1、第一章緒論第二節臨床流行病學的學科特點一、臨床流行病學的概念：是一門新興的臨床醫學基礎學科，在臨床醫學的領域內，引入現代流行病學及統計學等有關理論，創新了臨床科研的嚴格設計、測量和評價的臨床科研方法學。二、研究核心：應用其理論知識與臨床研究的方法學，指導臨床醫學研究和循證醫學實踐，目的在于提高臨床醫學水平。三、臨床流行病學的特點：1.必須是以臨床醫學為主體的多學科合作。2.研究對象是病人及其群體。3.力求研究結果的真實性和可靠性。四、臨床流行病學的任務：1.研究危害人民健康的最重要的疾病。2.培訓高質量的醫學人才。3.促進循證醫學發展，提高臨床醫療質量。第三節流行病學與臨床流行病學的關系一、臨

2、床流行病學與流行病學的研究對象不同：第四節臨床流行病學與循證醫學一、臨床流行病學與循證醫學：第五節臨床流行病學研究的方法學第六節臨床流行病學對臨床醫學的作用與價值第二章疾病負擔與臨床研究重點的確定第一節疾病負擔的概念一、疾病負擔：指疾病（或傷害）、早死對患者、家庭、社會和國家所造成對健康和（或）經濟、資源方面的損失程度。第二節疾病負擔測量的指標與意義一、發病指標（一）發病率1 .定義：表示在一定期間內，一定人群中某病新病例出現的頻率。2 .計算：發病率=（一定期間內某人fmos新發病例數/同時期暴露人口數）xk3 .應用：描述疾病的分布，反映疾病發生的比率，它的變化意味著病因因素的變化；幫助確

3、定可能的病因，提出病因假設。（二）患病率1 .定義：指某特定時間內總人口中某病新舊病例所占比例。2 .計算：（1）時點患病率=（某一時點一定人群中現患某病新舊病例數/該時點人口數（被觀察人口數）Xk（2）期間患病率=（某觀察期間一定人群中現患某病的新舊病例數/該時點人口數（被觀察人口數）Xk（3）,點病率=發病率x病程.即P=ID3 .應用：（1）橫斷面研究的常用指標。（2）為醫療設施規劃，估計醫院的床位調轉，衛生設施及人力的需要提供科學依據。（3）評價疾病對人群健康的影響程度。（4）通常用來表示病程較長的慢性病流行情況。二、死亡指標（一）死亡率1 .定義：表示在一定期間內，在一定人群中，死于

4、某病（或所有原因）的頻率，是測量人群死亡危險最常用的指標。2 .計算：死亡率=（某期間內（因某病）死亡總數/同期平均人口數）Xk3 .應用：用于衡量某一時期，一個地區人群死亡危險性大小的一個指標。反映人群因病傷死亡危險性總水平，反映居民健康狀況和保健水平，為衛生決策提供依據，病因探討的指標。（二）病死率1 .定義：表示在一定時期內（通常是一年），患某病的全部病人中因該病死亡者的比例。2 .計算：病死率=（某時期內因某病死亡人數/同時期患某病的病人數）Xk3 .應用：表示確診疾病的死亡概率，表明疾病的嚴重程度，反映醫療水平和診斷能力，多用于急性傳染病，較少用于慢性病。三、殘疾失能指標（一）病殘率

5、1定義：某一人群中，在一定期間內每百（千、萬）人中實際存在的病殘人數。作為人群健康狀況的評價指標之一2.計算：病殘率=（病殘人數/調查人數）Xk（二）潛在減壽年數PYLL1 .定義：指某病在某年齡組人群死亡者的期望壽命與實際死亡年齡之差的總和。即死亡造成的壽命損失。2 .應用：（1）是人群疾病負擔測量的一個直接指標，也是評價人群健康水平的一個重要指標。（2）可反映各種死因對人群的危害程度。（3）可用于將某一地區和另一標準地區相比較。（4）幫助篩選確定重點衛生問題或重點疾病，也適用于防治措施效果的評價和衛生政策的分析。（三）質量調整壽命年QALYs：是一種健康狀態和生命質量的正向綜合測量指標。第

