1、肝功能常規檢查分析監測意見修訂肝功能評價指標與分類肝功能評價指標與分類肝臟生化試驗肝臟生化試驗評估中的困惑及其待解決的問題評估中的困惑及其待解決的問題u甄別無癥狀人群肝臟生化試驗肝臟生化試驗(大約大約14%) 問題?u評估肝臟疾病類型及其病變嚴重程度？u認識常見肝病肝臟生化試驗肝臟生化試驗變化規律及其監測方案？肝臟生化試驗肝臟生化試驗便捷便捷敏感敏感非特異非特異局限局限肝臟生化試驗肝臟生化試驗無癥狀患者肝臟生化檢測無癥狀患者肝臟生化檢測異常問題異常問題Air Force Recruit Studyl發現99/19877 (0.5%) 肝功能異常l其中, 僅有1 2人(12%)明確ALT升高原因

2、 Dig Dis Sci 1993;38:21452150. European Study151 例轉氨酶持續輕-中度升高 6 月患者進行肝臟活檢發現:慢性HCV 15.3%NASH (NAFLD) 42%Chronic hepatitis 24%AIH/PBC 1.5%-1-抗胰蛋白酶缺乏 0.7%Scand J Gastroenterol1999;34:8591.需要探討有關影響因素及其處理策略肝臟生化試驗肝臟生化試驗結果的影響因素結果的影響因素l正常實驗室值定義:受檢健康志愿者均值2倍標準差 有2.5%的健康人群會檢測值超過正常值上限l在檢測質量控制方面, 存在不同批次檢測和不同實驗室檢

3、測差異等問題;l在不同個體中, 肝功能正常范圍受到性別、年齡、體重指數等因素的影響l在同一個體中,檢測時間或日期不同、劇烈運動、標本儲蕆方法以及是否溶血等,也明顯影響肝功能檢測值National Academy of Clinical Biochemistry Clinical Chemistry 46:12 20272049 (2000)影響影響肝臟生化試驗肝臟生化試驗檢測值的環境因素檢測值的環境因素(1)(1)影響影響肝臟生化試驗肝臟生化試驗檢測值的環境因素（檢測值的環境因素（2)2)影響影響肝臟生化試驗肝臟生化試驗檢測上限值的年齡和性別因素檢測上限值的年齡和性別因素for ASTfor

4、ASTfor ALTfor ALTfor GGTfor GGTfor TBilfor TBilNational Academy of Clinical Biochemistry Clinical Chemistry 46:12 20272049 (2000)對策與建議對策與建議在檢測質量控制方面，應保證實驗檢測的總分析誤差不超過正常值上限的10%20%。肝臟生化試驗檢測標本最好在早晨空腹時采集，待測時間一般3天宜分別設立成年男性和女性的肝臟生化試驗正常值范圍。對兒童和60歲以上人群的肝臟生化試驗正常值范圍應有所區別。偶然發現的或在劇烈活動后出現的肝臟生化試驗異常，應適時重復檢測。Nationa

5、l Academy of Clinical Biochemistry Clinical Chemistry 46:12 20272049 (2000)Recommendation 1對策與建議對策與建議所有異常肝臟生化試驗結果均必須結合臨床進行解釋。高度懷疑實驗室檢查有誤或僅有單項肝臟生化試驗指標輕度異常者，應及時重復檢測。當有2項以上肝臟生化試驗檢測指標出現異常，或反復持續異常時，患肝病可能性很大。Recommendation 1肝臟生化試驗肝臟生化試驗評估中的困惑及其待解決的問題評估中的困惑及其待解決的問題u甄別無癥狀人群肝功能異常 (大約14%) 問題?u評估肝臟疾病類型及其病變嚴重評估

6、肝臟疾病類型及其病變嚴重程度？程度？u認識肝功能變化規律及其監測方案？肝功能檢測肝功能檢測探測肝病鑒別黃疸判斷預后轉氨酶堿性磷酸酶膽紅素膽紅素白蛋白凝血酶原時間血清氨基轉移酶的臨床評價要點血清氨基轉移酶的臨床評價要點ALT和AST不是反映肝功能的指標，而是反映肝損傷的敏感指標。 一般情況下，ALT反映肝損傷的靈敏度高于AST，但其水平高低與肝損傷的嚴重程度常常并不相關， 且應注意骨骼肌、心臟、腎臟等其他組織器官病變也可導致血清ALT和（或）AST活性升高Recommendation 2.1血清氨基轉移酶的臨床評價要點血清氨基轉移酶的臨床評價要點“轉氨酶升高”含義是高于送檢實驗室推薦的正常上限水

