1、生化制藥學第一章 總 論* 生化藥物的定義: 運用具體的生物化學研究方法，將生物體中起重要生理生化作用的各種基本物質(zhì)經(jīng)提取、分離、純化等手段制造出的藥物，或?qū)⒁阎幬锛右越Y(jié)構(gòu)改造或人工合成創(chuàng)造出自然界沒有的新藥物，通稱為生化藥物（biochemical drugs)。*20世紀的40 50年代是抗生素發(fā)展的黃金時代，治療結(jié)核病 60 70年代抗腫瘤抗生素、抗病毒抗生素、畜牧業(yè)抗蟲抗生素及農(nóng)業(yè)抗菌抗生素（代表藥）*現(xiàn)代生物技術(shù)體系：以基因工程為主導、發(fā)酵工程為中心的包括酶工程、細胞工程的現(xiàn)代生物技術(shù)體系。主要的生物技術(shù)包括：重組DNA技術(shù)、原生質(zhì)體制備與原生質(zhì)體融合技術(shù)、突變生物合成、組合生物合

2、成、選擇性生物催化合成、代謝途徑工程、淋巴細胞雜交瘤單克隆抗體、組織培養(yǎng)技術(shù)、基因治療等。重組DNA技術(shù)（recombinant DNA technique）又稱遺傳工程在體外重新組合脫氧核糖核酸（DNA）分子，并使它們在適當?shù)募毎性鲋车倪z傳操作。這種操作可把特定的基因組合到載體上，并使之在受體細胞中增殖和表達。廣義的遺傳工程包括細胞水平上的遺傳操作（細胞工程）和分子水平上的遺傳操作，即重組DNA技術(shù)（有稱之為基因工程）。狹義的遺傳工程則專指后者。 *-內(nèi)酰胺酶抑制劑：是近年來研究和開發(fā)的熱點。- 內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素與頭孢菌素）的長期應(yīng)用造成了大量耐藥菌株的出現(xiàn)，這些耐藥菌分泌的-內(nèi)酰胺

3、酶使這類抗生素的-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)而失去抗菌活性。-內(nèi)酰胺酶抑制劑可抑制-內(nèi)酰胺酶的活性，提高青霉素、頭孢菌素類藥物的抗菌性能。*微生物發(fā)酵產(chǎn)物類別*發(fā)酵工程與微生物發(fā)酵法比較*現(xiàn)代醫(yī)藥生物技術(shù) 1) 基因工程制藥技術(shù): v 是在分子水平定向改變生物的遺傳性，通過獲得具特殊功能的 “工程菌”或“工程細胞”來制造生化藥物的過程。v 主要程序：制造目的基因; 基因重組; 重組基因轉(zhuǎn)移;基因工程細胞的篩選、鑒定、培養(yǎng)及表達; 產(chǎn)物提取、分離、純化等。2) 蛋白質(zhì)工程3)轉(zhuǎn)基因動物第二章 氨基酸類藥物第一節(jié) 概述第二節(jié) 氨基酸類藥物的基本概念及性質(zhì)1）物理性質(zhì)2）兩性解離及pI3）成鹽反應(yīng)（與酸堿成鹽溶于

4、水；與金屬離子成鹽不溶于水）4）茚三酮反應(yīng)（原理）第三節(jié) 氨基酸及其衍生物在醫(yī)藥中應(yīng)用(一). 氨基酸的營養(yǎng)價值及其與疾病治療的關(guān)系復方氨基酸輸液: 按人體需要的種類、含量、比例配制的復方制劑及其特殊生理作用（3點）苯丙酮酸尿癥: 較少見的兒童遺傳性代謝缺陷癥, 發(fā)病機制是幼兒體內(nèi)缺乏苯丙氨酸羥化酶，使苯丙氨酸不能變成酪氨酸，而被迫脫氨基生成苯丙酮酸(另一途徑)堆積于體內(nèi)，對神經(jīng)有毒性，造成患兒智力發(fā)育障礙，并從尿中排出大量苯丙酮酸、苯丙氨酸和苯乙酸等。有效治療方法: 早期發(fā)現(xiàn)和控制苯丙氨酸的撮入量。(二).治療肝病的氨基酸及其衍生物(derivation) 1)降血氨藥：谷氨酸、天冬氨酸、精

