1、 黑龍江澳利達奈德制藥有限公司 HEILONGJIANG AOLIDANED PHARMACEUTICAL CO.,LTD.標 準 技 術 規(guī) 程題 目凍干粉針工藝規(guī)程通則編 碼STP-TF（Z）-1001-02制 定 人制定日期審 核 人審核日期批 準 人批準日期頒發(fā)部門生產(chǎn)管理部頒發(fā)數(shù)量3份執(zhí)行日期替 代STP-TF（Z）-1001-01分發(fā)部門質量管理部、生產(chǎn)車間、生產(chǎn)管理部變更原因更換版本共 11 頁第 1 頁1.目的：建立凍干粉針生產(chǎn)工藝規(guī)程，確保凍干粉針的生產(chǎn)過程按規(guī)定程序進行。2.范圍：適用于凍干粉針生產(chǎn)的全過程。3.責任者：生產(chǎn)管理部技術員、質量管理部QA監(jiān)督員、車間工藝員、各

2、工段長、操作工。4.正文4.1凍干粉針工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖。4.2操作過程及工藝條件4.2.1洗瓶4.2.1.1瓶子需經(jīng)純化水或注射用水沖洗，最終淋洗用0.22m濾膜濾過的注射用水至少沖洗一次。4.2.1.2洗凈的瓶子應在4小時內滅菌，滅菌溫度設為350，時間在5分鐘以上。4.2.1.3隧道式干熱滅菌器已滅菌/去熱原瓶子的出口應在單向流保護罩內存放。4.2.2膠塞清洗：丁基膠塞需用注射用水清洗，至最終淋洗水符合質量要求。4.2.3膠塞的滅菌：經(jīng)125滅菌150分鐘。4.2.4稱量題目凍干粉針工藝規(guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-01共11頁第 2 頁凍干粉針工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃

3、分示意圖。膠塞注射用水原料輔料西林瓶鋁蓋純化水洗注射用水洗滅菌干燥滅菌純化水洗稱量配液注射用水洗除菌過濾蒸汽滅菌灌裝*干燥冷凍干燥*半壓塞*軋蓋*目檢圖例貼簽 D級區(qū)裝盒 C級區(qū)B級區(qū)入庫待驗裝箱 A級區(qū) 非最終滅菌無菌凍干粉注射劑工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖題目凍干粉針工藝規(guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-01共11頁第 3 頁4.2.4.1按處方及SOP要求配料，記錄原輔料代號、品名、批號并做好稱量記錄。4.2.4.2稱量及計算必須復核，操作人、復核人應在記錄上簽名。4.2.4.3剩余的原輔料應封口貯存。4.2.4.4天平及其他稱重設備每次使用前應校正，并定期由計量部門專人校驗，校

4、驗結果應予記錄。4.2.5配液4.2.5.1配制藥液用的注射用水必須符合要求。4.2.5.2按品種進行在線控制。如測定PH值等。4.2.5.3凡接觸藥液的設備、管道和容器具，應根據(jù)SOP進行清潔，必要時進行滅菌處理。4.2.5.4在線控制用計量器具應按SOP要求校驗后方可使用。4.2.5.5按批生產(chǎn)記錄及SOP的要求做好各種記錄。4.2.6過濾4.2.6.1在除菌濾器前采用適當?shù)念A過濾器，使用0.22m的濾器做除菌過濾。使用時，所有過濾器需用注射用水淋洗，并在滅菌后做完好性檢查。4.2.6.2藥液過濾后，除菌過濾器須再次檢查其完好性。4.2.6.3應取少量除菌過濾前的藥液，進行菌檢，監(jiān)控微生物

5、污染狀況。4.2.6.4除菌過濾器不得隔天使用，除非通過驗證。4.2.7灌裝4.2.7.1灌裝管道、針頭、灌裝用具等使用前用注射用水洗凈并經(jīng)滅菌，應選用不落微粒的軟管，特殊品種的設備及器具應當專用。4.2.7.2直接與藥液接觸的惰性氣體或壓縮空氣，使用前應經(jīng)凈化處理，其所含微生物微粒、無油項目應符合規(guī)定要求，所有惰性氣體的純度應達到規(guī)定標準。4.2.7.3單向流保護罩發(fā)生故障時，應采取應急措施，灌裝過程中發(fā)生污染，并應適當抽樣，將發(fā)生故障的產(chǎn)品分開，做好標記，只有調查的結果證明故障對產(chǎn)品質量未造成影響時，方可將出現(xiàn)故障的產(chǎn)品并入同一批內。4.2.7.4單向流出現(xiàn)暫時故障重新開始灌裝前，微粒監(jiān)測

