1、病例討論高血壓合并2型糖尿病伴蛋白尿的降壓治療李勇復旦大學附屬華山醫院心臟科上海 簡要病史簡要病史 患者張某，男，患者張某，男，63歲。歲。 患者于患者于8年前發現血壓升高，當時測血壓年前發現血壓升高，當時測血壓145/95mmHg，無，無不適感覺故未曾用藥。不適感覺故未曾用藥。4年前出現頭暈、頭痛、耳鳴，測血年前出現頭暈、頭痛、耳鳴，測血壓壓180/110mmHg，隨即開始服用降壓藥物進行治療，但血，隨即開始服用降壓藥物進行治療，但血壓一直不穩定，時高時低。患者壓一直不穩定，時高時低。患者1年前發現眼瞼浮腫，未引年前發現眼瞼浮腫，未引起重視，亦未進一步檢查和治療。起重視，亦未進一步檢查和治療

2、。 因因3天前感冒出現全身不適、惡心嘔吐等癥狀未見好轉而就天前感冒出現全身不適、惡心嘔吐等癥狀未見好轉而就診。門診測血壓診。門診測血壓160/100mmHg，尿常規顯示蛋白，尿常規顯示蛋白(+ + + ),血肌酐（血肌酐（Scr）180mol/L。 2型糖尿病型糖尿病5年，年，3年前曾發生卒中（年前曾發生卒中（CT證實），遺留左側證實），遺留左側下肢無力及麻木感。下肢無力及麻木感。體格檢查 BP 165/95mmHg，HR 70次/分，R 18次/分，P 70次/分。 患者精神、飲食差，貧血貌，眼瞼、雙下肢浮腫。 神志清、頸軟，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音。叩診心界向左側擴大，腹平軟，無壓

3、通、反跳痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢輕度凹陷性水腫，左下肢肌力4級。 尿常規： 蛋白 + + + ；RBC 1-2/HP；GLU + + ； WBC 1-2/HP 24h尿蛋白定量 3.86g, 血Alb 28 g/L 腎功能： Scr 180mol/L, BUN 9.5mmol/L 電解質： 血鉀 5.0mmol/L 血糖： 空腹血糖 9.5mmol/L ，HbA1C 7.6% 血脂： 膽固醇 6.01mmol/L，LDL 3.6mmol/L 甘油三酯 2.48mmol/L 實驗室檢查輔助檢查 心電圖：左心室高電壓心電圖：左心室高電壓 運動平板試驗：陽性運動平板試驗：陽性 胸片：兩肺紋理增多胸

4、片：兩肺紋理增多 頸動脈頸動脈B B超：左頸動脈粥樣斑塊形成超：左頸動脈粥樣斑塊形成 心超：左心室肥厚，收縮功能正常，舒張功能減退心超：左心室肥厚，收縮功能正常，舒張功能減退 眼底檢查：輕度白內障，視網膜有新生血管眼底檢查：輕度白內障，視網膜有新生血管診斷及依據高血壓病高血壓病 血壓血壓165/95mmHg(治療下治療下) 危險分層：極高危組危險分層：極高危組A. 心血管病危險因素：心血管病危險因素： 年齡（男性年齡（男性55歲）、糖尿病歲）、糖尿病 總膽固醇總膽固醇6.01mmol/LB. 靶器官損傷：靶器官損傷： 蛋白尿、肌酐升高，蛋白尿、肌酐升高，LVH，頸動脈，頸動脈ASC. 并存的臨