5、氨酸、鳥氨酸是臨床常用的降血氨藥物，谷氨酸是腦營養(yǎng)劑2）甲硫氨酸(Met)：是體內(nèi)合成膽堿的活性甲基供給體（SAM-循環(huán)；治療肝病的機理），具有增加內(nèi)源性膽堿的作用。 臨床應(yīng)用：慢性肝炎、中毒性肝炎；血氨增高引起的肝昏迷忌用 (三).治療腦及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的氨基酸及其衍生物1）賴氨酸 (Lys)： 提高血腦屏障的通透性, 助藥物進入細胞，配合治療腦病。 構(gòu)成組合制劑2）氨基丁酸，大腦皮質(zhì)含量30mg, 是大小腦皮質(zhì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。作用：1).鎮(zhèn)靜止吐；2).激活腦內(nèi)糖代謝；3).促乙酰膽堿合成,降血氨，恢復腦細胞功能和中樞性降血壓；臨床應(yīng)用：. 對肝昏迷所致抽搐、躁動效果好；.腦血管障礙引起的記

6、憶和語言障礙、腦外傷后遺癥；小兒痙攣 癲癇。3) L多巴是治療由遺傳性和一氧化碳中毒引起的人體內(nèi)酪氨酸代謝失調(diào)而引起“震顫性麻痹癥”的特效藥，多巴在體內(nèi)生成多巴胺而發(fā)揮作用的。4）5-羥色胺（5-HT）(四).其它氨基酸類藥物的應(yīng)用：維生素U，胱氨酸，乙酰半胱氨酸(痰易凈)，硫酸甘氨酸鐵第四節(jié) 制造方法一、水解提取法：包括酸水解法、堿水解法和酶水解法。L-胱氨酸(cystinicacid)二、化學合成法(一)基本原理與過程:定義: 以-鹵代羧酸、醛類、甘氨酸衍生物、異氰酸鹽、鹵代烴、-酮酸及某些氨基酸為原料，經(jīng)氨解、水解、縮合、取代及氫化還原等化學反應(yīng)合成-氨基酸的方法稱之。 該法制造的產(chǎn)物皆

7、為DL-型氨基酸消旋體。將其拆分主要有氨基酰化酶法。該法是有機合成與酶催化反應(yīng)相結(jié)合的新技術(shù),適于所有氨基酸。酶拆分法（氨基酰化酶法）：消旋體：指D型和L型的等當量混和物即稱之。利用氨基酰化酶專一性，水解Ac-L-氨基酸的酰胺鍵生成L-氨基酸而不水解Ac-D-氨基酸的酰胺鍵,再利用L-氨基酸與Ac-D-氨基酸在水中溶解度的不同進行分離。Ac-D-氨基酸又可經(jīng)消旋生成 DL-型氨基酸。L-脯氨酸 (L-Pro)的制備 乙酰羥脯氨酸用于治療皮膚病，能促進傷口愈合；風濕性關(guān)節(jié)炎, 結(jié)締組織疾患。三、微生物發(fā)酵法利用微生物細胞中酶的作用,將培養(yǎng)基中有機物轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)有機物的過程。L-異亮氨酸四、酶工程

8、技術(shù)定義: 在化學合成法和發(fā)酵法的基礎(chǔ)上,應(yīng)用特定酶的催化作用, 使某些化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的L-型氨基酸,此方法稱為酶轉(zhuǎn)化法或 稱酶工程技術(shù)。基本過程: 利用化學合成、生物合成或天然存在的氨基酸前體為原料或基質(zhì)，培養(yǎng)具有相應(yīng)酶的微生物、植物或動物細胞，將酶或細胞進行固定化處理，再將固定化酶或細胞填裝制成生物反應(yīng)器，加入相應(yīng)基質(zhì)，通過酶促反應(yīng)，合成特定的L-型氨基酸。L-丙氨酸：工藝路線第五節(jié) 牛磺酸在心血管疾病中的應(yīng)用1. 抗心律失常作用2. 抗高血壓作用3. 血小板凝集與血栓形成的抑制作用4. 降血脂的作用第三章 多肽及蛋白質(zhì)類藥物第一節(jié) 概述一多肽類藥物研究動態(tài)二. 蛋白質(zhì)類藥物研究動態(tài) 植