7、平。 是否修訂ALT和AST的傳統正常上限值（ULN），目前還難統一意見。Recommendation 2.1Determining the Definition of Normal ALT Values Statistical definition Standard practice to define normal lab values Middle 95% of healthy subjects Abnormal: 97.5th percentile Influenced by reference populationBiological definition Risk of devel

8、oping disease or complication Cholesterol, glucose Abnormal ALT: level associated with disease Requires standardization of laboratory assaysUpdated Limits for Determining Normal ALT9221 first-time blood donor candidates74% suitable donors after exclusion of anemia, seizure, sexual and other risk 57%

9、 determined to be low risk for liver disease Negative viral serology BMI 25Normal serum cholesterol, triglycerides, and glucose levelsAbsence of concurrent medication useUpdated healthy ALT ranges determined from the group of low-risk individualsMales: 30 IU/LFemales: 19 IU/L Prati D, et al. Ann Int

10、ern Med. 2002;137:1-10.Low-Level Increases in ALT Predict NAFLD Cohort of 5237 healthy men without diagnosed NAFLD and with ALT 35 IU/L and -glutamyltransferase 40 IU/L 984 new cases of NAFLD reported during 13,276.6 person-years of follow-up over 4 yearsALT increases within reference intervals pred

11、icted incidence of NAFLD (P .001)ALT 16 IU/L: HR* = 1.00ALT 16-18 IU/L: HR* = 1.53 (95% CI: 1.18-1.98)ALT 19-21 IU/L: HR* = 1.66 (95% CI: 1.29-2.13)ALT 22-25 IU/L: HR* = 1.62 (95% CI: 1.26-2.08)ALT 26-34 IU/L: HR* = 2.21 (95% CI: 1.73-2.81)*Adjusted for age, weight change, fasting serum glucose, log

12、e triglyceride, HDL cholesterol, BMI, systolic blood pressure, smoking, exercise, and alcohol intake, HOMA-IR, CRP, incident diabetes.Chang Y, et al. Clin Chem. 2007;53:686-692.Disadvantages of Using a Lower ALT ULN CutoffUnnecessary testing and consultation Unclear health consequence eg, NAFLD with

13、 minimally elevated ALTRejection of blood donors AnxietyMedico-legalKaplan MM. Ann Intern Med. 2002;137:49-51.正常情況下，血清ALT和AST的濃度低于3040U/L。在不特別說明的情況下，一般將ALT ULN定為男40 U/L、女35 U/L血清氨基轉移酶的臨床評價要點血清氨基轉移酶的臨床評價要點在肝細胞損害為主性的急性肝損害中,劃分氨基轉移酶升高程度,有利于縮小鑒別病因診斷范圍。 對血清氨基轉移酶水平的動態監測有助于急性肝損害病程觀察和/或病因的鑒別。Recommendation 2

14、.1劃分轉氨酶升高程度劃分轉氨酶升高程度, ,有利于縮小鑒別病因診斷范圍有利于縮小鑒別病因診斷范圍轉氨酶顯著升高（轉氨酶顯著升高（ 1515ULNULN）藥物/毒素缺血性肝炎急性病毒性肝炎（A-E，皰疹）自身免疫性肝炎急性膽道梗阻急性Budd-Chiari綜合征肝動脈結扎 AGA Technical Review GASTROENTEROLOGY 2002;123:13671384轉氨酶水平明顯升高常見病因的臨床特征轉氨酶水平明顯升高常見病因的臨床特征病因病因臨床特征臨床特征缺血性損傷缺血性損傷ASTAST ALT;ALT;在初始蜂后迅速下在初始蜂后迅速下降降; ; ALT /LDH ALT