6、的結果應符合標準。4.2.7.5灌裝過程中應定時進行裝量檢查，每半小時一次，裝量出現(xiàn)偏差時，應及題目凍干粉針工藝規(guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-01共11頁第 4 頁時進行調整。4.2.7.6已灌裝的半成品在放入凍干腔室前，應在單向流保護下存放，以防止污染。4.2.8凍干4.2.8.1凍干腔室應使用除菌過濾器，凍干結束后，以除菌過濾器的氮氣或空氣平衡腔室的真空。小瓶應在略有真空條件下，如-20KPa條件下壓塞，以保證封口的完整性。4.2.8.2凍干腔室應定期進行在線清潔。4.2.9壓蓋4.2.9.1壓蓋作業(yè)的級別不低于100000級。4.2.9.2如在同一無菌操作區(qū)內進行壓蓋與灌裝，

7、鋁蓋應予以滅菌，并有防止微粒污染的措施。4.2.9.3小瓶的封口完好性應予驗證。4.2.9.4應嚴格控制好壓蓋壓力的上下限，確保產(chǎn)品的密封性。4.2.10包裝4.2.10.1外包裝作業(yè)中應進行目檢，剔除外觀異常的產(chǎn)品及鋁蓋松動等疵品。4.2.10.2貼簽、包裝及裝箱過程中應經(jīng)常檢查包裝材料上的品名、規(guī)格、批號、有效期、數(shù)量是否正確，內外箱標識及內容是否一致。4.2.10.3包裝結束后應及時清場，并填好清場記錄，并將包裝品交待驗庫，檢驗后入庫。4.2.11無菌區(qū)清潔與消毒4.2.11.1無菌操作區(qū)內消毒用的乙醇應除菌過濾。4.2.11.2應使用不易脫落微粒經(jīng)滅菌的清潔工具，地面清潔所用拖把等應予

8、滅菌，不可滅菌時，則應消毒處理。4.2.11.3無菌操作區(qū)不得存放潮濕的清潔工具。4.2.11.4無菌室應有專用的清潔規(guī)程及環(huán)境監(jiān)控計劃。4.2.11.5按清場管理的有關規(guī)定進行清場。4.3工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生4.3.1物流程序：原輔料半成品（中間體）成品（單向順流、無往復運動）題目凍干粉針工藝規(guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-01共11頁第 5 頁4.3.2物凈程序：物品前處理消毒、清潔區(qū)4.3.3人凈程序：人門廳更鞋（一）更衣（一）洗手、臉、腕更鞋（二）更衣（二）洗手、手消毒更衣（三）手消毒潔凈區(qū)4.3.4人凈標準：區(qū)域清潔標準清潔部位潔凈區(qū)無塵粒、無污染身體清潔（7）次/ 周戴口罩

9、、手套必需更衣、鞋、帽必需一般區(qū)常規(guī)常規(guī)4.3.5工作服標準：潔凈服選用防靜電、無塵、耐酸堿、耐蒸汽滅菌、不剝落纖維、不斷線等四連體無菌衣，必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。4.3.6潔凈區(qū)利用臭氧熏蒸法對空間消毒，75%乙醇等消毒劑對地面物品和接觸藥品的機械表面進行消毒，用強堿液對容器具進行處理。廁所利用清潔劑進行清洗除垢，甲酚皂除臭消毒，一般區(qū)采用常規(guī)法進行處理。4.3.7本產(chǎn)品工藝過程中所需的SOP名稱及要求序號名稱要求1人員進出無菌區(qū)凈化的標準操作程序嚴格按照潔凈區(qū)人員更衣程序進行2凍干粉針劑配料系統(tǒng)標準操作程序嚴格按照規(guī)定程序進行，并認真核對各品種、規(guī)格、名稱、批號、

10、重量等。3凍干機崗位操作程序按照凍干機SOP程序執(zhí)行凍干室應進行在線清潔4超聲波洗瓶機崗位操作程序定期清洗沖瓶管道，防止污染5膠塞清洗滅菌崗位操作程序注射用水清潔做好記錄6灌裝崗位標準操作程序灌裝用具使用前用水洗凈并滅菌，進行裝量檢查7軋蓋機崗位操作程序鋁蓋應滅菌，驗證小瓶封口是否完好8筒式除菌過濾器標準操作程序應使用0.22m的濾器作除菌過濾，注射用水淋洗并滅菌，濾器不得隔天使用9潔凈區(qū)清潔、消毒標準操作程序消毒用乙醇應除菌過濾，應使用滅菌的清潔用具10印字貼標機崗位標準程序按照條文規(guī)定執(zhí)行，整理記錄11目檢崗位標準程序剔除外觀異常的產(chǎn)品及鋁蓋松動等疵品12抗生素瓶半壓塞灌裝機的標準操作程序