9、物活性蛋白質(zhì)的特點三. 細胞生長調(diào)節(jié)因子研究動態(tài)定義：細胞生長調(diào)節(jié)因子 (Lymphokines,LKS or Cytokines, CKS) 應(yīng)包括細胞生長因子，細胞生長抑制因子。它們由細胞分泌， 不是細胞營養(yǎng)成分，僅微量則有很強生理活性，無論在體內(nèi)和 體外，對效應(yīng)細胞生長、增殖和分化起調(diào)控作用。 白細胞介素 (IL,interleukin): 白介素于1979年始命名，是指由白細胞或其它體細胞產(chǎn)生的又在白細胞間起調(diào)節(jié)作用和介導作用的一類細胞因子。由單核巨噬細胞、纖維母細胞、骨髓基質(zhì)細胞和T細胞等多種細胞產(chǎn)生。在細胞間相互作用、免疫調(diào)節(jié)、造血以及炎癥過程中起重要作用。IL4作用的多效性表現(xiàn)在

10、使B淋巴細胞、胸腺細胞及肥大細胞增殖 紅細胞生成素(EPO): 是一種主要由腎臟產(chǎn)生的，能促進骨髓干細胞向紅系分化的蛋白質(zhì)，當體內(nèi)EPO分泌減少或不能產(chǎn)生時，紅細胞生成會發(fā)生障礙，最后導致貧血。 集落刺激因子：是指能夠刺激多能造血干細胞和不同發(fā)育分化階段的造血干細胞進行增殖分化，并在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細胞集落的細胞因子。目前發(fā)現(xiàn)的集落刺激因子有粒細胞 - 巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF ）、單核 - 巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF ）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF ）。 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）：最受矚目的腫瘤壞死因子具有廣譜抗癌作用，能辨

11、別癌細胞和正常細胞，腫瘤壞死因子是一種具有廣泛生物學活性的細胞因子，不僅對腫瘤細胞具有細胞毒殺傷作用，而且還參與抗病毒、抗感染、凝血、發(fā)熱和休克等多種病理生理過程。TNF主要由激活的巨噬細胞和淋巴細胞產(chǎn)生。由活化的巨噬細胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子稱為TNF-，這種因子可以使帶瘤動物的腫瘤發(fā)生出血性壞死，并且該因子的細胞毒作用只選擇作用于腫瘤細胞，對正常的細胞無毒性。由活化的淋巴細胞產(chǎn)生的稱為TNF-。由NK細胞產(chǎn)生的細胞毒性因子稱為TNF-。第二節(jié) 多肽類藥物分類及性質(zhì)一. 多肽類藥物的分類 1.加壓素及其衍物；2.催產(chǎn)素及其衍生物；3.促皮質(zhì)素及其衍生物；4.下丘腦垂體肽激素5.消化道激素；6.其

12、他激素和活性肽二多肽類藥物性質(zhì)2激素作用機理第三節(jié) 多肽類藥物一多肽類藥物二多肽藥物的制備(一)降鈣素(calcitonin，CT) 甲狀腺濾泡旁細胞(C細胞)分泌的多肽激素。 調(diào)節(jié)血鈣濃度，抑制破骨細胞活力，阻止鈣從骨中釋出，降低血鈣功能。 臨床:骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺機能亢進（由于PTH大量分泌，一方面作用于骨，使骨脫鈣與磷，而重吸收至血循環(huán)增加，嚴重時可形成纖維囊性骨炎；另一方面，作用于腎，使腎小管對鈣的重吸收增加，并使對磷的重吸收減少，尿磷排出增多，因而形成高鈣血癥與低磷血癥）、嬰兒VitD過多癥、成人高血鈣癥、畸形性骨炎等. 制備：豬甲狀腺提取法(二)胸腺激素 (thymushormo

