1、腫瘤患者HBV感染管理HBsAg乳腺癌患者化療致HBV再激活一例p 性別：女p 68p 血清學檢查：HBsAg、HBeAg、HBV DNAp 化療方案：環磷酰胺500 mg/m2 阿霉素50 mg/m2 氟尿嘧啶500 mg/m2 糖皮質激素1Yoshimi Ide, et al. Breast Cancer (2013) 20:367370.患者實驗室檢查數據、癥狀及診療過程1Yoshimi Ide, et al. Breast Cancer (2013) 20:367370. HBV再激活的定義基線HBV情況HBsAg+HBcAb+HBV DNA+HBsAg+HBcAb+HBV DNA-H

2、BsAg-HBcAb+HBV DNA-免疫抑制治療再激活HBV DNA比基線水平升高1-2log10HBV DNA陽轉HBsAg由陰性轉為陽性(HBV DNA)HBV DNA陽轉 2 Jessica P. Hwang, et al. J Clin Oncol 2015, 33: 2212-2229. 3Jessica p. et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014, 11(4):209-19 4 中華醫學會血液學分會，中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會，中華醫學會肝病學分會2013. 5Clin Oncol, 2009, 27(15): 2570-2571.

3、再激活發生的機制0481216202428323652100(周)HBV再活動的危害再活動的危害102例HBV攜帶惡性腫瘤患者化療后HBV再激活及其危害 6田文廣, 中國新藥與臨床雜志, 2015, 34(7): 560-564.宿主腫瘤或治療病毒因素男性淋巴瘤化療前高病毒載量年幼血液系統惡性腫瘤HBeAg陽性ALT基線水平較高乳腺癌前C區突變糖皮質激素陰性或低滴度HBsAg（隱匿性/既往感染患者）蒽環類藥物利妥昔單抗造血干細胞移植HBV再活動的危害宿主再激活腫瘤或治療因素病毒因素HBV在活動的影響因素7Venessa Pattullo.World J Gastroenterol 2014 O

4、ctober 28; 20(40): 14581-14588HBsAg陽性和HBsAg陰性再激活特征特征HBsAg-陽性HBsAg陰性的高危人群（抗-HBc陽性和/或抗-HBs陽性）HBV流行率日本：1.5%美國：0.1%意大利：2.7-5.1%新加坡：7.2%中國：15.6%香港：23.2%日本：23.2%美國：4.6%意大利：17.6-26.2%新加坡：34.3%中國：20.1%香港：44.2-62%再激活風險因素常規化療：20-50%含利妥昔單抗化療：80%造血干細胞移植：50%常規化療：1.0-2.7%利妥昔單抗加類固醇組合：12.2-23.3%造血干細胞移植：14-20%化療前風險因

5、素高病毒載量HBeAg陽性肝硬化或肝細胞癌抗HB-陰性再激活發生時間大部分發生在化療期間或之后，HBsAg陽性合并高病毒載量常發生在化療早期大多發生在化療后期或之后發展至肝炎的平均時間是9.6周報道最晚發生在化療結束后8.5月8Shigeru Kusumoto,et al. J Gastroenterol (2011) 46:916 播散性非小細胞肺癌播散性非小細胞肺癌HBV再激活風險因素分析再激活風險因素分析9Gui-Nan Lin,et al. Med Oncol (2014) 31:119 HBVDNA載量與再活動關系載量與再活動關系10Jang JW, et al. Hepatolog

6、y 2006;43: 23340.不同腫瘤患者的不同腫瘤患者的HBsAg陽性率陽性率%王憨杰. 等. 中國腫瘤雜志. 2010;19(9): 623-62510724例腫瘤患者HBsAg檢測結果分析a 與健康對照組相比，P0.001；b 其中NHL 63例，HBsAg感染者9例11王慜杰, 等. 中國腫瘤. 2010,19(9): 623-625.227 例腫瘤患者再激活情況6田文廣, 中國新藥與臨床雜志, 2015, 34(7): 560-564.造血干細胞移植造血干細胞移植HBV再激活風險因素分析再激活風險因素分析免疫抑制類藥物和乙肝病毒再激活相應的風險評估免疫抑制類藥物和乙肝病毒再激活相

