1、Rhona CoxAstraZeneca R&D Charnwood六、七章藥物的物理性能和藥物設計介紹電離作用親油性氫鍵分子大小可旋轉的鍵大分子化合物物理性質利平斯基五規則藥物設計的難題綜述綜述兩章 口服藥物必須能夠口服藥物必須能夠: 溶解溶解 存在的存在的PH范圍范圍(1.5 - 8.0) 可與可與腸道細菌腸道細菌共共生存生存 可通過可通過膜膜系統系統 可在可在肝臟代謝肝臟代謝中存活中存活 避免避免藥物藥物轉運轉運到到膽汁膽汁 避免由腎臟排避免由腎臟排出出 能夠到達能夠到達目標器官目標器官 避免到不避免到不希望希望的地方的地方(如大腦、如大腦、胎兒胎兒)為什么藥物一定要和其他物質相結合？為

2、什么藥物一定要和其他物質相結合？肝臟腸道腎臟膀胱血腦屏障 藥物達到活性部位之前,有許多障礙需要克服。 然而,許多復雜的生物過程可以使用簡單的物理化學模型或性質往往由先導化合物的鑒別和先導化合物的優化來理解新藥物的發現 這章將重點在口服治療,但,還有很多其他的給藥途徑，如靜脈注射,吸入,外部使用。這些方式都會遇到一些相同的,和一些不同的障礙。為什么藥物化學的物理性質那么重要?降低復雜性降低復雜性藥物作用的生物過程藥物作用的生物過程藥物溶解在胃腸道的液體中從小腸吸收與血蛋白結合化合物在組織的分布物理化學模型物理化學模型溶解在酸或堿 得緩沖,中logP, logD, 極表面積,氫鍵,次數 MWT血漿

3、蛋白結合力, logP and logDlogP, 酸或者減基礎物理化學基礎物理化學能量散熱;親油性&晶態包覆在脾、膜中的溶解速率對血蛋白質的親和力，如血清蛋白結合親和細胞的細胞膜 電離作用電離作用 電離作用=質子化作用或指去質子化形成的帶電分子 大約85%的銷售藥物含有官能團的離子，這些離子在某種程度上的生理的pH值(pH值1.5 - 8)。化合物的酸度或堿度在以下行為起著重要的作用: 吸收和運輸的行為溶解度、生物利用度、吸收和細胞滲透,等離子體結合,大分子的分布 結合的化合物在其區域的行為未電離的形式參與在氫鍵中電離形式影響鹽橋或氫鍵離子強度 化合物的消除膽汁和腎臟排泄 大鼠細胞色素P45

4、0 新陳代謝所以，相同的化合物可以在不同區段身體的不同部位電離。這意味著,例如,堿性化合物在胃里不會比酸性化合物更好吸收,因為酸性化合物通常是以未電離的形式擴散進入血液的藥物。身體內的身體內的PH是如何變化的？是如何變化的？FluidpH 房水7.2血液7.4結腸5-8十二指腸(禁食)4.4-6.6十二指腸 (fed)5.2-6.2唾液6.4小腸6.5胃(禁食)1.4-2.1胃(fed)3-7汗水5.4尿液5.5-7.0當酸或者堿各電離50%時：pH = pKa 對于酸：Ka = H+A-AH電離% = 1001 + 10(pKa - pH)HAH+AKaH+BBH+KaKa = H+BBH+

5、電離% = 1001 + 10(pH - pKa) 對于堿：電離和未電離化合物的平衡常數是由酸常數決定的 Ka or pKa = -log10 Ka電離常數電離常數010203040506070809010034567891011pHpercent% neutral% anionOHNO2NO2-H+ONO2NO2pKa = 4.1酸的電離作用酸的電離作用，2,4-二硝基苯酚二硝基苯酚010203040506070809010034567891011pHpercent% neutral% cationN+NH2HNNH2-H+pKa = 9.1堿的電離堿的電離 4-氨基吡啶氨基吡啶電離對磺胺類

6、抗菌電離對磺胺類抗菌能力的影響能力的影響22.533.544.555.566.5234567891011pKapotencyR1SNR2OOHR1SNR2OO- 從pH值11 - 7陰離子活性物種逐漸增加 從pH值7 - 3效力降低因為只有中性形式的化合物可以運輸到細胞內。-1012345-0.3-0.2-0.100.10.20.30.40.50.60.70.83-NO23-CN3-Cl3-F4-ClH4-F3-Me4-Melog(KX/KH) 苯甲酸苯甲酸log(KX/KH) 吡啶吡啶NXOOHX 取代基也有類似的對不同系列的化合物的電離作用的影響。 這點展示了一系列苯酸的酸度和吡啶堿度在相

