擇較弱的堿就可脫去HX，否那么需強堿。常用的堿主要有: 丁基鋰, 苯基鋰，甲基亞磺酰碳負離子，氨基鈉，二異丙氨基鋰，碳酸鈉，氫氧化鈉,乙醇鈉，叔丁醇鉀和氫化鈉等；4) 磷葉立德對水等質(zhì)子性溶劑非常敏感, 加熱也易分解。因此, 制備時必須防潮, 一般要在非質(zhì)子溶劑如THF, DMF, DMSO及醚等中進行反響, 且不能加熱。2.2

6、其他方法4三苯基膦與卡賓作用生成Wittig試劑苯炔與二苯基甲基膦作用生成Wittig試劑由活性大的膦葉立德也可合成較穩(wěn)定的Wittig試劑此外，上述制備方法中，由于“鹽法步驟簡單，條件易控制，因此為最通用的制備方法。3 Wittig反響機理53.1 形成“內(nèi)鏻鹽Betaine結(jié)構(gòu)的機理中間還包括一個四元環(huán)過渡態(tài)：此機理的反響物稱為內(nèi)鏻鹽Betaine，可被捕獲而證明其存在上述兩種產(chǎn)物都可結(jié)晶出來，測定結(jié)構(gòu)。3.2 假旋轉(zhuǎn)理論a中R2來自磷葉立德假設(shè)為吸電子能力強的基團，碳負離子穩(wěn)定，存在時間長，有利于C-C旋轉(zhuǎn)，那么產(chǎn)物烯以E型為主；假設(shè)R2推電子能力強，產(chǎn)物烯以Z型為主。3.3 磷、砷葉立

7、德對缺電子炔化物反響中的 1,3-H遷移與1,3-酰基遷移歷程研究發(fā)現(xiàn)缺電子炔化物中炔鍵的親電性比羰基強。它們與亞烷基局部帶個吸電子基的磷、砷葉立德極易反響。同時發(fā)現(xiàn)葉立德的亞烷基上所帶基團為酰基C6H5CO時， 有時要經(jīng)過1,3-酰基遷移的歷程。4 Wittig反響的立體選擇性一般地，穩(wěn)定的磷葉立德其立體選擇性高，具有E型選擇性，即產(chǎn)物烯烴中反式占優(yōu)勢；活潑的磷葉立德具有Z型選擇性，產(chǎn)物烯烴中以順式為主；中等活度的磷葉立德一般情況下選擇性不好，所以產(chǎn)物是順式與反式的混合烯烴。順式氧鏻雜四元環(huán)經(jīng)折疊型順式“早過渡態(tài)生成，反式氧鏻雜四元環(huán)經(jīng)平面型反式“遲過渡態(tài)生成。在四元環(huán)過渡態(tài)中，取代基之間的

8、1,2和1,3 相互作用決定哪種構(gòu)型的氧鏻雜四元環(huán)占優(yōu)勢，從而決定產(chǎn)物烯烴的立體構(gòu)型。在折疊型順式異構(gòu)體中，由于1,2相互作用比相應(yīng)的反式異構(gòu)體小，故折疊型過渡態(tài)中1,3相互作用決定著產(chǎn)物烯烴的立體構(gòu)型。而在平面型反式四元環(huán)過渡態(tài)中，由于磷原子構(gòu)型趨于三角雙錐，使得1,3相互作用減小，因此1,2相互作用決定著烯烴的立體選擇性。穩(wěn)定的葉立德 Wittig反響產(chǎn)物反式占優(yōu)，而活潑的葉立德那么順式占優(yōu)。影響烯烴順反比例的因素包括溫度、溶劑、葉立德和醛或酮的類型以及添加劑離子效應(yīng)等。4.1 溫度溫度對烯烴立體選擇性的影響很小，甚至沒有影響。1996年，Giuseppe等人進行了溴化三苯基磷葉立德與苯甲

9、醛、對苯甲醛、對三氟甲烷苯甲醛的Wittig反響，實驗結(jié)果說明產(chǎn)物烯烴的順反比例隨著溫度的下降而“適當(dāng)下降。4.2 溶劑溶劑對烯烴立體選擇性的影響，化學(xué)家們的觀點都比擬一致。Joon等人從事了Garner' s醛與不穩(wěn)定葉立德的Wittig反響研究，認為MeOH是獲得反式烯烴的最正確溶劑。一般認為極性溶劑(如CHCl3和CH2Cl2等)比非極性溶劑(如n-C6H14,C6H6和CCl4)產(chǎn)物烯烴中順式更占優(yōu)勢。4.3 磷葉立德和醛或酮的類型含不同取代基的磷葉立德和醛或酮的Wittig反響，產(chǎn)物烯烴的立體選擇性不同。Johson等化學(xué)家進行了R3P=CHC6H4X和YC6H4CHO(R=