7、應的風險評估13 Venessa Pattullo. World J Hepatol 2015, 7(7): 954-967.含利妥昔單抗加類固醇化療方案的含利妥昔單抗加類固醇化療方案的HBV再激活風險較高再激活風險較高 HBsAg陰性， anti-HBc和/或anti-HBs陽性患者應連續檢測HBV DNA，一旦檢測到，立即開始抗病毒治療14Kusumoto S, et al. Int J Hematol, 2009； 90:13-23.體外研究：糖皮質激素促進體外研究：糖皮質激素促進HBV復制復制HBV DNA（mg/百萬細胞/48h）10-1010-810-910-610-715Chou

8、 CK. Hepatology. 1992, 16:13-8.NH淋巴瘤的無甾體類固醇CHOP方案環磷酰胺 / 依托泊苷表柔比星 (n=24)化療時間累計HBV再活動率Cheng AL et al. Hepatology 2003; 37: 13208.環磷酰胺 / 依托泊苷/ 表柔比星 / 強的松 (n=25)16Cheng AL. et al. Hepatology. 2003, 37:1320-8.導致HBV再激活的抗腫瘤藥物4中國淋巴瘤合并HBV感染患者管理專家共識. 中華血液學雜志. 2013,34: 988-993治療方法17Jang JW. World J Gastroenter

9、ol. 2014 Jun 28;20(24):7675-85. HCC主要的治療方式根治性治療姑息治療 18Forner A, et al. Lancet. 2012 Mar 31;379(9822):1245-55. 消融肝切除肝移植消融肝動脈化療栓塞術索拉非尼治療方法HBV相關的肝癌患者HBV再活動發生率似乎與給予的抗腫瘤治療的方法與免疫抑制水平相關 全身化療經動脈化療經皮乙醇注射或外科切除病毒再活動率40%25%2%19Yeo W, et al. Ann Oncol 2004;15:1661-1666.20Nagamatsu H, et al. Hepatol Res 2003;26:2

10、93-301.21Jang JW, et al. J Hepatol 2004;41:427-435.免疫抑制作用遞減17Jang JW. World J Gastroenterol. 2014 Jun 28;20(24):7675-85. 化療后HBV再激活情況：TAI：24%67%、TACL：33.7%40.5%、TACE：4.3%17.5%，患者出現死亡、失代償、乙肝加重等結果。TAI：動脈灌注化療；TACL：動脈lipiodol化療；TACE：動脈栓塞化療；RT：放療；LAT：局部消融治療HBV相關HCC患者治療HBV再激活情況化療后HBV再激活情況肝切除后HBV再激活情況局部消融治療

11、后HBV再激活情況HBV相關HCC患者治療HBV再激活情況肝切除后HBV再激活情況：14.0%-31.8%，出現術后肝炎、肝衰竭等。局部消融治療后HBV再激活情況：0%-9.1%，無失代償及肝衰竭現象。17Jang JW. World J Gastroenterol. 2014 Jun 28;20(24):7675-85. NAs顯著降低HCC患者放、化療及手術后HBV再激活率TAI：動脈灌注化療；TACL：動脈lipiodol化療；TACE：動脈栓塞化療；RT：放療；Tx：核苷（酸）類藥物抗病毒治療17Jang JW. World J Gastroenterol. 2014 Jun 28;2