6、七章臨床醫學研究設計的基本原則目的在于防止在復雜的臨床研究中，免受若干已知的或未知的偏倚因素的干擾，使得研究的結果和結論真實可靠，經得起臨床實踐的檢驗。第一節隨機化原則一、概述（一）定義：采用特殊手段，使總體或樣本中每個個體發生某事件的概率相等。（二）忿生1.隨機抽樣：目的是保證樣本的代表性，避免發生選擇偏倚。2.隨機分組：目的是提高組間的均衡性，減少非研究因素的干擾。二、隨機化方法：簡單隨機法，分層隨機法，區組隨機法，系統隨機抽樣，整群隨機法，多級抽樣，半隨機化。三、應用：（一）在利用隨機化方法進行研究對象分組時，必須對隨機化方案進行保密，這過程稱為隨機分配的隱匿。（二）為了保證試驗的可靠性

7、，研究中所用隨機化方法，隨機數等均應詳細記錄。第二節對照的原則一、目的：消除非處理因素的干擾，鑒別試驗性與非試驗性效應，減少或消除實驗誤差。二、種類：（一）按研究的設計方案分類：1.同期隨機對照。2.自身對照。3.交叉對照。4.配對對照。5.非隨機同期對照。6.歷史對照。（二）按照對照組的處理措施分類：1.有效對照。2.空白對照。3.安慰劑對照。第三節盲法試驗一、概述：1 .定義：指臨床研究過程中，指標的觀測、數據的收集和結論的判斷均在不知道研究對象分配的組別、不知道接受的是試驗還是對照措施的前提下進行。2 .目的：為了克服可能來自研究者或受試著的主觀因素所導致的偏倚，導致研究結果的失真實性。

8、二、分類：（一）單盲：對于研究對象的分組及所施加的處理因素情況，只有研究者知道，而受試對象不知道。（二）雙盲：受試對象和試驗執行者雙方均不知道分組情況與干預措施。（三）三盲：受試對象、試驗執行者和資料分析與報告者三方均不知道受試者接受的是哪一種干預措施。第四節均衡性原則一、定義：指比較組之間除了處理措施不同以外，其他可能影響研究結局的因素處于相同或相近水平。在臨床研究中，為了保證比較組之間的均衡性，必須在研究措施執行之前對各組間可能影響研究結果的重要基線資料進行均衡性分析。第八章臨床醫學研究對象的來源與選擇第一節樣本的來源一、社區人群：病例代表性好，工作量大，耗費人力物力。二、醫院和專門防治機

9、構：合作度高，依從性好，資料易得到且比較可靠，代表性差，難以避免選擇性偏倚。第三節診斷標準一、選定研究對象的首要條件是必須符合疾病的診斷標準。以公認的國際疾病分類標準或全國性學術會議規定的診斷標準作為標準化的尺度來選擇研究對象。二、金標準診斷：凡屬于特異性強且被解剖、病理以及生物學研究肯定的臨床診斷稱為金標準診斷。第四節納入與排除標準符合統一診斷標準是選擇研究對象的首要條件。一、納入標準的制定：納入標準的要點是從復雜的群體中，選擇臨床特點和人口學相對同質的對象進行研究。納入標準的制定應簡明扼要，不宜設置過多的限制條件，否則會降低研究結果的推廣應用價值。二、排除標準的制定：為了防止某些非研究因素

10、對研究結果的影響，應根據研究目的以及干預措施，制定相應的排除標準，使研究對象處在同一個基線上，以便能夠真實反映出研究效應。第五節影響樣本代表性的因素一、樣本含量：應適當二、隨機原則：隨機原則選擇研究對象。三、無應答和失訪：應答率應在80%以上，失訪率應控制在10%以內。四、依從性：指研究對象對治療/干預措施和需要控制的其他因素的依從和執行程度。五、選擇性偏倚：選擇研究對象時所發生的系統誤差。第九章臨床研究設計的主要方案與運用一、研究方法：（一）觀察法：1 .描述性研究：橫斷面研究、監測、生態學研究。一產生假設2 .分析性研究：病例對照研究，隊列研究。一檢驗假設（二）實驗法：臨床試驗，現場試驗，