5、床情況：并存的臨床情況： 腦梗死、腎功能不全腦梗死、腎功能不全診斷及依據2型糖尿病型糖尿病 糖尿病史糖尿病史5年年 空腹血糖：空腹血糖：9.52mmol/L，HbAc1 7.6%糖尿病腎病糖尿病腎病(24h尿蛋白定量 3.86g, 視網膜有新生血管視網膜有新生血管) CKD II期期 eGFR 31.6ml/min (MDRD)陳舊性腦梗死陳舊性腦梗死 6年前因年前因“腦卒中腦卒中”入院，遺留左側下肢無力伴入院，遺留左側下肢無力伴麻木麻木 查體左下肢肌力查體左下肢肌力4級級 臨床診斷 高血壓高血壓 ，3級，極高危組級，極高危組 2型糖尿病型糖尿病 糖尿病腎病糖尿病腎病 慢性腎功能衰竭，腎功能不

6、全失代償期慢性腎功能衰竭，腎功能不全失代償期整體治療策略 評估貧血、鐵代謝、鈣磷代謝、評估貧血、鐵代謝、鈣磷代謝、PTH等指標等指標 優質低蛋白飲食優質低蛋白飲食 利尿消腫：嚴格低鹽（利尿消腫：嚴格低鹽（2-3g） + 袢利尿劑袢利尿劑 控制血壓：控制血壓：ACEI/ARB、CCB等等 控制血糖：糖尿病飲食控制血糖：糖尿病飲食 + Insulin 控制血脂：控制血脂：statins 預防心血管事件：阿司匹林預防心血管事件：阿司匹林 隨訪與監測隨訪與監測？選擇最佳降壓治療方案選擇最佳降壓治療方案血壓與慢性腎病進展之間的關系血壓與慢性腎病進展之間的關系0 0-2-2-4-4-6-6-8-8-10-

7、10-12-12-14-1495 98 101 104 107 110 113 116 11995 98 101 104 107 110 113 116 119R =0.69; P0.05130/85140/90GFR下降下降(mL/min/year)平均動脈壓平均動脈壓MAP(mm Hg)Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.未治療的未治療的高血壓高血壓Hansson L, Lancet. 1998;351:1755-1762.降壓達標2005年中國高血壓防治指南：年中國高血壓防治指南：v一般高血壓患者一般高血壓患者140/90 mmHg

8、v糖尿病或腎病患者糖尿病或腎病患者130/80 mmHg，如其尿蛋白，如其尿蛋白排泄量達到排泄量達到1g/24小時，血壓控制則應低于小時，血壓控制則應低于125/75mmHgv老年患者：老年患者：SBP150mmHg，如能耐受可以進，如能耐受可以進一步降低，一步降低，80歲以上的病人降壓治療的效果尚歲以上的病人降壓治療的效果尚待評估待評估既往的降壓治療 4年前出現頭暈、頭痛、耳鳴，測血壓年前出現頭暈、頭痛、耳鳴，測血壓180/110mmHg，隨即開始服用降壓藥物進行治，隨即開始服用降壓藥物進行治療，但血壓一直不穩定，時高時低。患者療，但血壓一直不穩定，時高時低。患者1年前年前發現眼瞼浮腫，未引

9、起重視，亦未進一步檢查和發現眼瞼浮腫，未引起重視，亦未進一步檢查和治療。治療。 因因3天前感冒出現全身不適、惡心嘔吐等癥狀未天前感冒出現全身不適、惡心嘔吐等癥狀未見好轉而就診。門診測血壓見好轉而就診。門診測血壓160/100mmHgJ Clin Hypertens. 2005;7:641-646 有效率有效率:與基線相比收縮壓下降幅度與基線相比收縮壓下降幅度10%聯合治療血壓達標率聯合治療血壓達標率(SBP140mmHg)為為65.1%，優于氨氯地平或洛，優于氨氯地平或洛汀新汀新單藥治療單藥治療(28%和和33%)。 P0.0001 當收縮壓高出目標值20mmHg，或者舒張壓高出目標值10mm

