1、文件編號： 題目：六車間純化水系統再確認方案版本號：第x版 驗 證 文 件實施部門 工 程 部 保管部門 QA部 執行日期 2014年09月××日 文件版本變更歷史序號版本號更改內容簡述執行日期1第1版2014年10月：本文件為新訂 方 案 審 批 表部門姓名/職務職能簽名/日期工程部XXX/XX復核、匯總驗證數據，完成驗證報告，確保驗證按方案進行工程部XXX/XX審核驗證報告的正確性、完整性QC部QC部XXX/XX審核檢測數據的正確性和完整性，與方案要求的一致性XXX車間XXX/XX審核報告的正確性、完整性，確保驗證按方案進行QA部XXX/ QA審核報告的正確性、完整性及

2、與cGMP的符合性質量負責人XXX 審核文件與cGMP的符合性，批準報告文件編號：題目：六車間純化水系統再確認方案 第10頁/共7頁版本號：第x版目 錄一、概述2二、目的2三、確認范圍3四、參考文件3五、職責3六、驗證實施4七、偏差與變更處理9八、驗證總結9九、再驗證周期9十、附件10附件1 設計確認（DQ）11附件2 安裝確認（IQ）17附件3 運行確認（OQ）34附件4 性能確認（PQ）45附件5 培訓記錄55附件6 純化水異常情況處理報告56附件7 偏差與變更一覽表57附件8 階段性性能評價58附件9 驗證文件補充（修改）申請表59附件10 驗證結論60一、概述根據變更編號： xxxxx

3、x ，由于碘帕醇脫鹽工序的工藝用水是去離子水，變更為純化水，該純化水由六車間純化水系統提供，故需要在七車間增加純化水使用點。公司計劃于2014年9月開始對六車間純化水系統進行再確認工作。六車間純化水系統是2008年10月由吉林華通制藥設備有限公司設計及安裝、調試的，產水量為3T/h。設計時遵循了出水質量符合藥典純化水要求、系統運行可靠、操作維護簡單及低的運行費用原則。安裝過程中特別注意防止污染的措施，并使系統易于清潔消毒，如純化水分配系統各使用點及純化水貯罐安裝在循環回路中，管路采用304優質不銹鋼材料，閥門采用衛生級SUS316L不銹鋼閥，純化水輸送泵采用SUS316L不銹鋼泵，純化水貯罐采

4、用優質SUS316L不銹鋼材料，并具有疏水性除菌過濾器。在設計、安裝中依據工藝用水質量標準及原水（自來水）水質選用了多介質過濾器、活性炭過濾器、5m過濾器等預處理設備，經過預處理的水通過二步反滲透法制得純化水，并在純化水貯罐的出水口加設了紫外線殺菌器和0.22m精密過濾器，。此純化水系統制備的純化水主要用于成品精制結晶，干燥、混合設備清洗，干燥、混合、包裝崗位工器具清洗用水。生產工藝流程：純化水的水源為城市生活用水，目前純化水系統的制水產量為3T/h，整個工藝流程由預處理、二級反滲透和后處理系統三大部分組成。系統由原水箱、原水泵、多介質過濾器、板式換熱器、活性碳過濾器、軟化器、保安過濾器、一級

5、、二級高壓泵、一級反滲透裝置、預處理水箱、二級反滲透、純化水貯罐、純化水泵、紫外燈滅菌器、微孔過濾器(0.22m)等組件構成，最終輸送至各用水點，并回到純水箱。原水 原水箱 原水泵 多介質過濾器 板式換熱器 活性炭過濾器 一級RO水箱 一級反滲透 一級高壓泵 預處理水箱 精密過濾器 軟化器 ph調節 二級高壓泵 二級反滲透 純水箱 純水泵 紫外燈 保安過濾器 純水用水點二、目的七車間增加使用水點，需重新檢查并確認本廠所安裝的純化水系統，相關的輸送系統及各組件、配套系統的設計、安裝、運行均符合規定要求和GMP要求，且用該系統制造的純化水符合預定的要求QS-P007-04 純化水內控質量標準，確保

6、各車間在清洗消毒周期內所用的水都是符合制藥用水要求。三、確認范圍六車間純化水系統四、參考文件Ø 美國現行藥品生產質量管理規范（cGMP）Ø 藥品生產質量管理規范(中國GMP 2010)Ø 藥品GMP指南2010版Ø 藥品生產驗證指南（2003）Ø 驗證管理規程Ø 純化水系統確認Ø 純化水日常監測管理規程Ø 純化水系統操作規程Ø 純化水系統維護保養規程Ø 純化水系統清洗消毒規程Ø 偏差管理規程Ø 變更管理規程五、職責5.1 質量負責人職責：本次驗證總指揮，對驗證從宏觀上進行領導