11、灌裝管道、針頭、灌裝用具使用前用注射用水洗凈并經(jīng)滅菌灌裝過程中應定時進行裝量檢查，裝量出現(xiàn)偏差時，應及時進行調整題目凍干粉針工藝規(guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-01共11頁第 6 頁4.3.8原輔料、中間產(chǎn)品和成品的質量標準和技術參數(shù)貯存注意事項4.3.8.1原輔材料、中間產(chǎn)品和成品的質量標準：見各品種質量標準4.3.8.2一切原輔料、半成品、成品必須在清潔環(huán)境下存放，嚴防異物污染藥品。4.3.8.3 中間體、半成品的貯存，應有明顯的標記，放置有序，分批號整齊擺放。4.3.8.4貯存室必須清潔、干燥，合格、不合格與待驗品種應分別碼放，有明顯的標志。4.3.8.5出入庫要按規(guī)定的程序辦

12、理，需要在車間存放的原輔料包裝材料，不超過兩天使用量，用量較少的原輔料可以結合其特殊性，允許車間暫存，待該品種結束后集中辦理退庫手續(xù)。4.3.8.6注意安全，生產(chǎn)前后應隨時進行安全檢查4.3.9中間產(chǎn)品的檢查方法與控制工序質量控制點質量控制項目頻次制水純化水電導率1次/2h或在線監(jiān)控微生物1次/周注射用水PH值、氯化物、氨鹽1次/2h或電導可設在線監(jiān)控中國藥典1次/月洗瓶過濾后注射用水澄明度定時/班洗凈后玻瓶清潔度1次/2h干燥、滅菌溫度、時間1次/班灌裝滅菌后膠塞最終淋洗水1次/班滅菌后玻瓶清潔度2次/班灌裝后半成品裝量隨時/臺封口西林瓶鋁蓋松緊度隨時/臺包裝在包裝品異物檢查、每盤標記隨時/

13、班印字內容、字跡隨時/班裝盒數(shù)量、說明書、標簽隨時/班標簽內容、數(shù)量、使用記錄每批裝箱數(shù)量、裝箱單、印刷內容每箱題目凍干粉針工藝規(guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-01共11頁第 7 頁4.3.10需要進行驗證的關鍵工序及基工藝驗證的具體要求內容分類驗證對象驗證要點說明廠房輔助系統(tǒng)純化水系統(tǒng)供水能力達到設計標準；水質達到中國藥典標準注射用水系統(tǒng)供水能力達到設計標準；水質達到中國藥典標準并須作澄明度檢查凈化空調系統(tǒng)高效過濾器檢漏、壓差生產(chǎn)廠房布局及氣流方向合理，溫濕度、潔凈度達到規(guī)范標準充氮保護用N2系統(tǒng)純度（符合工藝要求）微生物1CFU/m3壓縮空氣微生物1CFU/m3、壓力、無油性純蒸

14、汽系統(tǒng)膠塞、無菌藥液接受罐的滅菌應用純蒸汽，純蒸汽的冷凝水應達到注射用水標準生產(chǎn)設備及工藝瓶子洗、滅菌設備洗瓶效果：最終淋洗水樣澄明度檢查/不溶性微粒符合中國藥典要求干熱滅菌：微生物（不得檢出）、細菌內毒素（下降3個對數(shù)單位）洗塞機及洗塞程序洗塞效果：最終淋洗水符合標準配制罐系統(tǒng)能力及功能：如升降溫速度等滅菌柜用于口罩、工作服、手套、過濾器、灌裝機部件等的滅菌柜應做滅菌程序是否達到設定標準的驗證試驗。藥液除菌過濾器除菌能力：符合除菌過濾器要求。灌裝機裝量達到中國藥典要求。凍 干產(chǎn)品理論指標及穩(wěn)定性達到標準壓 蓋完好性外觀檢查，手擰鋁蓋時，不得有松動現(xiàn)象清潔驗證測前批殘留物，通過驗證應確定已清潔

15、設備存放時限，即再次使用時，關鍵表面微生物仍能達標的最長存放時間在線滅菌配制系統(tǒng)可按中國藥典滅菌法要求驗證。培養(yǎng)基試驗本試驗為無菌保證能力的綜合考察試驗，每年2次，每次3批，每批灌裝量不得低于3000支或正常生產(chǎn)批量，微生物污染概率不得超過0.1%貼標機條形碼識別，標簽計數(shù)功能題目凍干粉針工藝規(guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-01共11頁第 8 頁4.3.11包裝要求，標簽、說明書（附樣本與產(chǎn)品貯存方法及有效期）4.3.11.1認真搞好環(huán)境衛(wèi)生，生產(chǎn)中廢料應及時清理，保持室內整潔暢通。4.3.11.2與生產(chǎn)無關的物品不得帶入操作室，嚴禁吸煙和隨地吐痰。4.3.12說明書貯存方法4.3.