12、0(24):7675-85. NAs預防性抗病毒可以減少腫瘤患者預防性抗病毒可以減少腫瘤患者HBV再激活再激活CEOP：環磷酰胺、表阿霉素、長春新堿、強的松；ABVD：阿霉素，博萊霉素、長春新堿、氮烯咪胺；CHOP:環磷酰胺、阿霉素、長春新堿印章，潑尼松龍；COPP、環磷酰胺、長春新堿、甲基芐肼、強的松；R CHOP：利妥昔單抗-CHOP；TACE：采用阿霉素、順鉑進行肝動脈栓塞化療18Jessica P, et al.GASTRO & HEPATO. 2014,11:209-219.NAs預防性抗病毒可以減少腫瘤患者HBV再激活核苷（酸）類似物預防治療（N=125）未抗病毒（N=10

13、2）（乙肝病毒攜帶）惡性腫瘤化療患者 (N=227)結論：惡性腫瘤合并非活動性HBsAg 攜帶者在接受細胞毒性藥物化療前應及時使用NAs 抗病毒治療， 以減少HBV 再激活的發生， 從而改善臨床預后。6田文廣, 中國新藥與臨床雜志, 2015, 34(7): 560-564.接受免疫抑制治療的患者：接受免疫抑制治療的患者：LAM與高耐藥屏障藥物預防與高耐藥屏障藥物預防HBV再激活情況再激活情況高耐藥屏障藥物相比于LAM能更好的預防HBV再激活、顯著減少肝炎爆發、化療中止等情況的發生。19Perrillo RP, et al. Gastro.2014.10.038.納入例數 隨訪時間 使用LAM

14、使用高耐藥屏障藥物HBV再激活12140月30%6.60%肝炎爆發12140月13.30%0%化療中止12140月18.31.60%LAM與高耐藥屏障藥物對于與高耐藥屏障藥物對于HBV再激活患者的作用再激活患者的作用高耐藥屏障藥物相比于LAM能顯著減少HBV再激活患者病毒學應答失敗率、阻止5年病毒耐藥的發展。19Perrillo RP, et al. Gastro.2014.10.038.納入例數 隨訪時間使用LAM使用高耐藥屏障藥物病毒應答失敗227852周48.20%24.30%5年病毒耐藥的發展 1835年74%0.55%腫瘤化療預防腫瘤化療預防HBV再激活應首選恩替卡韋再激活應首選恩替

15、卡韋LAM預防治療（N=143）ETV預防治療（N=70）（HBsAg+）實體瘤全身細胞毒化療患者 (N=213)結論：HBV DNA2000IU/ml的患者，HBeAg和LAM是實體瘤患者全身細胞毒化療發生HBV再激活的危險因素。對于減少再激活、改善預后，ETV優于LAM。20Wen-Chi Chen. PLOS ONE. 2015, 10(6).HBV再激活：恩替卡韋預防再激活：恩替卡韋預防 vs 延期治療延期治療21Huang YH, et al. J Clin Oncol. 2013 (in press).恩替卡韋延期治療（N=39）恩替卡韋預防治療（N=41）接受含利妥昔單抗化療的H

16、BsAg-/HBcAb+，CD20+非霍奇金淋巴瘤患者 (N=80)隨機、對照、前瞻性研究uETV預防治療：化療前開始ETV治療化療結束后3個月停止ETV治療uETV延期治療:HBV再激活和HBsAg轉陽時開始ETV治療恩替卡韋預防治療優于延期治療恩替卡韋預防治療優于延期治療恩替卡韋預防治療組HBV再激活發生率顯著低于對照組（2.4% vs. 17.9%，p=0.027)。對照組有4例患者在HBV再激活后發生HBsAg轉陽。21Huang YH, et al. J Clin Oncol. 2013 (in press).HBV再激活的預防措施再激活的預防措施 篩查 適時應用核苷（酸）類似物藥物