15、/LDH 1;1;存在合并病存在合并病中毒性損傷中毒性損傷酶改變的類型類似于缺血性損酶改變的類型類似于缺血性損傷傷有提示中毒性損傷的病史有提示中毒性損傷的病史急性病毒性肝急性病毒性肝炎炎轉氨酶水平緩慢降低轉氨酶水平緩慢降低存在危險因素存在危險因素急性膽道梗阻急性膽道梗阻轉氨酶升高先于膽汁淤積轉氨酶升高先于膽汁淤積膽管阻塞解除后膽管阻塞解除后24244848小時內小時內顯著下降顯著下降 急性酒精性肝急性酒精性肝炎炎AST/ ALT AST/ ALT 2 2急性損傷或慢性損傷急性發作急性損傷或慢性損傷急性發作方式方式CMAJ 2005;172(3):367-79缺血性肝損傷缺血性肝損傷急性病毒性肝

16、炎急性病毒性肝炎aminotransferase bilirubinaminotransferase bilirubin 轉氨酶輕度升高（轉氨酶輕度升高（5 5ULNULN）的病因范圍）的病因范圍AGA Technical Review GASTROENTEROLOGY 2002;123:13671384肝源性肝源性非肝源性非肝源性（ALTALT升高為主）升高為主）（ASTAST升高為主）升高為主）慢性乙型肝炎慢性丙型肝炎急性病毒性肝炎（A-E,EBV,CMV）脂肪肝/脂肪性肝炎血色病；藥物性/中毒性肝損傷自身免疫性肝炎；-1-抗胰蛋白酶缺乏Wilsons病脂肪肝/脂肪性肝炎酒精性肝損肝硬化溶

17、血肌病甲狀腺疾病劇烈運動巨分子AST血清氨基轉移酶的臨床評價要點（血清氨基轉移酶的臨床評價要點（ contcontd d ）AST和ALT比值的正常值約為0.8 AST/ALT比值升高有助于酒精性肝炎或肝病進展情況的判斷 心肌梗死和慢性酒精性肝病時以線粒體型AST活性升高為主，血清中AST/ALT比值升高 當肝細胞損傷加重和（或）累及線粒體時，AST/ALT比值也明顯升高Recommendation 2.1Am J Gastroenterol. 1999;94(4):1018-22Arch Intern Med. 2003;163:218-224. 具有臨床意義的轉氨酶升高幅度具有臨床意義的轉

18、氨酶升高幅度? ?對于轉氨酶升高小于正常值上限2倍的患者，如果患者無癥狀，白蛋白、凝血酶原時間和膽紅素水平正常，可暫時隨訪觀察。 如果重復檢查證實血清氨基轉移酶仍然升高，可啟動相應的檢查程序（圖1），以減少不必要的檢查。Recommendation 2.1病史、體格檢查、肝炎病毒標志物檢測(如甲肝抗體、HBsAg、HBeAg 、HBCAb、丙肝抗體，戊肝抗體等)，超聲檢查肝外病因（如僅AST升高）飲酒、用藥史糖尿病、肥胖脂肪肝戒酒或停藥或控制血糖和體重后3-6個月后復查肝功能轉氨酶輕轉氨酶輕- -中度升高中度升高 肝炎病毒標志物陰性肝炎病毒標志物陽性逐漸下降并至正常異常觀察相關的PCR檢測有視

19、病情，抗病毒治療或觀察考慮少見的肝臟疾病考慮少見的肝臟疾病自身免疫性肝病血清蛋白電泳、自身抗體（ANA、SMA和肝腎微小抗體（LKMA）檢測血色病：血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、HFE突變檢測 Wilsons 病 ： K-F環、 血清銅藍蛋白、血清銅或尿銅、肝活檢行銅定量乳糜瀉：血清抗組織谷氨酰胺轉移酶IgA和IgG檢測 a-1抗胰蛋白酶缺陷血清a-1抗胰蛋白酶濃度、 1-抗胰蛋白酶表型的檢測甲狀腺機能亢進癥：血TSH 腎上腺皮質功能減退癥：血漿皮質醇測定，ACTH興奮試驗除外肝臟占位性或膽道病變無血清血清轉氨酶轉氨酶升高診斷程序升高診斷程序血清堿性磷酸酶和血清堿性磷酸酶和-谷氨酰轉移酶臨床評價