16、12.1標簽、說明書、小盒、中盒等應有專人負責，實行專庫上鎖管理，對印有批號標簽的處理，應按有關標簽管理制度執(zhí)行。4.2.12.2質檢員及各工段兼職質量監(jiān)督員應隨時檢查標簽、說明書的貯存情況，防止事故發(fā)生。 4.3.13輔料的消耗定額，技術經(jīng)濟指標、物料平衡以及各項指標的計算方法。 4.3.13.1成品率成品量×100%理論量4.3.13.2合格品率合格的成品量×100%總成品量4.3.13.3物料平衡計算標準操作規(guī)程4.3.14原料的消耗定額：見分則。4.3.15輔料的消耗定額：見分則。4.3.16設備一覽表及主要設備生產(chǎn)能力設備名稱型號臺數(shù)生產(chǎn)能力制造商超聲波洗瓶機KC

17、Q100124000B/h上海千山遠東隧道式滅菌干燥機ASMR920/86124000B/h上海千山遠東全自動膠塞清洗機CDDA-121腔體容積1800L上海欣麗實業(yè)配液罐BQW-501容積50L揚州聯(lián)球凈化灌裝加塞機KSLX1200-500支/分上海千山遠東真空冷凍干燥機GZLYZ201上海千山遠東全自動鋁蓋清洗機CDDA-2L12A1腔體容積1900L上海欣麗實業(yè)軋蓋機KZG18124000B/h上海千山遠東貼標機SHL-25701上海理貝包裝題目凍干粉針工藝規(guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-01共11頁第 9 頁4.3.17技術安全及勞動保護4.3.17.1技術安全4.3.17.

18、1.1操作人員必須穿戴好潔凈的工作服、帽、鞋，并不得穿工作服離開車間，直接接觸藥品生產(chǎn)的操作人員要戴好口罩、手套，頭發(fā)不得外漏、不得化妝、不得戴耳環(huán)、戒指，操作人員外出回崗位，必須洗手消毒。4.3.17.1.2患有傳染病、皮膚病、體表有傷口者，嚴禁接觸藥品生產(chǎn)。4.3.17.1.3經(jīng)常保持生產(chǎn)場所的清潔衛(wèi)生，操作間必須地面整潔，無積水，窗明案凈，有五防（防塵、防蟲、防鼠、防蚊、防蠅）措施，室內墻壁無脫落物，工具用具定點放置。4.3.17.1.4操作人員對設備、容器、管道應經(jīng)常保持清潔，符合清潔標準，方可投入生產(chǎn)。4.3.17.1.5一切原輔料、半成品、成品必須在清潔環(huán)境下，嚴防異物污染藥品。4

19、.3.17.1.6包裝材料必須保持清潔整齊，不得亂放，未徹底清潔前不得進入生產(chǎn)區(qū)。4.3.17.1.7每次生產(chǎn)結束后，必須進行清場，經(jīng)檢驗合格后，方可投入下批生產(chǎn)。4.3.17.1.8中間體、半成品必須裝在規(guī)定的潔凈容器內，防止污染。4.3.17.1.9工作服按規(guī)定及時清洗，一般生產(chǎn)區(qū)每周清洗二次，潔凈區(qū)每班洗一次，手套、口罩隨時清洗。4.3.17.2勞動保護4.3.17.2.1操作人員應穿戴規(guī)定的勞動保護用品,這既是潔凈生產(chǎn)的需要,也是勞動保護的需要。4.3.17.2.2 機器設備的傳動裝置要安裝好保護罩或蓋板。4.3.17.2.3 無菌室臭氧熏蒸消毒時，操作員應離開無菌室，消毒結束后，應開啟風機通風，置換后，方可進行操作。4.3.17.2.4 本公司對職工定期進行體檢。題目凍干粉針工藝規(guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-01共11頁第10頁 崗 位 口 罩手 套工作鞋拖 鞋工作服 個/月副/月雙/季雙/半年套/年配 料22212過 濾22212灌 裝22212冷凍干燥22212壓 塞22212軋 蓋22112貼 簽21111裝 盒21111裝 箱211114.3.18勞動組織與崗位定員崗 位定 員 班 次崗 位定 員班 次配料、過濾3班軋 蓋2班灌 裝6班目檢、貼簽7班冷凍干燥3班外 包10班壓 塞3班4.3.19 工藝衛(wèi)生4.3.19.1生產(chǎn)區(qū)域保持地面整潔，門窗玻璃