17、美國胃腸病學會：美國胃腸病學會：免疫抑制劑治療過程中免疫抑制劑治療過程中HBV再激活的預防及治療再激活的預防及治療1、高風險免疫抑制劑-患者HBV 再激活率預期 10%)，包括：( 1) HBsAg 陽性/抗 HBc 陽性，或HBsAg 陰性/抗 HBc陽性患者使用B 淋巴細胞活性抑制劑( 如利妥昔單抗或奧法木單抗) ;( 2) HBsAg 陽性/抗 HBc 陽性患者使用蒽環霉素衍生物( 如阿霉素、表阿霉素等) 治療;( 3) HBsAg 陽性/抗 HBc 陽性患者使用4 周的中等劑量激素( 強的松， 10 20 mg /d 或相當劑量激素) 、或高劑量激素( 強的松， 20 mg /d 或相

18、當劑量激素) 。AGA 推薦高風險患者接受預防性抗病毒來預防HBV 再激活( 推薦強度: 強; 證據質量: 中等)評論: 抗病毒治療需至少維持至結束免疫抑制劑治療后6個月( 對使用B 淋巴細胞活性抑制劑患者至少為12 個月)。22K. Rajender Reddy, Gastroenterology 2015;148:215219.美國胃腸病學會：美國胃腸病學會：免疫抑制劑治療過程中免疫抑制劑治療過程中HBV再激活的預防及治療再激活的預防及治療2、中風險免疫抑制劑-患者HBV 再激活率預期1% 10%，包括：（1）HBsAg 陽性/抗 HBc 陽性，或HBsAg 陰性/抗 HBc陽性使用腫瘤壞

19、死因子( TNF) 抑制劑( 如依那西普、阿達木單抗、賽妥珠單抗、英夫利昔單抗) ;（2）HBsAg 陽性/抗 HBc 陽性，或HBsAg 陰性/抗 HBc陽性患者接受細胞因子或整合酶抑制劑治療( 如阿貝西普、優特克單抗、那他珠單抗、維多珠單抗) ;（3）HBsAg 陽性/抗 HBc 陽性，或HBsAg 陰性/抗 HBc陽性患者使用酪氨酸激酶抑制劑( 如伊馬替尼、尼羅替尼) ;（4）HBsAg 陽性/抗 HBc 陽性患者使用4 周的低劑量激素( 強的松， 10 mg /d 或相當劑量激素) ;（5）HBsAg 陰性/抗 HBc 陽性患者使用4 周的中等劑量激素( 強的松， 10 20 mg /

20、d 或相當劑量激素) ，或高劑量激素( 強的松， 20 mg /d 或相當劑量激素) ;（6） HBsAg 陰性/抗 HBc 陽性患者使用蒽環類衍生物( 如阿霉素、表柔比星) 。AGA 建議對于以上中風險患者使用抗病毒預防治療( 推薦強度: 弱; 證據質量: 中等)。評論: 抗病毒治療需維持至結束免疫抑制劑治療后6 個月，對于綜合抗病毒及耐藥代價考慮患者( 尤其是HBsAg 陰性) 選擇不進行預防性抗病毒更為合理。美國胃腸病學會：美國胃腸病學會：免疫抑制劑治療過程中免疫抑制劑治療過程中HBV再激活的預防及治療再激活的預防及治療3、低風險免疫抑制劑-患者HBV 再激活率預期 1%，包括：( 1)

21、 HBsAg 陽性/抗 HBc 陽性，或HBsAg 陰性/抗 HBc陽性患者使用傳統免疫抑制劑( 如硫唑嘌呤、6 巰基嘌呤、甲氨蝶呤) ;( 2) HBsAg 陽性/抗 HBc 陽性，或HBsAg 陰性/抗 HBc陽性患者使用關節內糖皮質激素;( 3) HBsAg 陽性/抗 HBc 陽性，或HBsAg 陰性/抗 HBc陽性患者口服任何劑量糖皮質激素時間1 周;( 4) HBsAg 陰性/抗 HBc 陽性患者使用4 周低劑量激素( 強的松， 10 mg /d 或相當劑量激素) 。AGA 建議對低風險HBV 再激活患者不常規使用預防性抗病毒治療( 推薦強度: 弱; 證據強度: 中等)。22K. Rajender Reddy, Gastroenterology 2015;148:215