11、社區干預試驗。-驗證假設（三）數理法：理論流行病學。二、臨床研究設計方案分級及其特點（一）一級設計方案：前瞻性，同期對照，偏倚因素可被主動控制。包括隨機對照試驗，半隨機對照試驗，交叉試驗，組群隨機對照試驗，單個體的隨機對照組試驗。（二）二級設計方案：前瞻性，有對照，偏倚不能被主動控制。包括隊列研究，前后對照試驗，非隨機同期對照試驗。（三）三級設計方案：可有對照，偏倚不能被主動控制。包括橫斷面研究，病例對照研究。（四）四級設計方案：無對照，偏倚多。第一節隨機對照試驗一、概況：RCT是采用隨機分配的方法，將合格的研究對象分別分配到試驗組和對照組，然后接受相應的試驗措施，在一致的條件下或環境中，同步

12、地進行研究和觀測試驗的效應，并用客觀的效應指標對試驗結果進行科學的測量和評價。隨機對照試驗被公認為評價干預措施療效的金標準或標準方案而廣泛應用于臨床研究中，是評價臨床療效的最佳方法。二、應用范圍：1.最常用于治療性或預防性研究。2.在特定的條件下，可用于病因學研究。3.非臨床試驗的系統工程。三、特點：前瞻，干預，隨機，對照。四、優點：1.組間可比性好。3.防止選擇性偏倚好。3.研究對象的診斷確切。4.盲法衡量和分析結果，結果更真實可靠。5.高質量的單個RCT可成為系統評價的可靠資源。五、缺點：1.費時，人力與財力支出大，容易失訪，難以保證有好的依從性。2.嚴格的納入、排除標準導致其研究結果的代

13、表性和外在真實性受到一定程度的局限。3.易違背醫德問題。第二節交叉試驗一、應用范圍：僅適用于慢性病、且不易根治并需要藥物維持治療的某些疾病的研究，特別適合癥狀或體征在病程中反復出現的慢性病。二、特點：交叉試驗中每個對象都要接受兩種措施的處理，必然得出兩種方案的觀察結果。三、優點：1.具有隨機對照試驗的優點，消除或減少了選擇性偏倚、測量性偏倚等誤差對試驗結果的影響。2.每個受試對象具有自身前后比較，消除了個體差異，可減少樣本量。四、缺點：1.應用范圍受到限制。2.試驗過程包括一定洗脫期。3.如果試驗周期長，容易發生失訪、退出、依從性下降等問題。4.每個病例在接受第二階段治療時，難以保證病情處于第

14、一階段開始時相似的狀態。第四節隊列研究一、經典的前瞻性研究，在疾病病因/危險因素、疾病預后乃至于非隨機前瞻性治療性的研究中，論證強度高，所獲結果可靠性強，能頗好地揭示兩事件間客觀存在的因果關系。二、四格表和相關指標：有病無病合計暴露組aba+b非暴露組cdc+d合計a+cb+dN1 .發病率（治愈率、死亡率、病死率等）暴露組的發病率I1=a/（a+b）非暴露組的發病率I2=c/（c+d）2 .相對危險度RR=I1/I2。RR>2時，表明有一定的因果關系，4時表明有肯定的因果關系，并應計算95%可信區間。三、應用范圍：1.檢驗病因假設。2.評價疾病的防治效果。3.研究疾病的自然史及其長期變

15、動。4.凡在群體中研究某種可能的致病因素或某項措施對固定人群的影響，均可使用隊列研究。四、優點：1.研究者親自觀察資料，信息可靠，回憶偏倚小。2.直接計算發病率和RR。3.可驗證病因關系。4.有助于了解人群疾病的自然史。5.可分析一種暴露與多種疾病的關系。6.五、缺點：不適于罕見病，需大樣本叫£期隨訪，易發生失訪偏倚，組織工作繁重。第六節病例對照研究一、概述：回顧性研究，在疾病發生后進行，已有一批可供選擇的病例。二、研究對象的選擇：（一）原則：具有代表性和可比性。（二）病例組和對照組的比較方式：成組法和配比法（一般為1:1或1:2,不超過1:4）。三、資料的整理與分析：描述性分析和推

16、斷分析。（一）四格表：成組法暴露史病例組對照組合計有aba+b無cdc+d合計a+cb+dN配比法對照組病例組有暴露史無暴露史有暴露史無暴露史（二）指標的計算1.OR優勢比：病例對照研究不能獲得發病率，故無法計算RR（相對危險度），OR為RR的估計值。成組法OR=ad/bco配比法OR=c/b（1：1）；OR=（b-c-1）2+（b+c）2.特異危險度百分比AR%.四、應用范圍：主要用于發病危險因素的研究。1.病因研究。2.篩檢試驗效果評價的研究。3.治療效果的研究。五、優缺點（一）優點：1.特別適合于罕見病，適用于有很長潛伏期疾病的研究。2.所需樣本量少，所需人力物力較少，易于進行，出結果快

