1、15呼吸系統感染的抗菌藥物治療1、 呼吸系統感染的種類和病原微生物呼吸系統包括鼻、咽、喉、氣管、支氣管、肺、胸膜及胸膜腔等。呼吸系統的任何部位均可發生感染，氣管以上部位的感染可統稱為上呼吸道感染、支氣管及其以下部位的感染可統稱為下呼吸道感染，下呼吸道感染習慣上也稱為肺部感染。呼吸系統感染按病程可分為急性和慢性；按感染途徑可分為流行性、吸入性和血源性；按病變的解剖部位可分為咽喉炎、氣管炎、支氣管炎、肺炎，肺炎又可進一步分為大葉性、小葉性和間質性；按獲得感染的場所又可分為社區獲得性肺炎（CAP）和醫院獲得性肺炎（HAP） 。細菌是造成呼吸系統感染的重要病原體，也是常見的病原體，其次是病毒、支原體、

2、衣原體和真菌等。2003 年 11 月至 2004 年 12 月，劉又寧教授等對665 例成人社區獲得性肺炎（CAP）的病原學作調查。共7 個城市，12個中心。病原體檢測陽性率53.1 （324例） ，其中最常見的細菌為肺炎鏈球菌（肺雙）占10.7（69株） ，流感嗜血桿菌9.2（59株） 。非典型病原體檢出率1.3 3，其中肺炎支原體為20.7（126 例） ，肺炎衣原體6.6（40 例） ，嗜肺軍團菌5.1 （ 31 例） 。有否抗生素應用對流感嗜血桿菌分離率有顯著影響，曾用抗生素為17.2，無用抗生素僅 2.9。但對肺雙檢出則無影響。69 株肺雙對阿奇霉素耐藥達75.4（52 株） 。耐

3、青霉素肺雙（PRP）為20.3 。對新喹諾酮類（加替沙星，莫西沙星）的耐藥率在4.35.8。2種以上的病原體混合感染占一定比例11.6。2003 年由中國呼吸學會感染學組進行為期14 個月的成人CAP病原譜和預后流調，共有 22個城市 36 所醫院參加。致病菌分離陽性率為52.1 （ 327 例） ， 最常見的細菌為肺雙27.5 （ 90株） ， 流感嗜血桿菌22.9 （ 75 株） ， 副流感嗜血桿菌14.1 （ 46株） ， 肺炎克雷伯桿菌（肺克）1.4 4（34例） 。非典型病原體：肺支38.9，肺衣11.3，軍團菌4.0。PRP30.7。耐紅CAP病死率1.1 （6例） 。霉素占 64

4、.8。氟喹諾酮類和頭孢菌素類藥物敏感率80。2004 年呼研所病原譜與藥敏結果：分離細菌1426 株，G 桿菌 913 株（ 64.1 ）， G 球菌360株（25.2%） , 念珠菌屬153株（ 10.7） ，白念 111 株；曲霉菌屬39 株。前 5位 G 桿菌依次為酮綠假單胞菌，非發酵類（包括嗜麥芽窄食單胞菌）、不動桿菌屬（包括鮑曼不動桿菌），副流感嗜血桿菌，克雷伯菌屬及流感嗜血桿菌。G 桿菌產超廣譜酶（ESBLs） ：肺克50，大腸桿菌71.4，腸桿菌屬45.5。前 5 位球菌分別為卡他球菌（G 、雙球菌），全黃色葡萄球菌，凝固酶陰性葡萄球菌，鏈球菌，草綠色鏈球菌。但肺雙僅分離3株（

5、0.8）。不同的病原菌對抗菌藥物的體外敏感率有差異。酮綠：阿米卡星82.5，哌拉西林/他唑巴坦78；亞胺配能76.7， 分離自 ICU菌株耐藥率則達78.16。 頭孢哌酮 /舒巴坦 74.2，頭孢他定73.3。 嗜麥芽： 頭孢哌酮 /舒巴坦 73.3， 替卡西林 /捧酸 65.8， 環丙沙星55.3。鮑曼不動桿菌、克雷伯菌屬、大腸桿菌，首選亞胺配能96.7-100 ，其次為哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/ 舒巴坦、頭孢他定、頭孢吡肟。G 球菌對萬古霉素、替考拉寧等敏感。2、 呼吸系統感染的病原學診斷（一） 痰標本涂片及培養痰標本作涂片鏡檢和培養是診斷呼吸系統感染病原最常用的和無創性的方法。但痰液