7、同的取代基模式下進行對比。KX/KH酸度或堿度的測量是和沒有取代基的相對比。相關性很好! 這是一個關于線性自由能之間關系的例子取代基對電離物質的影響取代基對電離物質的影響親油性(含脂肪)是有關藥物的吸收,分布,效力和消除最重要的物理性質。親油性通常在所有的性質中是其中一個重要因素,包括生物和物理化學性質 溶解度 吸收 血漿蛋白結合 代謝清除 大分子的分布 酶/受體綁定 膽、腎清除率 中樞神經系統滲透 組織存儲 生物利用度 毒性親油性親油性疏水效應疏水效應這是熵驅動的結果(G =H - TS)。疏水性分子在水中易于彼此關聯。 在非極性表面加水擾亂水水氫鍵網絡。這使得形成新的氫鍵網絡減少,但更強,

8、水水氫鍵接近非極性表面。 水分子接近非極性表面定向排列因此表現出更大的取向有序性,因此水熵低于整塊水.分子相互作用為什么油和水不混溶?HHHHHHHHHHHHOHHOHHHOHHOHHOHHOHHHOHOHHOHHHOOHHHOHHOHOHH疏水效應疏水效應這原則也適用于藥物分子的物理性質。 如果一個復合太親脂性,它可能不溶于水的媒介(如胃腸道液或血液)對血漿蛋白結合太強,因此自由血液濃度將會降很低不能產生預期的效果分散到脂質雙分子層,無法達到細胞內部相反,如果復合結合過松,它由于缺乏吸收膜溶解可能不通過腸道壁吸收。因此,一個潛在的藥物分子的親油性重要是正確的。我們如何判定這一點?1-正辛醇在

9、制藥研究階段是最常用的脂質相。這是因為: 它有一個極性和非極性區域(如膜磷脂) Po/w相當容易衡量 Po / w經常和許多生物學性質密切相關 它可以使用計算模型,預測相當準確XaqueousX辛醇P脂水分配系數P (通常表達為 log10P or logP) 定義為:P =XoctanolXaqueousP指一定溫度下，處于平衡狀態時，組分在非水相中的濃度和在水相中的濃度之比 。脂水分配系數反映了溶質在兩相中的遷移能力及分離效能 分配系數分配系數一個分子LogP的計算等于 不完全或者分子基礎的化合物的總和，再加上各種校正值。logP = S fragments + S corrections

10、C: 3.16 M: 3.16 苯基丁氮酮苯基丁氮酮種類種類 | Type | Log(P) Contribution Description Value碎片碎片 | # 1 | 3,5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮 -3.240碳隔離碳隔離 |CARBON| 5 脂族隔離碳脂族隔離碳(s) 0.975碳隔離碳隔離 |CARBON| 12 芳香孤立碳芳香孤立碳(s) 1.560EXFRAGMENT|BRANCH| 1 鏈和鏈和0集群分支集群分支 -0.130EXFRAGMENT|HYDROG| 20 在孤立碳上的在孤立碳上的 4.540EXFRAGMENT|BONDS | 3鏈和鏈和2脂環脂環 -0.

11、540RESULT | 2.11 |All fragments measured clogP 3.165clogP 為窗口輸出NNCCCCCCCOCCOCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH苯基丁氮酮（一種止痛退燒藥） 分支logP的計算的計算6.577.588.5923456logPpIC50水楊酸的酸的活性防止血凝塊水楊酸的酸的活性防止血凝塊OOHOHR2R1OOHOOAspirinlogP結合到酶/受體水溶解性綁定P450新陳代謝酶通過膜吸收綁定血液/組織蛋白質-減少藥物行動的自由綁定hERG心臟離子通道-毒性風險所以logP需要優化影響影響logP的其他因素是什么

12、的其他因素是什么?如果化合物可以電離，觀察到水和辛醇之間的分區將依賴pH值。un-ionisedaqionisedaqun-ionisedoctanol不重要的KaP辛醇相水相分布 系數D(通常表示為logD)是指在給定的pH值有效的親油性的化合物,未電離化合物和電離物質濃度的一個函數.對于一個酸性化合物: HAaqH+aqA-aq+D = HAoctanolHAaqA-aq+一個堿性的化合物:BH+aqH+aqBaq+D = BoctanolBH+aqBaq+分布系數分布系數NOOOHOCl0.001% neutral0.01%0.1%1%10%50% neutralpKa=4.50logP

