1、額顳葉變性專家共識1. 概述額顳葉變性（frontotemporal lobar degeneration，FTLD）的臨床表現為額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，FTD），是一組以進行性精神行為異常、執行功能障礙和語言損害為主要特征的癡呆癥候群，其病理特征為選擇性的額葉和（或）顳葉進行性萎縮。FTLD 的病因尚未明確，其在臨床、病理和遺傳方面具有異質性。目前關于 FTLD 的全球流行病學研究并不多，我國尚無 FTLD 的流行病學數據。西方國家的數據顯示，FTLD 發病年齡為 40-80 歲，以 45-64 歲發病最為常見。歐美國家 FTLD 的發病率為每年（2.7-

2、4.0）/10 萬人 1。在 45-64 歲人群中，患病率為（15-22）/10 萬人。FTLD 是早發型癡呆的主要原因之一，在由神經變性導致的癡呆中，FTLD 為第 3 位原因，僅次于阿爾茨海默病（AD）和路易體癡呆。男性和女性的 FTLD 患病率相當。FTLD 患者的平均生存期為 6.6-11.0 年。早期診斷及早期干預可顯著改善 FTLD 患者的預后，但我國不同城市和地區之間癡呆患者的診斷和治療率差異很大，提高臨床醫師對 FTLD 的識別、診斷和治療水平，是早期診治和全程管理的核心因素。本專家共識主要參照歐洲神經病學學會（EuropeanFederation of the Neurolo

3、gical Societies）指南、國際行為變異型額顳葉癡呆標準聯盟（Intemational Behavioural VariantFTD Criteria Consortium）公布的標準以及美國神經病學學會發布的相關文獻，對 FTLD 的臨床分型、診斷、評估及管理進行系統闡述，以期對臨床醫師起到指導作用。2. 常見臨床亞型及診斷標準FTLD 的主要病理特征為局限性額顳葉萎縮。早期研究將這類病例命名為皮克（Pick）病，即患者可出現皮克小體和皮克細胞。20 世紀后期發現許多額顳葉萎縮患者的腦病理并無典型皮克小體，因而將其更名為非 AD 額葉癡呆或額葉型癡呆。1994 年發表的臨床診斷標準

4、中則統一稱為 FTD。1998 年再次修訂該標準，將 FTD、進行性非流利性失語（progressive non-fluent aphasia，PNFA）、語義性癡呆（SD）統一命名為 FTLD，即一類以進行性的精神行為異常、執行功能障礙和（或）語言損害為特征的綜合征。根據臨床特征，目前國際上將 FTLD 分為 3 種主要的臨床亞型：行為變異型額顳葉癡呆（behavioral variant offrontotemporal dementia，bvFTD）、SD 和 PNFA。其中 SD 和 PNFA 可歸為原發性進行性失語（primary progressive aphasia，PPA）。此

5、外，在臨床、病理和遺傳方面，FTLD 可與進行性核上性麻痹（PSP）及皮質基底節綜合征（CBS）或相關的運動神經元病（MND）/ 肌萎縮性側索硬化（ALS）等神經退行性運動障礙合并存在，這些可作為 FTLD 的特殊亞型。近年來的組織病理學和遺傳學研究已對 FTLD 有了更廣泛的了解。FTLD 的神經病理學主要包括 3 種亞型：微管相關蛋白 -tau 蛋白（FTLD-TAU）型、TAR DNA 結合蛋白 43（FTLD-TDP）型和 FUS 蛋白（FTLD-FUS）型。此外，還有 2 種罕見的神經病理亞型，一種是 tau 蛋白、TDP-43 和 FUS 蛋白陰性而泛素陽性的包涵體亞型，名為 FT

6、LD-UPS，另一種是無法辨別的包涵體亞型，名為 FTLD-ni。研究顯示，FTLD-TDP 病理亞型與 FTLD-MND 和 SD 臨床分型顯著相關，FTLD-TAU 病理亞型與 PSP 和 CBS 臨床分型顯著相關，bvFTD 的病理亞型包括 TDP-43 型（約 50%）、TAU 型（約 40%）、FUS 型及其他型（約 10%）。在遺傳學方面，盡管大多數 FTLD 病例為散發病例，但也存在少數（10%-20%）家族聚集性病例，表現為常染色體顯性遺傳。已證實了與 FTLD 相關的一些基因變異，如微管相關蛋白 -tau（MAPT）、顆粒蛋白前體（PGRN）、TARDNA 結合蛋白 43（T