17、。3.可以對一種疾病的多種病因或診斷、治療與預后的相關因素進行研究。4.醫德問題最少，對患者無害5.可以使用病史記錄。（二）缺點：1.主要受到回憶偏倚的影響。2.對照組的選擇易有偏倚。3.不能確定暴露和非暴露人群中疾病的發病率。4.暴露與疾病時間先后難以判斷，信息真實性差。5.不能計算發病率與RR。第七節橫斷面研究一、概念：指某一時點或相當短的時間內（一天、一周或一個月）對某一人群疾病的患病狀況及其影響（暴露）因素進行的調查分析。二、應用范圍：分析性研究的基礎。1 .描述群體中疾病的患病率與感染率、事件發生率。2 .初步了解疾病的有關因素。三、優缺點（一）優點：1.常用抽樣調查，結果有較強的推

18、廣意義。2.有來自同一群體的自然形成的通期對照組，結果有可比性。3.可同時觀察多種因素。4.無倫理學問題。（二）缺點：1.難以確定先因后果的時相關系。2.不能獲得發病率。3.研究對象可能處于臨床前期而被誤認為正常。第十章影響研究質量的誤差與防止措施第一節概述一、系統誤差和隨機誤差（一）誤差：在實際工作中，由于許多原因（如設計不當，實施不規范，分析或結果解釋與推斷不合理等）所造成的與實際情況有一定差別。（二）分類：隨機誤差（機遇）和系統誤差（偏倚）。系統誤差：又稱偏倚，來自于對象選取、測量和統計分析等方法學缺陷，有固定的方向和固定大小的誤差。1 .選擇性偏倚：主要發生在研究病例組成的初始階段。2

19、 .測量性偏倚：主要發生在臨床觀察過程中，對觀察組及對照組的觀察力度差異而造成觀察結果的人為差異。3 .混雜性偏倚：發生在對觀察結果的分析階段。二、真實性和可靠性（一）真實性1 .內部真實性：一項研究的結果可以正確反映研究對象所代表的人群真實狀況的外延性。提高的方法包括限定研究對象的類型和進行研究的環境條件，以減少外部因素的影響。2 .外部真實性：是一項分析結論能夠應用到其他人群的外延性，即研究結果與推論對象是真實情況的符合程度，又稱普偏性。第二節選擇偏倚一、概念：由于不正確地選擇了研究對象組成試驗組和對照組等不同的比較組，是從研究開始的時候，各比較組研究對象就存在除研究因素以外的其他因素分布

20、的不均衡性，導致研究結果與真實情況之間產生差異。二、控制：嚴密掌握對象選取的各個環節，注意選取對象的代表性，增加應答而減少失訪。隨機化、設立對照、嚴格診斷標準、提高應答率。三、類型：入院率偏倚、錯誤分類偏倚、檢出征候偏倚、無應答偏倚、志愿者偏倚、失訪偏倚、現患-新病例偏倚、易感性偏倚、成員偏倚、排除偏倚、非同期對照偏倚、遷移性偏倚、診斷機會偏倚。第三節信息偏倚一、概念：在資料收集階段，由于觀察和測量方法上有缺陷，使各比較組所獲得的信息產生系統誤差，即為信息偏倚，又稱觀察偏倚和測量偏倚。二、控制：采用盲法收集資料、收集客觀指標的資料、廣泛收集各種資料、保證研究人員的科學態度。第四節混雜偏倚一、概

21、念：簡稱混雜，由于同時存在兩種以上影響最后結果的因素混雜一起，可能錯誤的判定最終結果是由某一單一因素引起，并因此夸大其效果，導致真值的偏離。二、控制措施：限制、配比、隨機化、分層、標準化、多因素分析。第十三章病因與危險因素的研究與評價第二節病因與危險因素研究的基本概念一、病因：（一）概念：現代流行病學定義病因為那些能使人群發病率升高的因素，其中某個或多個因素不存在時，人群發病率就會下降。（二）分類：1 .必要病因與充分病因2 .直接病因與間接病因二、危險因素：一般將流行病學層次的病因稱為危險因素，它是指疾病的發生與該因素有一定的因果關系，該因素的致病效應還沒有被證明，但消除該因素時，發病率也隨