10、Ph,4-ClC6H4或C4H9;X=Y=4-OMe或4-NO2)在溶劑苯中的Wittig反響的研究，發(fā)現(xiàn):磷原子上連有供電子基(如R = n -C4H9)葉立德產(chǎn)物反式烯烴占優(yōu);當(dāng)R一定，X和Y為親核基團(如OMe)時，產(chǎn)物烯烴順式占優(yōu)。也有人發(fā)現(xiàn)中等活度的葉立德在溶劑EtOH中的Wittig反響，假設(shè)增加磷原子上各取代基的空間擁擠程度，那么可增加順/反烯烴的比例。Bellucci等人報道了Ph3PCH2C6H4R+X-或Ph2ClP CH2C6H4R+X-與R'C6H4CH0(X= Cl, Br, I; R或R=H, 4-Me或4-CF3)在固液兩相體系中，1 8-冠-6作為催化劑

11、的Wittig反響，他們認為:所有的碘化三苯基磷葉立德(無論R為供電子基團還是吸電子基團)與醛反響，產(chǎn)物都是純的順式二苯乙烯，而Ph2ClP CH2C6H4R+Br-與醛反響，產(chǎn)物均為純的反式二苯乙烯，不管Ph2ClP CH2C6H4R+Br-中芐基上的對位取代基以及苯甲醛中苯環(huán)上的對位取代基是供電子還是吸電子基團。從這些研究結(jié)果我們可以看出：不同的磷葉立德與不同類型的醛或酮反響， 其產(chǎn)物烯烴的順反比例是不同的。4.4 離子效應(yīng)(添加劑)迄今為止，Wittig反響的離子效應(yīng)仍存在較大爭議，無統(tǒng)一認識。Bergelson的實驗結(jié)果說明:在三苯基節(jié)基磷葉立德與脂肪醛的Wittig反響中，金屬陽離子

12、對產(chǎn)物的立體選擇性沒有任何影響。而House那么指出:陰離子對反響的立體選擇性沒有影響，陽離子對產(chǎn)物的立體化學(xué)有一定的影響。Mcewen和Ward的實驗結(jié)果說明:當(dāng)反響中存在Li+時，產(chǎn)物烯烴順式占優(yōu)，而當(dāng)存在Na+或K+時，產(chǎn)物反式占優(yōu)。肖文精等人從事了穩(wěn)定葉立德和取代苯甲醛的Wittig反響研究，認為Li+,Ag+,Pb2+等陽離子能夠顯著降低反響的反式選擇性，而用90%甲醇作為溶劑時，陽離子對反響的立體選擇性影響不大。同陽離子的影響相比，陰離子對穩(wěn)定磷葉立德的Wittig反響的立體選擇性影響較小。Giuseppe等人報道了當(dāng)Na+存在時，參加I-會增加反式烯烴，而當(dāng)K+或Li+存在時，I

13、-對立體選擇性的影響很小，甚至幾乎沒有。Hwang等人對芐基三苯基磷葉立德與醛在固液兩相體系中Wittig反響的研究說明:在水相中參加Li+對烯烴的立體選擇性幾乎沒有影響。Joon等人的實驗結(jié)果認為:在甲醇中，Li+對反響的立體選擇性幾乎沒有任何影響。因此，確定Wittig反響中陰陽離子對產(chǎn)物烯烴的影響是化學(xué)家們面臨的一個較大挑戰(zhàn)。5 Wittig反響在有機合成中的應(yīng)用45.1 合成烯烴5.1.1 與醛酮反響Wittig 試劑在有機合成中最重要的應(yīng)用是作為親核試劑與醛酮反響生成烯烴。屢次實驗證明，此反響的C=C位置相當(dāng)于原來的C=O的位置，說明該反響有高度的選擇性，但是產(chǎn)物的立體化學(xué)往往不能判