13、=4.25單獨的酸電離一般為:logD = logP - log1 + 10(pH-pKa)酸性藥物酸性藥物logD logP和和pH值的關系值的關系-2-10123452345678910pHlogD消炎痛 氨氯地平氨氯地平pKa=9.3單獨的電離基質一般為:logD = logP - log1 + 10(pKa-pH)pH 堿堿性藥物性藥物的的分配行為分配行為-3-2-101234-434567891011pHlogDNHOOOOClONH2NHOOOOClONH3+NNHSNHNNHCN西咪替丁西咪替丁pKa=6.8NH+NHSNHNNHCN-2.5-2-1.5-1-0.500.5234

14、56789101112pHlogDpH - 兩性化合物的分配行為兩性化合物的分配行為OHNH2pKa1 = 4.4OHNH3+ONH2pKa2 = 9.8氫鍵氫鍵 分子間氫鍵之間幾乎不存在小分子在水里。形成氫鍵供體和受體組織必須首先打破周圍的水分子的氫鍵AHOH2BHOHAHBHOHOH2+ 這種平衡的位置取決于物種的相對能量,而不僅僅是復雜的親水的能量 分子內氫鍵在水中更容易形成他們是熵更有利.OOOOHHOOHOO-H+-OOOOH+-pKa1=1.91pKa2=6.33HO2CCO2HHO2CCO2-CO2-CO2-H+-H+-pKa1=3.03pKa2=4.54氫鍵和生物利用度氫鍵和生

15、物利用度記住!大多數口服藥物吸收通過腸道壁細胞間的吸收。如果化合物形成許多氫離子鍵與水，對于溶解和形成中性分子的是不利的所以,一個好的經驗法則,你不需要太多的氫鍵電子給體或受體,否則腸道的藥物很難進入血液。有一些例外-糖,例如,這些物質有特殊的傳輸機制。HOHHOHHOHHOHOHOHHNNOHOHOOHOHHHOHOHHN+HHHHOHOHHNNOHOHOOHNHH分子大小分子大小分子大小是影響生物活性的最重要的因素之一,但它也是最難以衡量。計算的分子大小的有多種方法,包括測量: 分子量(最重要的) 電子密度極地表面面積 范德華力表面 摩爾折射率0510152025100-150150-20

16、0200-250250-300300-350350-400400-450450-500500-550550-600600-650650-700700-750750-800800-850850-900900-950950-1000Molecular Weightfrequency %大量連續點和對分子量大量連續點和對分子量594銷售銷售口服藥物相比口服藥物相比市場上幾乎沒有口服藥物的分子量高于550。這是因為它們往往會生物利用度低等問題,所以在設計一個新的藥物最好堅持分子量在500內,最好是接近350 - 400大多數口服藥物分子量小于大多數口服藥物分子量小于500分子量分子量可旋轉的可旋轉的鍵

17、鍵數量數量可旋轉的鍵為任何一個模擬鍵,連接到一個非終原子,非氫鍵原子。氨基氰鍵并沒有被計算在內,因為他們有高旋轉的障礙。OOHNHNH2OOOHNH阿替洛爾普萘洛爾可旋轉鍵的數目生物利用度8650%90%可旋轉的鍵數量的影響特別是生物利用度和約束力的效力。為什么如此?可旋轉的可旋轉的鍵鍵數量數量記得G =H - TS !一個分子會采取固定構象鍵,并通過膜。這涉及熵的損失,因此,如果分子更穩定,熵變就小。RHHHHRHHHHRHHRRHHAny, or none, of these could be the active conformation!溶解度,包括在人類腸道流體吸濕性, i.e. 一個化合物如何容易復合吸收大氣中的水結晶形式 可能有不同的屬性化學穩定性 (不是物理性質!看看穩定pH值、溫度、水、空氣等)如何改變這些?不同的抗衡離子或鹽不同的結晶方法物體物體物理性質物理性質當一個化合物是提名進入臨床試驗,我們需要看看:這些是需要記憶的！這些是需要記憶的！有各種各樣的指南來幫助我們掌握,其中最著名的是利平斯基5 分子量