7、ARDBP）、含纈酪肽蛋白（VCP）、動力蛋白激活蛋白 1（DCTNI）、肉瘤融合蛋白（FUS）和帶電荷的多囊泡體蛋白 2B（CHMP2B）基因變異以及最近確定的 C90RF72 六核苷酸重復擴增。研究表明，FTLD 神經病理分型與特定的遺傳基因突變相關，FTLD-TAU 亞型與 MAPT 基因突變相關，FTLD-TDP 亞型與 TARDBP、PGRN 和 VCP 基因突變相關，FTLD-FUS 亞型與 FUS 基因突變相關，FTLD-UPS 亞型與 CHMP2B 基因突變相關。2.1 bvFTDbvFTD 是一種以人格、社會行為和認知功能進行性惡化為特征的臨床綜合征，約占 FTLD 的 50

8、%，也是 FTLD 中病理異質性最強、遺傳性最強的亞型。臨床表現為進行性加重的行為異常，人際溝通能力和（或）執行能力下降，伴情感反應缺失、自主神經功能減退等。其中，行為異常最為顯著，包括去抑制行為、動力缺失、強迫性行為、儀式性行為、刻板運動和口欲亢進等。bvFTD 的表現型變化多樣，不同患者的臨床表現差異較大。研究發現早發型 bvFTD 與 FTLD-FUS 相關，典型 bvFTD 與病理亞型的相關性不明確。bvFTD 的臨床表現與其病理分型可能存在相關性，研究提示伴情感反應缺失的患者與 FTLD-TDP Type1 GRN 型相關。bvFTD 主要依靠臨床診斷，目前尚缺乏明確的生物標志物。國

9、際 bvFTD 標準聯盟的診斷標準見表 1。2.2 PPAPPA 起病隱匿，其特征是在早期出現顯著的語言障礙（表 2），突出表現為逐漸加重的語言生成、命名、語句組織或詞語理解障礙。失語癥是疾病早期以及體檢時最顯著的認知障礙，之后其他認知功能也可受到累及 。除了語言相關的功能（如打電話）外，通常不會影響其他日常生活功能。PPA 的診斷標準是：以下 3 項必須為肯定：最突出的臨床特征是語言障礙；出現由語言障礙引起的相關日常生活功能受損；失語癥是癥狀出現時以及疾病早期最顯著的認知障礙。且以下 4 項均為否定：其他非神經系統變性或內科疾病可更好地解釋認知障礙；精神疾病可更好地解釋認知障礙；疾病早期顯著

10、的情景記憶、視覺記憶或視覺知覺障礙；疾病早期顯著的行為障礙。PPA 包括 3 種亞型：SD、PNFA 和 logopenic 型進行性失語。其中 SD 和 PNFA 屬于 FTLD（診斷標準見表 2，3），logopenic 型進行性失語未歸類為 FTLD，因其病理改變更傾向于 AD 樣改變，臨床表現以自發語言中單詞提取困難和語句及短語的復述能力受損為主，腦萎縮主要累及下頂葉和顳葉。1.SD：SD 也稱語義變異型 PPA，是一種臨床表現較為一致的綜合征。其典型表現為進行性流暢性失語，患者呈現嚴重的失命名，對口語和書寫的單詞理解受損，言語流暢但內容空洞，缺乏詞匯，伴表層失讀（可以按照發音來讀詞，

11、但不能閱讀拼寫不規則的詞）和失寫。重癥和晚期患者出現視覺信息處理能力受損（人面失認癥和物體失認癥），可出現更廣泛的非語言功能受損。SD 的發病機制與選擇性、非對稱性顳葉前下部萎縮有關，多以左側優勢半球顳葉受累為主（左側型），而表現為非語言性語義缺陷的患者則以右側優勢半球顳葉受累為主。右側型 SD 較左側型 SD 少見，患者主要表現為情景記憶受損，迷路和行為異常如人格改變、移情喪失和強迫行為，其語言缺陷較為少見，語義記憶缺損也限于人物、味道或食物，如人面失認癥。發病 3 年以上的 SD 患者，左側和右側型的臨床癥狀逐漸開始重疊：左側型患者開始出現行為癥狀，右側型患者也會出現廣泛性語義和語言障礙。

12、SD 主要與 FTLD-TDP 病理型相關，75% 的患者 TDP-43 蛋白為陽性，少數患者也可有其他病理學表現，如 tau 蛋白病變。SD 的診斷標準見表 2。2.PNFA： PNFA 也稱非流暢性 / 語法錯亂性變異型 PPA，患者表現為進行性非流暢性自發語言障礙，包括以語法詞使用不正確或省略為特征的語法障礙，以發音為基礎的語音障礙和命名性失語。病理表現多為左半球大腦前外側裂周圍的皮質萎縮（前部型）。70% 的 PNFA 與 FTD-TAU 病理型顯著相關。PNFA 的診斷標準見表 3。表 1 bvFTD 的國際診斷標準診斷標準 神經系統退行性病變必須存在行為和（或）認知功能進行性惡化才

