1、經顱磁治療抑郁癥的默認網絡機制朱俊娟內容研究目的研究方法結果結論討論研究背景盡管經背外側前額葉皮質（DLPFC）部位的rTMS治療已用來治療抑郁癥，但其作用機制尚不明確。抑郁癥存在額頂葉中央執行網絡（CEN）和內側前額葉默認網絡的異常（DMN）。-直接作用：刺激部位下皮層組織的神經元去極化-重復TMS對神經功能可產生更持久的影響，涉及N-甲基-D-天冬氨酸受體信號傳導，可增強神經可塑性-除局部作用外，對左側DLPFC的TMS刺激也調節更遠部位腦區的功能-TMS可能通過調節刺激部位及其下游突觸的連接強度，改善皮質腦網絡的功能連接，起到改抗抑郁作用。TMS是治療抑郁癥的一個有效工具，包括對藥物治療

2、反應較差的難治性抑郁癥對于藥物療效不佳和/或不能耐受藥物副反應的患者來說，TMS是一個很好的選擇。近年來的Meta分析研究發現TMS治療抑郁癥的效應值為0.390.55。默認網絡（DMN）人腦內部存在在空間和時間上相互分離且有自發神經活動的功能網絡，包括默認網絡及中央執行網絡DMN確切功能尚不明確，可能與思考、對周圍環境及自省狀態的監測及情景記憶的提取等有關DMN主要包括內側前額葉皮質、后扣帶回、以及后頂葉皮質的多個（主要是內側）區域。抑郁狀態時，DMN的活性改變與膝下扣帶皮質及其他邊緣區域活性變化有關。中央執行網絡（CEN）CEN在調節注意、工作記憶及決策決定上上起重要作用。包括背外側前額葉

3、皮質和后頂葉皮質的多個（大多為側向）的區域。DMN和CEN兩個網絡間有著密切的關系。在某些情況下，兩者活性呈反相關性。在DLPFC相關的認知控制任務中，DMN活性被抑制。TMS刺激對DLPFC活性的影響與fMRI 下DLPFC-DMN間功能連接的變化同時發生早期TMS治療抑郁癥主要在左側DLPFC，因在抑郁癥時這一區域功能減弱；而膝下前扣帶回（sgACC）等默認網絡區域功能活動增強。TMS對DMN及CEN這兩個網絡功能連接的影響尚未知。研究目的研究假設：1)TMS通過改善CEN和DMN兩個網絡內及網絡間的異常功能連接模式，起到緩解抑郁的效果；2)治療前異常的功能連接模式可作為治療后療效判斷的預

4、測因素。通過健康對照隊列研究，評估TMS治療對CEN和DMN網絡活性的影響及其與治療反應的關系。方法研究對象入組標準，符合DSM-IV修訂版：重性抑郁發作(MDD)診斷標準雙相障礙II抑郁發作診斷標準難治性抑郁癥診斷標準*排除雙相I型躁狂發作，及其他精神病性發作排除標準：排除幽閉恐懼癥史，癲癇史或其他神經障礙史，引起意識喪失的頭部外傷，金屬植入物，心臟起搏器，宮內避孕器或支架，目前懷孕或處于哺乳期共入組門診患者17例（平均年齡42.317.3歲，男性占18%）,35例健康對照（平均年齡3616歲，男性占34% ）兩組在年齡、性別方面無顯著性差異所有被試入組前均簽署知情同意書方法TMS治療模式刺

5、激頻率：10Hz刺激部位：左DLPFC每次治療時間：37.5min（脈沖3000,30s一個工作周期，持續4s，停26s）次數：25次，為期五周在基線治療前及治療完成后的13天內使用HAMD24量表進行評定。TMS治療強度及HAMD減分率變化方法磁共振數據采集機器：3.0T 磁共振機，GE公司患者在治療前（平均在治療前2.82.1天）及治療后（1.41.3天）各進行掃描一次，健康對照僅掃描一次。掃描序列參數：靜息態序列：FOV=240mm,TR=2s，TE=40ms,matrix=64x64, 掃描層數28層。T1加權結構掃描：三維磁化準備快速梯度回波成像(MP-RAGE ) FOV=256m

6、m, matrix=256x256.方法磁共振數據分析預處理：包括頭動校正，空間平滑，時間濾波，去線性漂移，去除白質時間序列信號、腦脊液等干擾信號等 -1例患者由于偽影信號丟失被排除。功能連接分析采用種子相關分析法：左DLPFC，sgACC感興趣區(ROI)：DMN，CEN網絡內功能連接圖：DLPFC:CEN；sgACC:DMN網絡間功能連接圖：DLPFC:DMN；sgACC:CEN方法統計學方法協方差分析：比較患者與對照組的功能連接的差異，將年齡、性別、頭動作為協變量重復測量方差分析：分析TMS對功能連接的作用根據治療前后HAMD減分率及基線功能連接圖中位數值將患者分成兩組，用來確定基線功能