20、要點谷氨酰轉移酶臨床評價要點排除正常妊娠和生長期等生理因素以及骨骼疾病，血清ALP明顯升高提示肝膽疾病。GGT和ALP同時顯著升高，特別有助于證明ALP升高來源于肝膽疾病。血清ALP明顯升高對肝病診斷價值主要在于幫助識別膽汁淤積相關疾病，血清ALP活性輕度升高則可見于其他肝臟疾病。Recommendation 2.2血清堿性磷酸酶和血清堿性磷酸酶和-谷氨酰轉移酶臨床評價要點谷氨酰轉移酶臨床評價要點u血清堿性磷酸酶升高程度與肝膽疾病來源有一定的相關性。血清堿性磷酸酶顯著升高（4倍正常值上限），見于接近75%的長期膽汁淤積病人。血清堿性磷酸酶中度升高（3倍正常值上限）對于判斷膽汁淤積缺乏特異性，可

21、見于各種類型的肝病及充血性心力衰竭。Recommendation 2.2肝外梗阻 伴有黃疸的轉移性肝癌病毒性肝炎不伴有黃疸轉移性肝癌血清堿性磷酸酶和血清堿性磷酸酶和-谷氨酰轉移酶臨床評價要點谷氨酰轉移酶臨床評價要點u 動態觀察血清堿性磷酸酶活性有助于黃疸病情判斷。 如果血清中ALP持續低值,則阻塞性黃疸的可能性很小。 若血清膽紅素逐漸升高,而ALP不斷下降提示病情惡化 單項ALPALP升高或以ALP升高為主的肝生化指標異常可見于多種情況，需要結合氨基轉移酶、血清膽紅素、GGT等指標綜合分析。(圖2)Recommendation 2.2肝生化檢測異常肝生化檢測異常病史及體格檢查病史及體格檢查血清

22、血清ALPALP水平升高水平升高膽紅素、膽紅素、ALTALT、ASTAST正常正常右上腹超聲檢查并檢查右上腹超聲檢查并檢查AMAAMA和和用藥情況用藥情況非肝膽管源性非肝膽管源性是是AMAAMA陰性陰性ERCP,MRCPERCP,MRCP 觀察觀察3-63-6個月后個月后重復肝生化檢重復肝生化檢查查GGTGGT正常正常異常異常右上腹超聲檢查評價是否右上腹超聲檢查評價是否存在膽管擴張存在膽管擴張無膽管擴張無膽管擴張ALPALP升高升高6 6個月或個月或2 2ULNULN患者是否有癥狀患者是否有癥狀是否高度疑為肝病是否高度疑為肝病否否是是否否AMAAMA陰性陰性血清堿性磷酸酶升高診斷程序血清堿性磷

23、酸酶升高診斷程序AGA Medical Position Statement.GASTROENTEROLOGY 2002;123:13641366按按ALT等升高處理、肝活檢等升高處理、肝活檢必要時行必要時行MRCP（三）血清膽紅素的臨床評價要點（三）血清膽紅素的臨床評價要點血清膽紅素測定標本應避免光線照射，室溫下避光保存可以保證標本的穩定性。Recommendation 2.3（三）血清膽紅素的臨床評價要點（三）血清膽紅素的臨床評價要點血清總膽紅素不是評價肝功能異常的敏感指標，其升高程度對判斷黃疸病因診斷的價值不大。 肝細胞功能嚴重低下會導致以結合膽紅素為主的高膽紅素血癥，血清膽紅素水平進行

24、性升高提示病情加重或預后不良。Recommendation 2.3（三）血清膽紅素的臨床評價要點（三）血清膽紅素的臨床評價要點（Contd）在肝膽管疾病的恢復后期，幾乎所有的結合膽紅素都以與白蛋白結合的大分子形式存在，形成膽紅素，使原有結合膽紅素的半衰期4小時延長至接近白蛋白的半衰期（17-24天），導致血清膽紅素水平緩慢下降，并且出現血清結合膽紅素升高而尿膽紅素陰性征象。Recommendation 2.3（三）血清膽紅素的臨床評價要點（三）血清膽紅素的臨床評價要點（Contd）對于單純性血清膽紅素水平升高，宜分為結合性或非結合性高膽紅素血癥。當血清總膽紅素升高1.5ULN， 1分鐘膽紅素/