6、易被上呼吸道定居菌污染，或痰中細菌分布不均，從混雜菌群中分離致病菌不易和以前用過抗生素治療亦影響痰液檢查的結果。為了取得合格的痰標本，可囑病人以無菌鹽水漱口23 次，作深咳，無痰的病人以310%高滲鹽水霧化后深咳，留取膿性痰，盡快送檢，不得超過2h。痰涂片作革蘭染色，鏡檢篩選合格標本（鱗狀上皮細胞10 個 / 低倍視野、多核白細胞25 個 / 低倍視野，或二者比例1： 2.5） ，接種作半定量培養。涂片油鏡檢查見到典型形態肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌有診斷價值。（二）特殊的有創性檢查技術氣管針刺抽吸術（TTA） 、纖維支氣管鏡檢查、防污染毛刷（ PSB） 、支氣管肺泡灌洗術（BALF） 、經支氣管

7、活組織檢查、胸腔鏡檢查、經皮穿刺肺活檢和開胸肺活檢等有創性檢查，需要根據每個病人的情況、衡量操作的利弊、考慮病人的基礎疾病和預后等情況才慎重選用。（三）檢測結果診斷意義的判斷：（ 1）確定：血或胸液培養到病原菌；經纖維支氣管鏡或人工氣道吸引的標本培養到病原菌濃度105cfu/ml （半定量培養+） 、支氣管肺泡灌洗液（BALF）標本104cfu/ml （+-+ ）、 防污染毛刷樣本（PSB）或防污染BAL標本103cfu/ml （+）；（ 2）有意義：合格痰標本培養優勢菌中度以上生長（+） ；合格痰標本少量生長，但與涂片鏡檢結果一致（肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌）；入院3 天內多次培養

8、到相同細菌。（四）藥敏試驗結果判定標準與臨床意義藥敏結果判定采用三級劃分制：高度敏感（ S） ：細菌感染用常規劑量抗菌藥物治療有效時，稱這種細菌對該抗菌藥物高度敏感，即常規劑量用藥時達到的平均血濃度超過該細菌最低抑菌濃度（MIC）的5倍以上；中度敏感（M） ：當細菌感染僅在用大劑量抗菌藥物治療才有效或細菌處于體內抗菌藥物濃縮的體液如尿液、膽汁中才被抑制時，稱這種細菌對該抗菌藥物中度敏感。即常規劑量用藥時達到的平均血濃度相當于或略高于該細菌的MIC；耐藥（R） ：細菌感染在用大劑量抗菌藥物治療無效時，稱這種細菌對該抗菌藥物耐藥，即大劑量用藥時的平均血濃度達不到細菌的MIC。3、 CAP分組中國的

9、CAP分組（1998年） 1. 組：青壯年、無基礎病。2. 組：老年人或/及有基礎病。3.組：老年人伴有基礎病。4. 組：重癥肺炎需入住ICU。 1、 2組均門診治療。歐美各國的CAP分組（2000 2001 年）組：無心肺疾病、無危險因素。組：有心肺疾病及 /或有危險因素。、組均門診治療。A組：有心肺疾病及/或有危險因素；B組：老年人無心肺疾病、無危險因素。A、B組均需住院治療。A組：重癥肺炎、無酮綠感染； B組有酮綠感染。A、 B組均需入住ICU。4、 肺炎嚴重程度的評價5、 ） 危險因素1 宿 主：老年人、慢性肺部疾病或其它基礎疾病、惡性腫瘤、免疫受損、昏迷、吸入、近 期呼吸道感染等。2