22、之下降。第三節疾病病因與危險因素研究的基本過程與方法1 .首先，利用描述性流行病學方法（橫斷面研究、縱向研究、疾病監測等）摸清疾病的分布，在此基礎上形成病因假設。2 .其次，根據病因假設利用病例對照研究或隊列研究檢測病因假設，也在病例對照研究和隊列研究的基礎上進一步做干預實驗研究，檢驗病因假設。3 .根據病因推論原則做出暴露與病因間的因果關系。第四節疾病病因與危險因素研究的評價原則一、真實性評價二、重要性評價三、適用性評價第十四章診斷實驗的研究與評價第一節研究和評價診斷性試驗的意義提高疾病的診斷水平（減少漏診和誤診），促進疾病的有效治療。第二節診斷性試驗研究的基本方法確定金標準，選擇研究對象，

23、進行盲法比較。一、確定診斷試驗的金標準診斷1 .正確選用標準診斷方法是進行診斷試驗研究的前提。2 .金標準診斷是迄今公認的最為準確和可靠的診斷疾病的方法，但從安全性、經濟性和復雜性等角度綜合考慮，金標準不一定是最好的方法。、四格表金標準合計靶病非靶病診斷試驗陽性真陽性a假陽性ba+b陰性假陰性c真陰性dc+d合計a+cb+dn第三節診斷性試驗的評價指標及其臨床應用一、敏感度與特異度（1） 敏感度Sn：在金標準診斷的全部有病病例中，診斷性試驗的結果為陽性的病例所占的比例，也稱真陽性率，即實際患病的患者被正確診斷的可能性。a/（a+c）（2） 漏診率：在金標準診斷的全部有病病例中，診斷性試驗的結果

24、為陰性的病例所占的比例，也稱假陰性率。真陽性率=1假陰性率。（3） 特異度Sp：在金標準診斷的全部無病病例中，診斷性試驗的結果為陰性的病例所占的比例，也稱真陰性率，即“無病”患者正確判斷為非患者的可能性。d/（b+d）（4） 誤診率：在金標準診斷的全部無病病例中，診斷性試驗的結果為陽性的病例所占的比例，也稱假陽性率。真陰性率=1假陽性率。二、準確度Ac：是指該項診斷性試驗的全部真陽性者和真陰性者占受試對象的比例。又稱符合率，反映了診斷試驗結果與金標準試驗結果符合的成都。準確度越高，漏診和誤診就越低。（a+d）/n三、預測值與患病率（一）預測值PV:1 .陽性預測值+PV：診斷試驗陽性的受試者中

25、，標準診斷證實有病的病例。a/（a+b）2 .陰性預測值一PV：診斷試驗陰性的受試者中，標準診斷證實無病的病例。d/（c+d）（二）患病率P:被標準診斷的患者占全部受試者總和的比例。（a+c）/N四、似然比LR1.陽性似然比：LR+,表明診斷性試驗陽性時患病機會與不患病機會的比值，越大則患病概率越大。即真陽性率與假陽性率的比值。Sn/（1Sp）2.陰性似然比：LR一,表明診斷性試驗陰性時患病機會與不患病機會的比值，越大則患病概率越大。即假陰性率與真陰性率的比值。（1Sn）/Sp第四節受試者工作特性曲線（ROC曲線）用途：決定診斷性試驗的最佳臨界點，比較兩種和兩種以上診斷試驗的診斷價值，幫助臨床醫生選擇最佳的診斷試驗。第六節多項試驗的聯合診斷一、平行試驗：為了較快的作出診斷，需要同時作多個診斷試驗，只要任一試驗的結構陽性，即可判斷為患病。增加了敏感度和陰性預測值，但降低了特異度和陽性預測值。減少漏診，增加誤診。二、序列試驗：序貫使用兩個或以上的診斷試驗，并均取得陽性結果后才判斷為患病。增加了特異度的陽性預測值，降低了敏感度和陰性預測值。減少誤診，增加漏診。幾種設計方案的比較隨機對照試驗交叉試驗隊列研究病例對照研究橫斷面研究特點前瞻，十預，隨機，對照。每個對象都要接受兩種措施的處理，必然