7、、在技術上進行指導、在驗證過程中進行監督和協調，批準驗證方案和驗證報告。5.2 生產負責人職責：對本次驗證在技術上進行指導、在驗證過程中進行監督和協調，審核驗證方案和驗證報告。5.3 QA部門職責：負責組織、協調和監管本次驗證工作；根據相關程序，檢查、管理并審核所有SOP；負責審核驗證方案和報告，負責審核驗證所需SOPs的實用性。QA體系負責維護（頒發和保存）全部受控文件，包括驗證方案和報告。5.4 制造部：負職責驗證過程中的生產過程協調監督和檢查，負責驗證相關數據的收集和完成記錄；負責驗證過程中發生偏差的報告。5.5 QC職責：負責本次驗證涉及樣品的檢驗，出具檢驗報告單，并負責對水質情況進行

8、評價。5.6 工程部門職責：組織協調驗證活動，確保驗證進度；負責純化水系統儀器、儀表的校驗；組織安裝、調試并作好記錄；提供純化水系統的生產工藝流程圖、設備安裝管路流程圖、平面布置圖和說明。5.7 驗證小組組長：由該項目負責部門負責人擔任驗證小組組長，即工程部負責人擔任該驗證小組組長；根據驗證計劃安排，組織驗證小組人員起草驗證方案，整理驗證報告，并按方案要求實施驗證。5.8 驗證小組成員：驗證小組由工程部、QA、QC、制造部、一車間、二車間、純化水系統制水員等相關成員組成。5.9 驗證小組職責：負責承擔本次驗證實施工作，包括驗證立項提出，驗證方案的起草；制訂驗證相關SOP；組織對驗證實施人員進行

9、培訓；按照經過批準的驗證方案具體實施工作，對驗證資料和數據收集、總結并編制項目驗證報告。5.10 驗證小組成員職責：在驗證小組的領導下，負責按各自的職責范圍內完成驗證方案的起草、審核，驗證具體的實施，對驗證的結果進行記錄，對實施驗證的結果負責。六、驗證實施6.1所有參與本次驗證管理人員和操作人員都應參加批準的本次驗證方案及驗證中應該掌握的技能的培訓，并填寫附件5 培訓記錄。6.2驗證計劃及進度驗證小組提出完整的驗證計劃，經質量負責人批準后實施，整個驗證活動分4個階段完成：設計確認（DQ）；安裝確認（IQ）；運行確認（OQ）；性能確認（PQ）6.3設計確認（DQ）設計目的：審查和更正設計中潛在的

10、缺陷，符合URS設計要求。序號確認內容可接受標準1文件資料確認設計圖紙、純化水管道平面布置圖、純化水輸送管路布置圖及相關的SOP齊全，且都經過審核、有效；2主要設備確認預處理設備、兩級反滲透設備、儲罐及后處理設備的型號、規格、技術參數、材料等符合GMP要求和工藝要求；3主要材料確認新增加的隔膜閥、U型彎、輸送管道、密封圈等的材料符合GMP要求；4用水點確認用水點編號、用水量、使用點、用水點管徑等符合生產要求；5規范符合性確認管道材料、閥門等配件的選型以及管道連接方式等設計滿足GMP要求；6安全設計確認防爆、防靜電等應符合設計規范的要求；7儀器儀表設計確認儀表安裝的位置、量程、精度等符合制造水工

11、藝要求6.4安裝確認（IQ）資料、圖紙序號確認項目確認方法、可接受標準、測試結果是否符合要求確認前檢查1驗證實施前人員培訓見附件5是 否2已完成驗證狀態確認見附件2.1是 否3測試用儀器、試劑確認見附件2.2是 否安裝確認 1供應商文件檢查見附件2.3是 否2設備部件確認見附件2.4是 否3設備部件材質確認見附件2.5是 否4設備儀表/儀器/部件的證書檢查見附件2.6是 否5安裝環境與公用系統確認見附件2.7是 否6設備機械安裝確認見附件2.8是 否7死角或盲管的檢查見附件2.9是 否8設備電氣安裝確認見附件2.10是 否9關鍵儀器/儀表校驗確認見附件2.11是 否10預防維修確認見附件2.1

12、2是 否11安全裝置/設施確認見附件2.13是 否12管道試壓確認見附件2.14是 否13純化水箱及輸送管路鈍化確認見附件2.15是 否14純化水系統工藝流程圖見附件2.16是 否15純化水制備設備平面布置圖見附件2.17是 否6.5運行確認（OQ）序號確認項目確認方法、可接受標準、測試結果是否符合要求確認前檢查1已完成驗證狀態確認見附件3.1是 否安裝確認 1原水箱狀態確認見附件3.2.1是 否2原水泵運行確認見附件3.2.2是 否3多介質過濾器運行確認見附件3.2.3是 否4活性碳過濾器運行確認見附件3.2.4是 否5精密過濾器運行確認見附件3.2.5是 否6一級高壓泵運行確認見附件3.2