25、總膽紅素2對酒精性肝病的診斷有一定的意義。此外血清谷氨酰轉肽酶(GGT)升高是識別酒精造成肝損傷的良好指標。禁酒后血清ALT和AST明顯下降，4周內可基本降至2倍正常上限值(ULN)以下。禁酒后GGT活性亦可明顯下降，但恢復較慢。Tilg H, Day CP. Management strategies in alcoholic liver disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2007; 4(1): 24-34Recommendation3.5（六）自身免疫性肝炎（六）自身免疫性肝炎典型血清肝生化異常為血清氨基轉移酶(ALT、AST)明

26、顯升高，可伴有不同程度的血清膽紅素升高，ALP和GGT正常或輕度升高。若ALP大于正常2倍或GGT大于正常5倍需考慮是否與PBC重疊。血清氨基轉移酶水平高于10倍正常上限者，或血清氨基轉移酶水平高于5倍正常上限同時血清丙種球蛋白水平高于正常上限至少2倍者，是免疫抑制劑治療的適應證。Ishihashi H，et a1Guidelines for therapy of autoimmune liver diseaseSemin liver Dis，2007，27：214226 Recommendation 3.6（六）自身免疫性肝炎（六）自身免疫性肝炎治療目標是以單用潑尼松或聯合硫唑嘌呤治療達到血

27、清生物化學緩解（ALT正常），然后嘗試逐漸停藥。但治療應答不完全或停藥后有復發者，需要以最低劑量的潑尼松或硫唑嘌呤來維持生物化學緩解。通常以治療后血清轉氨酶變化來判斷病變活動，以PT 和血清ALB 判斷肝臟合成功能，以血清球蛋白或IgG 水平判定免疫抑制效果。Ishihashi H，et alGuidelines for therapy of autoimmune liver diseaseSemin liver Dis，2007，27：214226 Recommendation 3.6（七）（七） 原發性膽汁性肝硬化原發性膽汁性肝硬化血清血清 BilBil （主要是（主要是DBil DBil

28、 ）升高是原發性膽）升高是原發性膽汁性肝硬化患者較晚期的汁性肝硬化患者較晚期的表現，與低表現，與低AlbAlb血癥和血癥和PTPT延長一樣，均是預后不延長一樣，均是預后不良的指標良的指標建議每建議每3 3個月監測個月監測ALTALT、膽紅素、膽紅素、ALPALP、GGTGGT等，等，每每6 6個月復查腹部超聲個月復查腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢查和甲胎蛋白多有血清多有血清ALPALP升高升高ULNULN 或或GGTGGT升高升高ULNULN 以上，血清抗線以上，血清抗線粒體抗體粒體抗體M M陽性。陽性。血清血清ALTALT和和ASTAST 水平多為水平多為正常或輕度升高，一般正常或輕度升高，一般不

29、超過不超過5 5ULNULN。如果患。如果患者的血清者的血清ALTALT和和ASTAST水平水平明顯升高，則需進一步檢明顯升高，則需進一步檢查以除外是否合并自身免查以除外是否合并自身免疫性肝炎或其他原因所致疫性肝炎或其他原因所致肝病肝病。Recommendation3.7Old problem,More questions.New resolution？謝謝 謝謝重型肝炎重型肝炎對于病情劇烈活動、血清TBILI171 mol/L的重型肝炎患者，通常每37天監測一次全套肝臟生化指標的變化。對病情漸趨穩定、血清TBILI171 mol/L(10 ULN)的患者，可每57天監測一次肝臟生化指標。終末期肝病模型(MELD)有助于預測重型肝炎和肝硬化失代償期患者的短期及中期病死率，是肝移植術前評估的重要指標之一。肝炎后肝硬化肝炎后肝硬化對病毒性肝炎肝硬化，常采用Child-Pugh分級對肝功能進行評估。也可應用MELD對病情的嚴重性和肝移植風險進行評估。代償期肝硬化(肝功能Child A級)患者，若無明顯炎癥活動，通常每3個月復查ALT等生