7、連接圖是否可作為療效預測因子。雙樣本T檢驗經多重校正檢驗，設定P值0.01結 果人口學特征本研究共入組17例難治性抑郁癥患者，均完成5周的rTMS治療病例組與對照組在年齡，性別，或fMRI頭動變化上均無統計學差異治療前后病例組fMRI掃描頭動變化無顯著差異。TMS對抑郁癥療效TMS治療前后比較，患者HAMD減分率獲得平均9.1%的改善（SD=7.5, t =4.92, p =0.0002 ）根據HAMD減分率變化，分成對治療有顯著療效的患者組與無明顯療效的患者組，兩組在年齡、性別、基線HAMD值、刺激強度、抗抑郁藥治療失敗次數等方面無顯著性差異。TMS對CEN功能連接的作用(一)TMS對CEN

8、功能連接的作用(二)TMS對DMN功能連接的作用(一)TMS對DMN功能連接的作用(二)TMS對CEN與DMN間功能連接的作用sgACC與CEN功能連接：治療前sgACC與尾狀核，雙側后頂葉區域的功能連接顯著增強，經治療后未得到明顯改善TMS對CEN與DMN間功能連接的作用sgACC與CEN功能連接：經治療后異常增強的功能連接未得到明顯改善TMS對CEN與DMN間功能連接的作用DLPFC與DMN間功能連接：sgACC預測TMS的抗抑郁療效根據HAMD減分率中位數將患者分為對TMS治療反應強的治療組及反應弱的治療組 TMS治療反應與DLPFC和CEN或DMN網絡間的功能連接無相關性sgACC與雙

9、側前額葉及后頂葉的功能連接越強，其治療后癥狀改善越明顯（在控制了年齡，性別，抑郁嚴重程度，抗抑郁藥治療失敗史等臨床變量之后）基線sgACC功能連接強度及其與多個DMN和CEN區域的連接強度活性可作為TMS療效預測的獨立因子。sgACC預測TMS的抗抑郁療效sgACC預測TMS的抗抑郁療效結論首次通過治療前后靜息態fMRI掃描來評估左DLPFC部位的TMS治療對抑郁癥患者功能連接網絡影響的研究。TMS選擇性地調節CEN和DMN內部及兩者相互間的功能連接，基線sgACC功能連接強度可預測TMS治療反應。TMS對膝下扣帶回功能連接的調節，可能是其抗抑郁作用的一個重要機制。討論基線時DMN內存在膝下扣

10、帶回連接活性的顯著增強，與既往在sgACC及DMN其他腦區結構形態學、腦組織葡萄糖代謝、神經元活性差異等方面研究的結果一致。既往關于抑郁癥靜息態fMRI的研究也顯示DMN功能連接增強。DMN功能連接的異常與自我反省力及情緒調節缺陷有關。討論本研究發現CEN功能連接活性降低，其病理機制目前尚不明確。CEN功能連接的改變導致記憶及注意缺損，引起抑郁障礙的相關認知障礙癥狀。既往研究發現，將健康志愿者暴露于慢性應激中，會產生與上述記憶認知缺損相似的結果，但在應激研究中，只要撤除應急源，這種缺損便是可逆的。CEN這種功能連接的異常表明抑郁癥存在易復發的獨立心境狀態罹患因素。這一假設尚需通過大樣本隊列縱向

11、跟蹤研究來驗證。討論本研究結果有助于理解TMS可能的抗抑郁作用機制：結果證實研究假設TMS參與調節皮質網絡功能連接。顯示TMS作用的神經解剖特異性：對DMN功能連接增強有改善作用，卻對CEN功能連接降低無效果。l高頻TMS可提高刺激部位的皮層興奮性，通過長時程多次刺激可調節突觸強度。lPET及EEG研究表明TMS可調節較遠程皮質部位活性，如前額葉內側皮質，在左DLPFC刺激下的DMN其他靶區域。lTMS可通過對刺激部位的直接作用及其對周圍區域的輻射作用，降低抑郁癥DMN內側前額葉皮質的高功能連接狀態。討論TMS對CEN的低功能連接狀態無改善作用，確切原因尚不明確。可能原因：lDLPFC刺激位點可能終止興奮性錐體細胞或抑制性中間神經元的活性，從而導致突觸強度的增強或減弱。lEEG和fMRI研究顯示TMS對皮層既定區域的作用是受該皮層先前的功能狀態的影響。l抑郁癥高頻rTMS的治療作用可能主要表現為使異常增強的連接減弱，而對弱的功能連接無增強作用。上述一致結果表明膝下扣帶回皮質與DMN功能連接的異常增強是抑郁癥的病理生理機制，是TMS治療反應的預測因素。討論本研究結果表明TMS不僅使DMN間功能連接趨向正常，且調節DMN和CEN間的相互作用。TMS治療促使DLPFC和DMN內側前額葉間的形成反向關聯模式新近的同步TM