10、Hg時，應當考慮起始用兩種藥物治療 糖尿病糖尿病/慢性腎病患者的降壓治療，慢性腎病患者的降壓治療，推薦兩種或兩種推薦兩種或兩種以上降壓藥物聯用以上降壓藥物聯用 Chobanian A, et al. JAMA 2003;289:2560-72目標血壓目標血壓130/80mmHg JNC-7指南ACCOMPLISH: 試驗設計試驗設計Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A滴定至血壓滴定至血壓 BP140/90 mmHg; BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg130/80 mmHg（糖尿病或腎病患者）（糖尿病或腎病

11、患者）強制性滴定強制性滴定mm Hg月5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075患者患者ACEI / HCTZN=5733ACEI / CCB N=5713*平均值為平均值為30個月隨訪時數據個月隨訪時數據129.3 mmHg130mmHg血壓差血壓差0.7 mmHg p0.05*DBP: 71.1DBP: 72.8Presented by Jamerson KA on Mar 31, 2008, at ACC,Chicago基線控制率基線控制率37.237.9ACEI / HCTZN=5762控制率控制率

12、(%)ACEI / CCB N=574410203040506070809072.475.4P0.001控制定義為血壓 140/90 mmHgJamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428U-Prot：尿白蛋白濃度 Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:20332039.1.00.90.80.70.60.500 10 20 30 40 50 60 70 80 90中風中風冠心病冠心病P0.001發生率發生率(%)CV生存曲線生存曲線月月ABCOverall: P0.001010203040A: U-Prot 3

13、00 mg/L 貝那普利貝那普利治療晚期慢性腎功能不全的有效性治療晚期慢性腎功能不全的有效性和安全性研究和安全性研究(ESBARI)Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40貝那普利使主要終點顯著減少貝那普利使主要終點顯著減少43%43%減少減少43%P = 0.005貝那普利使蛋白尿下降貝那普利使蛋白尿下降52%于安慰劑比有顯于安慰劑比有顯著差異著差異（P 0.001）52% 最佳抗最佳抗蛋白尿劑量的蛋白尿劑量的RAS抑制劑的腎保護作用抑制劑的腎保護作用Renoprotection of Optimal Ant

14、iproteinuric Doses of RASI (ROAD Study)Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD Study: 主要終點分析主要終點分析Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889減少減少51% P = 0.028ROAD Study: 次要終點分析次要終點分析Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD Study: 結論結論* ACEI和和ARB對伴有明顯蛋白尿和腎功能減退的對伴有明顯蛋白尿和腎功能減退的CKD患者的腎臟保護作用相仿患者的腎臟保護作

15、用相仿* 第一個第一個RCT研究證實以蛋白尿為治療目標來增加研究證實以蛋白尿為治療目標來增加RASI劑量不僅能進一步減少蛋白尿，同時能改劑量不僅能進一步減少蛋白尿，同時能改善腎臟預后硬終點善腎臟預后硬終點* 最適抗蛋白尿劑量的最適抗蛋白尿劑量的ACEI和和ARB在在24期期CKD患者耐受性良好患者耐受性良好Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889AASKAASK研究研究- -比較雷米普利，美托洛爾和氨氯地平比較雷米普利，美托洛爾和氨氯地平對于對于1094例非洲裔例非洲裔高血壓腎病患者腎臟終點的療效高血壓腎病患者腎臟終點的療效隨機雙盲隨機雙盲雷米普利組：雷米

16、普利組：每天每天2.5-10mg美托洛爾組：美托洛爾組：每天每天50-200mg絡活喜組：絡活喜組：每天每天5-10mgAgodoa et al JAMA. 2001;285:2719-2728 兩組血壓控制沒有差別兩組血壓控制沒有差別P. Ruggenenti, N Engl J Med 2004;351:1941-51.群多普利群多普利 301 254 237 224 207 198 188 149 104安慰劑安慰劑 300 229 214 203 187 176 164 136 89安慰劑安慰劑ACEI1510500 6 12 18 24 30 36 42 48隨訪（月）隨訪（月）微白