13、.6是 否7二級高壓泵運行確認見附件3.2.7是 否8反滲透裝置RO運行確認見附件3.2.8是 否10預處理水箱狀態確認見附件3.2.9是 否12純水箱狀態確認見附件3.2.10是 否13純水泵運行確認見附件3.2.11是 否14紫外滅菌器運行確認見附件3.2.12是 否15保安過濾器運行確認見附件3.2.13是 否16軟化器1運行確認見附件3.2.14是 否17軟化器2運行確認見附件3.2.15是 否18PH調節裝置運行確認見附件3.2.16是 否19板式換熱器運行確認見附件3.2.17是 否20再生泵運行確認見附件3.2.18是 否6.5.1運行前情況檢查在通水加壓的條件下，檢查所有的工藝

14、管線與控制點是否與工藝流程圖相符，并且配置合理。檢查各個水箱、管線、管件的密封情況，有無泄漏現象。6.5.2管道的清洗、鈍化、消毒由于改造增加了純化水用水管路，在車間純化水用水之前，必須先對系統管路進行一次徹底的清洗、鈍化。待管路進行清洗鈍化后方可對整個純化水系統進行消毒使用。步驟：純化水預沖洗堿液循環沖洗純化水清洗鈍化純化水沖洗。注意：由于在送水管路中安裝了0.22µm精密過濾器，為了防止過濾器被損壞，在管道清洗、鈍化前，應先拆下精密過濾器的濾芯。堿液清洗清洗劑：1%左右氫氧化鈉溶液、配制：在400L的清洗水箱中，加入350L純化水（二級新制備水），加入3.5KG左右固體氫氧化鈉，

15、攪拌均勻。用清洗泵打入純化水罐，依次配制4次用清洗泵打入純化水罐。 消毒劑：23%雙氧水溶液、配制：在400L的清洗水箱中，加入350L純化水（二級新制備水），加入2131KG28%的雙氧水，攪拌均勻。用清洗泵打入純化水罐，依次配制4次用清洗泵打入純化水罐。純化水循環預沖洗：將貯水罐、水泵與管道連成一個循環管路，用水泵將貯水罐中的純化水在管路中循環15分鐘。打開排水閥，邊循環邊排放。堿液清洗：用1%（W/V）氫氧化鈉溶液（溫度在70以上）約1500L，循環清洗管道30分鐘以上，然后排放。堿洗合格標準電導率：循環系統總送、總回電導率與貯罐進料水相一致。純化水沖洗：將水加入貯水罐，啟動水泵，打開排

16、水閥排放30分鐘以上，直到各出水口 點的pH值電導率一致。鈍化：8%的硝酸溶液約1500L，在25-35循環1hr后排放。鈍化合格標準電導率：循環系統總送電導率、總回與貯罐進料水相一致。沖洗：用純化水沖洗，直至進出口的pH值電導率一致。消毒：按純化水系統清潔、消毒標準操作規程執行。消毒后標準：各項標準必須符合純化水的標準。取樣檢測：上述操作結束后，應在各使用點取樣進行檢測，合格后才能使用。純化水系統運行情況檢查檢查各設備在運行時是否符合規定的要求。按照設備操作說明書規定要求啟動制水系統，連續3天對設備運行情況進行檢查確認，并記錄運行情況。6.6性能確認（PQ）純化水系統安裝確認與運行確認完成，

17、經驗證小組組長確認，認為系統運轉正常后，應對純化水系統進行性能確認。進行性能確認的目的是確認純化水系統能夠連續生產并向各使用點輸送符合標準要求的純化水。6.6.1取樣周期、時間及計劃純化水系統性能確認各階段取樣計劃點監測頻率PQ階段性質取樣計劃第一階段一周密集取樣測試運行確認結束后，連續一周對純化水供應管路的總送水、總回水全檢、其他各使用點監測1次易氧化物、電導率、細菌總數，并對檢測結果進行評價，合格后進入下一階段。第二階段一個月常規監測取樣持續一個月對總送水、總回水進行每周取樣全檢；各使用點確保每半個月取樣一次，監測易氧化物、電導率及細菌總數，并對檢測結果進行評價，合格后進入下一階段。第三階

18、段12個月（一年）日常監控取樣按純化水檢驗規程（SOP-QC-046-04）規定，根據QC2014年的純化水取樣計劃進行，并對檢測結果進行綜合評價，單獨成文，形成評估報告，對細菌總數、易氧化物、電導率等關鍵指標做趨勢分析。注1：監測項目質量標準符合QS-P007-04 純化水內控質量標準注2：中間水箱的微生物質量標準為實測值，匯總分析微生物數據，確認微生物的變化趨勢純化水系統性能確認各階段計劃取樣點取樣編號取樣點取樣編號取樣點1男一更用水點10噴干室用水點洗2女一更用水點11噴干室用水點3洗衣室用水點12WS2精制脫鹽用水點4洗衣室用水點13WS2精制脫鹽用水點5洗衣室用水點14WS2精制脫鹽用水點6清洗室用水點15脫色崗位用水點7清洗室用水點16純化水儲罐8潔具室用水點17總回水取樣點9超濾室用水點18中間水箱19純化水總送水6.6.2階段性評價第一階段前兩周的水質監測結果符合要求后，QC及時的對水質監測情況進行匯總，