10、 醫 源性：長期住院特別是久住ICU、人工氣道和機械通氣、長期經鼻留置胃管、胸腹部手術、先期抗生素治療、糖皮質激素、細胞毒藥物和免疫抑制劑、H2受體阻制劑和制酸劑應用者。3 危 險因素與病原學分布的相關性：金黃色葡萄球菌：昏迷、頭部創傷、近期流感病毒感染、糖尿病、腎衰竭。銅綠假單胞菌：長期住ICU、長期應用糖皮質激素、先期抗生素應用、支氣管擴張癥、粒細胞缺乏、晚期AIDS。軍團菌：應用糖皮質激素、地方性或流行性因素。厭氧菌：腹部手術、可見的吸入。（二） 當患者確診為肺炎并出現下列臨床表現應視為重癥肺炎1. 意識障礙2. 呼吸頻率30 次 /分3. PaO2 60mmH、g PaO2/FiO2

11、300，需行機械通氣治療4. 血壓90/60mmHg5. 胸片顯示雙側或多肺葉受累，或入院48h 內病變擴大50%6. 少尿：尿量20ml/h ，或80ml/4h， 或急性腎功能衰竭需要透析治療。晚發性發病的HAP（入院 5 天、機械通氣4 天） 和存在高危因素者，即使不完全符合重癥肺炎規定標準，亦視為重癥。五、抗菌藥物的臨床應用（1） 抗菌藥物的作用機制1、 干 擾細菌細胞壁的合成，使細菌不能生長繁殖：- 內酰胺類、萬古霉素、磷霉素等；2、 損 傷細菌細胞膜，破壞其屏障作用：多粘菌素B、二性霉素B、制霉素、氟康唑等；3、 影 響細菌細胞的蛋白質合成，使細菌喪失生長繁殖的物質基礎：大環內酯類、

12、氨基糖甙類、林可霉素類、氯霉素、四環素等；4、 影 響核酸代謝，阻礙遺傳信息的復制：利福霉素類、氟胞嘧啶、喹諾酮類、甲硝唑等；5、 其 他： （ 1）抑制細菌葉酸代謝：磺胺類、甲氧嘧啶；（ 2）抑制結核環脂酸的合成：異煙肼。（2） 抗菌藥物在呼吸道的分布抗菌藥物治療肺部感染的療效與藥物滲入支氣管、肺組織的量密切相關。正常人全身用藥后，支氣管、肺組織中的藥濃度往往遠較血濃度為低，約為血濃度的1/30-1/40 。脂溶性藥物滲透力很大，脂溶性良好的制劑大環內酯類及氯霉素、林可霉素、利福平等較易滲入支氣管、肺組織中，在痰液及支氣管分泌物中可達有效濃度。青霉素類和頭孢霉素類是通過彌散進入支氣管肺組織中

13、，其在痰中濃度僅為血液中的1%-10%，因此用于治療肺部感染時宜給予較大劑量。氟喹諾酮類對大多數呼吸道的病原菌均有強大的作用，在支氣管分泌物中濃度為同期血濃度的53%-111%， 提示有蓄積；肺組織濃度可達血濃度的3-4 倍。氨基糖甙類在支氣管分泌物中的濃度可血濃度的5%-40%，可抑制50%-90%的腸桿菌科細菌和綠膿桿菌， 但是炎性分泌物中的酸性及厭氧環境可影響其抗菌活性，故單獨使用時療效常不滿意。某些情況使抗菌藥物的活性大為減弱，如膿液及炎性滲出物的存在、炎癥病灶缺氧、酸性環境、滲透壓較高或有Ca+和 Mg+的存在；有核糖核蛋白細胞破壞后的降解物的存在等等。（3） 細菌耐藥的機制1、滅活