17、蛋白尿患者比例（）群多普利 (2mg/day): n=301維拉帕米 (240mg/day): n=303T+V(2mg/d+180mg/d): n=300安慰劑: n=300Primary measure of efficacy: time to the onset of persistent microalbuminuriaP. Ruggenenti, N Engl J Med 2004;351:1941-51 CCB不能減少新發微量白蛋白尿不能減少新發微量白蛋白尿維拉帕米維拉帕米 303 234 230 202 189 181 174 134 98安慰劑安慰劑 300 229 214 2

18、03 187 176 164 136 89安慰劑安慰劑CCB1510500 6 12 18 24 30 36 42 48微白蛋白尿患者比例（）（月）P=0.54P. Ruggenenti, N Engl J Med 2004;351:1941-51ACEI全面干預心血管和腎臟病事件鏈全面干預心血管和腎臟病事件鏈危險因素高血壓糖尿病血脂異常動脈粥樣硬化血栓/心血管疾病進展)心梗中風腎功能不全)靶器官損害死亡氧化和機械應急氧化和機械應急/炎癥炎癥早期組織功能失調病理性重構終末期器官衰竭(CHF,終末期腎病)Victor J. Dzau et al. The Cardiovascular Disea

19、se Continuum Validated: Clinical Evidence of Improved Patient Outcomes Part I: Pathophysiology and Clinical Trial Evidence. Circulation. 2006;114:2850-2870.)ALLHATANBP2INVESTBENEDICTHOPEMicro-HOPEEUROPAPEACEQUIETGISSI-3ISIS-4AIPRIESBARIREINAASKAIRESAVESOLVDTRACECONSENSUS對對 CKD患者的降壓藥物患者的降壓藥物 應首選應首選AC

20、EI或或ARB如不能有效控制血壓如不能有效控制血壓 第二步應為第二步應為增加增加ACEI或或ARB的劑量的劑量如仍不能有效控制血壓則加用利尿劑如仍不能有效控制血壓則加用利尿劑 以后依次加用非二氫吡啶類以后依次加用非二氫吡啶類CCB和二氫吡和二氫吡啶類啶類CCBK/DOQI慢性腎病患者高血壓臨床治療指南慢性腎病患者高血壓臨床治療指南指南指南 7: 藥物治療藥物治療: CKD患者抗高血壓藥物的應用患者抗高血壓藥物的應用有腎病的高血壓患者降壓初始治療有腎病的高血壓患者降壓初始治療 首選首選ACEI或或ARB 醛固酮拮抗劑強制性適應證強制性適應證利尿劑阻滯劑ARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素

21、糖尿病慢性腎病預防中風復發 JAMA 2003;289:2560-72. JNC7JNC7 所有高血壓糖尿病患者的治療方案中均應含有血所有高血壓糖尿病患者的治療方案中均應含有血管緊張素轉換酶抑制劑管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素或血管緊張素受受體阻滯劑體阻滯劑(ARB)。若其中一種不能耐受，應換用。若其中一種不能耐受，應換用另一種另一種 為使血壓達標，必要時聯用其他可減少糖尿病患為使血壓達標，必要時聯用其他可減少糖尿病患者者CVD事件的藥物事件的藥物(-受體阻滯劑、噻嗪類利尿劑受體阻滯劑、噻嗪類利尿劑、鈣通道阻滯劑、鈣通道阻滯劑)Circulation ,2007;115:114-126 一些相對小型的臨床試驗提示一些相對小型的臨床試驗提示ACEI對對CVD臨床終點的益處優臨床終點的益處優于二氫吡啶類于二氫吡啶類CCB 而且，目前有許多但并非所有相關的臨床研究提示而且，目前有許多但并非所有相關的臨床研究提示ACEI及及ARB對糖尿病腎病的保護及延緩腎病發展進程不僅僅來源于對糖尿病腎病的保護及延緩腎病發展進程不僅僅來源于血壓下降血壓下降 如果出現微量蛋白尿，即使血壓在正常高值水平，應該立即如果出現微