14、斷。并且利用Wittig反響對某些困難的位置引入雙鍵特別有效。如：5.1.2 與半縮醛作用5.1.3 與丙炔酸甲酯的反響5.1.4 與全氟炔腈的作用常溫下25oC生成1，低溫下-78oC生成2。5.2 合成烯烴Wittig試劑和酰鹵作用經(jīng)水解也可得到炔烴：5.3 合成共軛烯烴和累積烯烴5.3.1 烷基亞甲基膦烷和,-不飽和醛酮反響，可生成共軛烯烴5.3.2 炔丙基型葉立德與環(huán)己醛生成積累烯烴5.4 合成烯炔炔丙基葉立德的端基引入三甲硅基，那么可防止發(fā)生異構(gòu)化，在與醛發(fā)生Wittig反響后，用Bu4N+F-/THF處理，將三甲硅基去掉即得以E-式為主的炔類。5.5 合成環(huán)外雙鍵Wittig反響突

15、出的好處是能在指定位置形成雙鍵，且不發(fā)生重拍，從而可以合成在環(huán)外難于形成的雙鍵，產(chǎn)率一般也很高。5.6 合成不飽和酮通過選擇適宜的鹵代烴來制取相應(yīng)的Wittig試劑，可以合成各種各樣的稀缺類，同時這也是合成不飽和醛酮很有效的途徑。采用-鹵代醚制成Wittig試劑，然后與醛或酮反響得到烯醚類，同時這也是合成不飽和醛酮很有效的途徑。5.7 合成不飽和酯 穩(wěn)定的Wittig試劑與環(huán)狀的酸酐反響，生成相應(yīng)的烯醇內(nèi)酯，假設(shè)用活潑的磷葉立德，那么繼續(xù)形成環(huán)狀不飽和酮。5.8 合成,-不飽和酸在通常情況下，用其它方法合成,-不飽和酸時往往會出現(xiàn)重排現(xiàn)象，生成穩(wěn)定的,-不飽和酸共軛體系。5.9 合成重氮化合物

16、5.10 合成天然產(chǎn)物6Wittig反響用于許多其它方法不易合成的天然產(chǎn)物，如萜類、甾族化合物、維生素A和D以及植物色素、昆蟲信息素等。 利用Wittig反響的立體選擇性合成了蘋果蛾性信息素E,E-8,10-十二碳二烯-1-醇。6 Wittig反響的改進6.1 Wittig-Horner反響雖然Wittig反響在制備含雙鍵化合物方面具有很大的優(yōu)越性，但它也有缺乏之處.比方穩(wěn)定性亞甲基化膦，一般只能與醛反響，不能與酮反響，特別穩(wěn)定的亞甲基化膦，甚至不能與最活潑的醛反響，這是由于亞甲基上的取代基團是吸電子基團，如羧酸、羧酸酯、腈等，使亞甲基碳原子的親核性減低，不易同羰基化合物反響的緣故。但是合成含

17、有這些吸電子基團的烯類化合物，在有機合成方面常常是很需要的。為了使亞甲基碳原子的親核性增強，有許多改進Wittig反響的方法，其中最有效的是把磷原子上的苯基用氧或乙氧基取代，也有用胺基取代的，在改進方法中，以亞甲基化膦酸二乙酯負離子法最受重視，也稱為Horner - Emmons改進法，有人把它稱為Wittig-Horner羰基成烯反響。亞甲基化膦酸二乙酯負離子簡稱為Wittig-Horner試劑。Wittig-Horner反響是利用膦酸酯和羰基化合物在堿存在下成烯。6.1.1 Wittig-Horner反響的優(yōu)點7Wittig-Horner反響與傳統(tǒng)的Wittig反響相比擬具有以下優(yōu)點:(1

18、) PO試劑的羰基負離子較磷葉立德具有更強的親核性，更容易與羰基化合物反響，而且反響條件溫和，對外界條件不敏感。( 2)在傳統(tǒng)的Wittig反響的操作中，產(chǎn)物烯烴和氧化膦不容易別離。而Wittig-Horner反響中所得到的次磷酸或磷酸陰離了都溶于水，易與烯烴別離。( 3)葉立德需要比擬昂貴的叔膦作為起始原料，而烷基膦酸酯那么可用比擬廉價的試劑，制備方法簡便。(4)經(jīng)典的Wittig反響在特定條件下往往可得到Z體為主的產(chǎn)物，而Wittig-Horner反響在大多情況下得到E體為主的產(chǎn)物。6.1.2 Wittig-Horner反響機理17Wittig-Horner反響的機理一般認為與Wittig