13、符合hvFTD的標準 疑似bvFTD必須存在以下行為/認知表現(A-F)中的至少3項，且為持續性或復發性，而非單一或罕見事件A早期去抑制行為至少存在下列癥狀(A1-3)中的1個a:A1不恰當的社會行為A2缺乏禮儀或社會尊嚴感缺失A3沖動魯莽或粗心大意B早期出現冷漠和（或）遲鈍aC早期出現缺乏同情/移情至少存在下列癥狀(C1-2)中的1個a:C1對他人的需求和感覺缺乏反應C2缺乏興趣、人際關系或個人情感D早期出現持續性/強迫性/刻板性行為至少存在下列癥狀(D1-3)中的1個a:D1簡單重復的動作D2復雜強迫性/刻板性行為D3刻板語言E口欲亢進和飲食習慣改變至少存在下列癥狀(E1-3)中的1個：E

14、1飲食好惡改變E2飲食過量，煙酒攝入量增加E3異食癖F神經心理表現：執行障礙合并相對較輕的記憶及視覺功能障礙至少存在下列癥狀(FI -3)中的1個：F1執行功能障礙F2相對較輕的情景記憶障礙F3相對較輕的視覺功能障礙 可能為bvFTD必須存在下列所有癥狀(A-C)才符合標準A符合疑似bvFTD的標準B生活或社會功能受損（照料者證據，或臨床癡呆評定量表或功能性活動問卷評分的證據）C影像學表現符合bvFTD至少存在下列(C1-2)中的1個：C1 CT或MRI顯示額葉和（或）前顳葉萎縮C2 PET或SPECT顯示額葉和（或）前顳葉低灌注或低代謝 病理確診為bvFTD必須存在下列A標準與B或C標準中的

15、1項：A符合疑似bvFTD或可能的bvFTDB活體組織檢查或尸體組織檢查有額顳葉變性的組織病理學證據C存在已知的致病基因突變 bvFTD的排除標準診斷bvFTD時下列3項(A-C)均必須為否定；疑似bvFTD診斷時，C可為肯定A癥狀更有可能是由其他神經系統非退行性疾病或內科疾病引起B行為異常更符合精神病學診斷C生物標志物強烈提示阿爾茨海默病或其他神經退行性病變注：a 作為一般指南，“早期”指癥狀出現后的 3 年內；bvFTD：行為變異型額顳葉癡呆2.3 合并神經退行性運動障礙的 FTLD 相關疾病表 2 SD 的診斷標準診斷標準SD的臨床診斷必須同時具有下列核心特征：1命名障礙2詞匯理解障礙必

16、須具有下列其他診斷特征中的至少3項：1客體的語義知識障礙（低頻率或低熟悉度的物品尤為明顯）2表層失讀或失寫3復述功能保留4言語生成（語法或口語）功能保留 有影像學結果支持的SD的診斷必須同時具有下列核心特征：1SD的臨床診斷2影像學檢查顯示以下結果中的至少一項：a顯著的前顳葉萎縮bSPECT或PET顯示有顯著的前顳葉低灌注或代謝低下 具有明確病理證據的SD應符合下列1以及2或3：1SD的臨床診斷2特定的神經退行性病變的病理組織學證據（例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿爾茨海默病或其他相關的病理改變）3存在已知的致病基因突變注：SD：語義性癡呆；FTLD-TAU：額顳葉變性 - 微管相關

17、蛋白 -tau 蛋白；FTLD-TDP：額顳葉變性 -TAR DNA 結合蛋白 43，表 3 同表 3 PNFA 的診斷標準診斷標準 PNFA的臨床診斷至少具有下列核心特征之一：1語言生成中的語法缺失2說話費力、斷斷續續、帶有不一致的語音錯誤和失真（言語失用）至少具有下列其他特征中的2個及以上：1對語法較復雜句子的理解障礙2對詞匯的理解保留3對客體的語義知識保留有影像學檢查支持的PNFA的診斷應具有下列2項：1符合PNFA的臨床診斷2影像學檢查必須至少具有以下1個及以上：aMRI顯示明顯的左側額葉后部和島葉萎縮bSPECT或PET顯示明顯的左側額葉后部和島葉低灌注或代謝低下具有明確病理證據的P