14、酶或鈍化酶的產生細菌通過耐藥因子可產生破壞抗生素或使之失去抗菌作用的酶，如-內酰胺酶（-lactamase ） 、氨基糖甙類鈍化酶、氯霉素乙酰轉移酶、紅霉素酯化酶等使藥物在作用于菌體前即被破壞或失效。幾乎所有革蘭氏陰性細菌均可產生- 內酰胺酶。2、抗生素的滲透障礙由于細菌細胞壁的障礙或細胞膜通透性的改變，抗生素無法進入細胞內達到作用靶位而發揮抗菌效能。抗菌藥物分子越大，所帶負電荷越多，疏水性越強，則不易通過細菌外膜。抗生素的泵出系統：綠膿桿菌對多種常用抗生素耐藥，主要由于外膜存在著獨特的藥物泵出系統，其次由于其外膜蛋白Opr F 缺失，使藥物不易通過。綠膿桿菌某些菌株失去其外膜上的特異通道孔蛋

15、白Opr D后可導致對亞胺培南耐藥。此種抗生素的泵出系統亦見于氯霉素、紅霉素和喹諾酮類耐藥菌和表皮葡萄球菌對十四元環大環內酯類的耐藥菌株中。3、 靶位的改變細菌可通過改變靶位的生理重要性而導致對抗生素耐藥如某些肺炎球菌、 流感桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌和金葡菌能改變其青霉素結合蛋白的結構或產生一種新的青霉素結合蛋白，后者與-內酰胺類抗生素的親和力減低因而導致耐藥性。一些腸桿菌科細菌和綠膿桿菌的DNA旋轉酶可發生改變而對喹諾酮類耐藥。此外，細菌代謝狀態的改變、營養缺陷和外界環境變化等都可使細菌的耐藥性增加。6、 抗菌藥物臨床應用指導原則2004年 10月由中華醫學會、中華醫院藥理學會藥事管理專業委

16、員會、中國藥學會醫院藥學專業委員會頒發的抗菌藥物臨床應用指導原則中強調了臨床應用的基本原則、管理原則、各類抗菌藥物的適應癥和注意事項；各類細菌性感染的治療原則與病原治療，主要包括細菌、支原體、衣原體、立克次氏體、螺旋體、真菌等。不包括病毒性和寄生蟲的藥物治療，亦不包括抗腫瘤抗生素的藥物治療。建議醫生根據病者的病情、功能狀況、經濟、細菌的耐藥性、藥物資源等制定個體化治療方案。7、 抗菌藥物的應用原則1、 盡 早明確病原學診斷，經驗性用藥與針對性用藥結合。2、 嚴 格掌握抗生素使用的適應癥。可用窄譜則不應用廣譜，單一用藥能控制感染時不應聯合用藥。3、 熟 悉抗生素的抗菌活性、抗菌譜、藥代動力學特性

17、及不良反應等。4、 個 體化用藥，根據患者的生理、病理、功能狀態及血藥濃度等調整用藥。5、 聯 合用藥必須有明確指征，當原因未明或病原尚未確定的敗血癥，單一用藥不能控制的感染（如腹膜炎）、免疫缺陷者的嚴重感染、混合菌、耐藥菌感染、需長期用藥（如抗癆）或為減少藥物毒性劑量與副反應等情況下才聯合用藥。6、 嚴 格控制預防用藥，預防用藥并不能代替消毒隔離和無菌操作，徹底清創及病灶或氣道分泌物的引流。7、 選 用適當的給藥方案、劑量和療程：急危重癥者靜脈用藥，門診、穩定期或鞏固期可肌注或口服。時間依賴型藥物（如青霉素、頭孢菌素）要間歇給藥，每天3-4 次；濃度依賴型藥物（如氨基糖甙類）每天1-2 次給

18、藥。及時序貫療法，當急性期癥狀控制3-5 天后改口服。治療無效 72 小時可調整藥物。一般感染的療程為7-14 天，特殊感染如敗血癥、肺膿瘍、膿胸、真菌性肺炎等療程要需4-8 周或更長。8、 糾 正不合理用藥的現象如非細菌性感染；藥物選擇失當（劑量、 給藥途徑、間隔等） ；細菌耐藥仍繼續用藥；頻繁換藥或過早停藥；發生二重感染未及時調整；發生嚴重毒副反應仍繼續用藥；采用不適當的組合；無指征或指征不強的預防用藥；過分依賴藥物而忽視病灶的處理和綜合治療等。8、 抗病原微生物治療1999 年 4 月中華醫學會呼吸病分會頒布了“社區獲得性肺炎診斷和治療指南”及“醫院獲得性肺炎診斷和治療指南”（草案） ，