19、反響類似。磷酰基穩(wěn)定的碳負離了與羰基化合物的反響是可逆的，生成的烷氧中間體A順式消去膦酸陰離了，不可逆地分解成烯烴。6.1.3 Wittig-Horner反響的立體化學(xué)7 在一般情況下PO試劑與羰基化合物反響生成反式異構(gòu)體。然而產(chǎn)物中E/Z的比例可隨反響條件的不同而改變。有時甚至生成單一的Z體或E體產(chǎn)物。6.1.4 Wittig-Horner 反響在有機合成上的應(yīng)用7(1) ,-不飽和醛酮的制備 -羰基烷基膦酸酯陰離子可用來合成各種不飽和酮, 與活潑性高得多的Wittig試劑相比,此試劑更為優(yōu)越。(2) ,-不飽和酸衍生物的制備不飽和酸、酯、酰胺、腈都可從相應(yīng)的Wittig-Horner試劑與

20、醛或酮反響得到。(3) 雙烯和多烯 雙烯可以從不飽和羰基化合物或從不飽和膦酰基試劑制得，烯烴的產(chǎn)率往往比相應(yīng)的Wittig反響好。類似的方法可用于制備32脫氧維生素D2，trisporic酸的前體，大豆象性信息素(一種內(nèi)一烯類化合物)，產(chǎn)物全部為反式。 (4) 前列腺素庚酮基膦酸酯陰離子與適當(dāng)?shù)娜┌l(fā)生烯化反響,隨后再將酮基復(fù)原,這一方法已用于在前列腺素中引入C8側(cè)鏈。通過這一方法已合成了E1、F1、E2、F2系列的前列腺素。(5) 甾族及有關(guān)化合物 適當(dāng)?shù)撵⑺狨リ庪x子與含羰基或醛基的甾族化合物反響已用于合成具有藥理活性的甾族烯衍生物, 如毛地黃毒配質(zhì)類似物，強心劑，以及具有促性腺激素和代謝活性

21、的化合物。 6.2 氮雜Wittig反響 疊氮化合物和二苯基磷( PPh3)反響得到中間體磷亞胺的結(jié)構(gòu)和化學(xué)特征與磷葉立德極相似，在有機合成上應(yīng)用極廣，其既可與醛生成席夫堿，也可與CO2酯或CS2反響生成異氰酸酯或異硫氰酸酯，后者還可繼續(xù)與磷亞胺中間體發(fā)生氮雜Wittig反響得到類似于DCC結(jié)構(gòu)的碳化二亞胺化合物；也可與鹵代烴、環(huán)氧乙烷、亞硝酰氯等發(fā)生反響8。6.2.1 分子間氮雜Wittig反響9 膦亞胺可與醛酮、異(硫)氰酸酯等在溫和的中性條件下反響，以良好的產(chǎn)率生成相應(yīng)的席夫堿、碳二亞胺等。雖然伯胺亦可與醛酮縮合成成席夫堿，但是如果相應(yīng)的伯胺(如烯氨)不穩(wěn)定或在酸性縮合條件下產(chǎn)物或反響物

22、不穩(wěn)定，那么可應(yīng)用分子間氮雜Wittig反響來制備。6.2.2 分子內(nèi)氮雜Wittig反響9 分子內(nèi)氮雜Wittig反響可應(yīng)用于幾合成五八元雜環(huán)，由于這種力一法原料易得、條件溫和、產(chǎn)率良好，而且是在中性條件下進行，尤其適合于分子中含有對酸堿敏感基團的物質(zhì)，因此，分子內(nèi)氮雜Wittig反響已成為一種含成氮雜環(huán)的有效手段。6.2.3 串聯(lián)的氮雜Wittig反響9 串聯(lián)的氮雜Wittig應(yīng)通過膦亞胺與異(硫)氰酸酯或二氧化碳、二硫化碳、酰氯、醛酮等)發(fā)生分子間氮雜Wittig反響，形成活性中間體碳二亞胺(或異氰酸酯、異硫氰酸酯、氯代亞胺、席夫堿等)，再進一步發(fā)生連續(xù)的成環(huán)反響。這種方法尤其適用于膦亞胺與異(硫)氰酸酯的反響，因相應(yīng)的氨與異(硫)氰酸酯的反響生成活性差的(硫)脲，而氮雜Wittig反響那么生成具有良好親電活性的碳二亞胺，因而使該方法在雜環(huán)合成中取得了廣泛的應(yīng)用。7 總結(jié) 從發(fā)現(xiàn)至今近60年來，Wittig反響作為合成烯烴最為常