18、NFA應符合下列1以及2或31符合PNFA的臨床診斷2特定的神經退行性病變的病理組織學證據（例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿爾茨海默病或其他相關的病理改變）3存在已知的致病基因突變注：PNFA：進行性非流利性失語1.PSP：PSP 是一種由 tau 蛋白病變引起的臨床綜合征，表現為帕金森樣癥候群、垂直凝視障礙、姿勢不穩和癡呆，40% 的患者表現有對稱性肢體失用。美國國家神經疾病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders andStroke）已發布了 PSP 的臨床診斷標準。多數患者于確診后 3-4 年內即失去自理能力。PSP

19、 患者的額葉執行功能障礙出現較早且較為普遍，非言語推理能力和言語流暢性受損嚴重，舉詞流暢性受損程度較語義流暢性更明顯；記憶功能通常僅輕度受損，表現為自由回憶能力受損，但再識記憶功能保持正常；人格改變和行為異常的表現常呈多樣化。PSP 與 FTLD-TAU 病理亞型顯著相關。2.CBS： CBS 為進行性病程，臨床表現為肢體非對稱性強直、運動遲緩或運動不能。半數以上患者的病程中可出現姿勢性和運動性震顫、肢體肌張力異常、局部反射性肌陣攣、姿勢不穩、跌倒發作、異己手綜合征、錐體束征、眼球 / 眼瞼運動障礙及構音障礙等表現。多數患者在疾病晚期出現癡呆。CBS 同樣與 FTLD-TAU 病理亞型顯著相關

20、。3.FTLD-MND：約 10%-15% 的 FTLD 患者同時伴有 ALS，C90RF72 基因相關性 FTLD 的顯著特征是伴有 ALS。ALS 是以選擇性上、下運動神經元丟失為特征的慢性進行性神經系統變性疾病，臨床表現為延髓支配肌肉、四肢及軀干肌肉萎縮無力，甚至呼吸肌麻痹。C90RF72 基因中的非編碼 GGGGCC 六核苷酸重復擴增與 FTLD/ALS 家族成員是否發病顯著相關。近期研究顯示，C90RF72 基因突變與額葉萎縮（伴前顳葉、頂葉和小腦受累）的影像學表征相關 24。FTLD-MND 主要與 FTLD-TDP 病理亞型相關。3. 臨床評估準確的診斷是開展臨床管理和實現最佳預

21、后的前提（圖 1）25。首先應從仔細詢問病史開始，臨床醫師應該關注患者的精神行為、認知功能和語言功能等。3.1 一般臨床資料收集病史采集應重點關注患者受損的認知領域、疾病所處的階段、日常生活能力的受損情況及疾病相關的非認知癥狀。另外，既往史、合并癥和家族史以及教育背景等信息也非常重要。系統的神經系統檢查對鑒別 FTLD 和其他類型癡呆具有十分重要的意義 3。3.2 認知領域評估FTLD 患者的認知功能評估可針對執行能力、注意力、語言、社會認知功能（包括精神行為）、學習記憶及視空間覺等領域。作為神經科臨床醫師，必須了解并掌握一些常見的、用于初步篩查 FTLD 的評估量表，如簡易智能精神狀態評估量

22、表、額葉評估測驗和劍橋認知功能評估量表等。而從事認知障礙臨床診斷的醫師還必須了解不同認知領域的常用測驗，如執行功能評估可選用 Stroop 色詞測驗、連線測驗；語言功能評估可選擇波士頓命名測驗、舉詞流暢性測驗；情景記憶測試可選用聽覺詞語學習測驗、視覺再生測驗。精神行為癥狀評估可選用神經精神癥狀量表、額葉行為量表和額葉行為評分 26 進行評估。神經精神癥狀量表是多數臨床研究常用的評估工具，但證據顯示神經精神癥狀量表評分不能有效地反映 FTLD 臨床癥狀的顯著改變，而額葉行為量表則更為敏感有效，適合對 FTLD 進行評估27。最近一項應用神經心理學測試鑒別 FTLD 和 AD 患者的研究表明，逐步