19、 使臨床上經驗性應用抗菌藥物更規范和合理。對 CAP患者，根據具體情況選擇用藥。1、 青 壯年、無基礎疾病患者：常見病原體：肺炎鏈球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、流感嗜血桿菌等。抗菌藥物選擇：大環內酯類、青霉素類、復方磺胺甲噁唑、多西環素（強力霉素）、第一代頭孢菌素、新喹諾酮類（左氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星等）。2、 老 年人或有基礎疾病患者：常見病原體：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。抗菌藥物選擇：第二代頭孢菌素、-內酰胺類 / -內酰胺酶抑制劑，或聯合大環內酯類、新喹諾酮類。3、 需 要住院患者：常見病原體：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、復合菌（包括厭

20、氧菌）、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎衣原體、呼吸道病毒等。抗菌藥物選擇：第二代頭孢菌素單用或聯合大環內酯類；頭孢噻肟或頭孢曲松單用， 或聯合大環內酯類；新喹諾酮類或新大環內酯類；青霉素或第一代頭孢菌素，聯合喹諾酮 類或氨基糖甙類。4、 重 癥 CAP： 常見病原體：肺炎鏈球菌、需氧革蘭陰性桿菌、嗜肺軍團桿菌、肺炎支原體、呼吸道病毒、流感嗜血桿菌等。抗菌藥物選擇：大環內酯類聯合頭孢噻肟或頭孢曲松；具有抗假單胞菌活性的廣譜青霉素 / - 內酰胺酶抑制劑或頭孢菌素類，或前二者之一聯合大環內酯類；碳青霉烯類；青霉素過敏者選用新喹諾酮聯合氨基糖甙類。5、 重 癥 HAP（包括呼吸機相關性肺炎A

21、VP） ：常見病原體：銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球（MRS）A、不動桿菌、腸桿菌屬細菌、厭氧菌等。抗菌藥物選擇：喹諾酮類或氨基糖甙類聯合下列藥物之一：抗假單胞菌- 內酰胺類如頭孢他啶、頭孢哌酮、哌拉西林、替卡西林、美洛西林等；廣譜-內酰胺類 / -內酰胺酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、哌拉西林/他佐巴坦）；碳青霉烯類（如亞胺培南） ；必要時聯合萬古霉素（針對MRS）A；當估計真菌感染可能性大時應選用有效抗真菌藥物。6、抗真菌治療真菌的分類 發酵類：念珠菌屬（白念、非白念）、新型隱球菌 雙相型：球孢子菌、芽孢子菌、莢膜組織胞漿菌等 霉菌類：煙曲霉菌、黃曲霉菌、毛霉菌等

22、細菌型：奴卡氏菌、放線菌 其他：卡氏肺孢子菌（PCP）經驗性治療侵襲性真菌感染（ IFI ） 最常見的致病真菌包括曲霉菌屬和白色念珠菌。經驗性治療指在免疫缺陷、長期應用糖皮質激素治療后出現不明原因發熱，廣譜抗生素治療7 天無效者，或起初有效但3 7 天后再出現發熱，在積極尋找病因的同時，可經驗性應用抗真菌治療。近幾年，曲 霉菌或非白色念珠菌感染的發生率明顯上升。抗真菌的治療 氟康唑， 三唑類， 主要用于白色念珠菌及新型隱球菌感染。對非白念及其他真菌無活性。用量用法：0.4-0.8/d 。 4-8 周后視臨床、X線表現的酌情改口服0.15Bid 。隱球菌感染聯用5氟胞嘧啶（5 FC） 50 150mg/kg/d。 二性霉素B（ AmB）及二性霉素脂質體（LAmB） ，多烯炎。廣譜。毒性大，不良反應多：