23、應用舉詞流暢性測驗、波士頓命名測驗及延遲回憶測驗可有效鑒別 FTLD 和 AD，診斷 FTLD 的敏感度為 64%，其特異度和精確度分別為 95.5% 和 88.6% 28。同時，該研究表明神經心理測驗不能鑒別 FTLD-TAU 和 FTLD-ubiquitin（屬于 FTLP-TDP）這 2 個 FTLD 病理亞型。從事 FTLD 研究的醫師還應該了解并盡可能掌握以下神經心理組合測試（參考國際阿爾茨海默病協會相關資料）：Benson 復雜圖片模仿和延遲回憶、語音流暢性測試、（規則 / 不規則）詞匯閱讀測試、語義型詞匯 - 圖片匹配測試、語義關聯測試、西北字謎測試（簡表）、復述句子測試、名詞與

24、動詞命名測試、閱讀句子測試以及社交規范問卷、社交行為觀察量表、行為抑制量表、人際反應指數和自我監測量表修訂版等。3.3 神經影像學評估額葉和顳葉萎縮是 FTLD 的典型影像學表現，是診斷 FTLD 的支持證據。但缺乏上述表現并不能排除 FTLD。bvFTLD 患者右側額葉和顳葉萎縮非對稱分布，而 PPA 的特點則為左側顳枕葉非對稱性萎縮 29。SD 患者早期萎縮局限于左側顳極，隨病情進展，可累及右側顳極、左側額葉和頂葉皮質 30。單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）腦灌注成像中的 99mTc HM-PAO 分布情況及氟脫氧葡萄糖 - 正電子發射斷層掃描（FDC-PET）成像可反映局部代謝活

25、動和腦血流。腦血管病變和腦退行性病變中常呈低灌注和低代謝表現。采用三維立體分析方法可提高診斷的敏感度和特異度。SPECT 及 PET 灌注和代謝成像技術在 FTLD 診斷中也有相當的應用價值，其識別典型病變區域的敏感度達 90% 以上，與臨床診斷的高特異度相互補充可提高診斷的準確性，并且可用于鑒別不同 FTLD 的語言變異 3。目前臨床上常用的匹茲堡復合物 B 等分子影像技術在 FTLD 患者腦顯像中不具病理特征性，大部分 FTLD 患者沒有匹茲堡復合物 B 滯留 31。這些技術也可用于鑒別不同 FTLD 的語言變異。近期研究顯示，磁共振彌散張量成像（DTI）有助于鑒別 AD 和 FTLD（均

26、經腦脊液生物學指標或尸檢確診）3。此外，一項病例對照研究顯示白質和灰質 DTI 擴散系數的改變可鑒別不同類型的 FTLD32：bvFTD 患者雙側額葉和顳葉的灰質平均擴散率增加，灰質丟失，而且連接這些區域的白質束擴散系數存在異常；SD 患者左側優勢半球顳葉灰質丟失，平均擴散率增加，下縱束及鉤束的擴散系數異常；在 PNFA 患者中發現左下額葉、島葉及輔助運動區的灰質丟失和平均擴散率增加，上縱束擴散系數異常。4. 患者管理4.1 藥物治療目前美國食品藥品監督管理局尚未批準任何藥物用于治療 FTLD2。FTLD 的藥物治療主要是針對行為、運動和認知障礙等的對癥治療。許多廣泛用于治療其他類型癡呆和神經

27、退行性疾病的藥物常被用于 FTLD 的對癥治療，其療效參差不齊。常用藥物包括選擇性 5- 羥色胺再攝取抑制劑、非典型抗精神病藥物、N- 甲基 -D- 天冬氨酸受體拮抗劑和膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）。額葉皮質富含 5- 羥色胺，5- 羥色胺功能障礙的臨床特點包括抑郁、攻擊和沖動，與臨床 FTLD 的行為癥狀類似。一些開放性研究和臨床證據表明 5- 羥色胺再攝取抑制劑（如氟伏沙明、舍曲林和帕羅西汀）可能改善 FTLD 患者的行為癥狀，如可減少去抑制、沖動、重復行為和飲食障礙等 33。但另一項小樣本的隨機安慰劑對照試驗卻發現帕羅西汀（40mg）對 FTLD 的行為癥狀并無改善，并且會加重患者的認知障礙，后者可能與高劑量的帕羅西汀具有抗膽堿能作用有關 34。小劑量的非典型抗精神病藥物（如利培酮、阿立哌唑和奧氮平）可改善 FTLD 的精神行為癥狀，如破壞性或攻擊性行為，但會引起嗜睡、體重增加及錐體外系癥狀等不良反應 33。不僅如此，年齡較大的患者使用這類藥物會增加繼發于心臟病與感染的病死率 35，因此臨床使用應該謹慎。鑒于已有確切的證據表明 FTLD 患者腦內存在谷氨酸遞質系統的異常 36，因此臨床上可使用 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受體拮抗劑（如美金剛）治療 FTLD37。關