13、nes) 胸腺素組分5（小牛胸腺）的基礎(chǔ)理論和臨床研究最多。生物學功能表現(xiàn)在：連續(xù)誘導T細胞分化發(fā)育的各個階段，放大并增強成熟T細胞，對抗抗原或其他刺激物的反應(yīng)，維持機體的免疫平衡狀態(tài)。臨床用于變態(tài)反應(yīng)性疾病如支氣管哮喘的治療 制備工藝：（正確途徑）(三)促皮質(zhì)素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)是腺垂體（前葉）提取的多肽激素。功能：維持腎上腺皮質(zhì)的正常功能，促進皮質(zhì)激素的合成和分泌。臨床應(yīng)用：膠原病，如：風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、干癬。過敏癥，如：嚴重喘息、藥物過敏、蕁麻疹等。制備：取腺垂體不能混有神經(jīng)垂體(四)降血壓肽定義: 指的是一類具有ACE（血管緊張素

14、轉(zhuǎn)化酶）抑制活性的多肽物質(zhì)，這些多肽的氨基酸序列和肽鏈長度各有不同, 但都具有類似的功能。 作用機理：降血壓肽具有抑制ACE作用，使血管緊張素不能轉(zhuǎn)化成血管緊張素，故醛固酮釋放減少，其保鈉排鉀作用減弱，鈉儲留減少，使血壓降低。 第四節(jié) 蛋白質(zhì)類藥物的制備一、蛋白質(zhì)類藥物分類1蛋白質(zhì)類激素; 2血漿蛋白質(zhì); 3. 蛋白質(zhì)類細胞生長調(diào)節(jié)因子;4. 黏蛋白;5. 膠原蛋白; 6. 堿性蛋白質(zhì); 7. 蛋白酶抑制劑二、主要蛋白質(zhì)類藥物的制備(一)白蛋白(albumin)及人血丙種球蛋白(r-immunoglobulin) 白蛋白生理功能是維持血漿膠體滲透壓，占血漿總膠滲壓80。臨床應(yīng)用：失血、燒傷休克

15、,腦水腫、腦壓增高、低蛋白血癥，水腫、腹水等。丙種球蛋白：免疫球蛋白，具有抗體活性的糖蛋白。含lgG、lgA、lgM免疫抗體。約占血漿蛋白總量的20。制備： (二)干擾素(interferon, IFN)定義：干擾素（IFN）并不直接殺傷或抑制病毒，而主要是通過細胞表面受體作用使細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而抑制病毒的復制；同時還可增強自然殺傷細胞（NK細胞）、巨噬細胞和T淋巴細胞的活力，從而起到免疫調(diào)節(jié)作用，并增強抗病毒能力。 制備：基因工程干擾素的制備主要包括干擾素基因的克隆、表達和純化三個主要階段。首先用誘生劑誘導細胞后，提取干擾素的mRNA，并反轉(zhuǎn)錄成cDNA，然后再與質(zhì)粒DNA重組，轉(zhuǎn)化受

16、體菌株，通過重組DNA的復制，干擾素基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯，使干擾素得到表達，最后通過多步純化步驟，制備出干擾素產(chǎn)品。目前應(yīng)用：干擾素在乙型肝炎、丙型肝炎、毛細胞白血病、慢性白血病、類風濕性關(guān)節(jié)炎等方面效果明顯，現(xiàn)已經(jīng)成為這些疾病的首選藥物。 白細胞干擾素(IFN-)類淋巴細胞干擾素(IFN-與IFN-的混合物)成纖維細胞干擾素(IFN-)T細胞干擾素(IFN-)等(三).促紅細胞生成素(EPO, Erythropoietin) 制備工藝： （四）表皮細胞生長因子表皮生長因子（EGF）是人類和動物體內(nèi)的小分子多肽，是含53個氨基酸的單鏈多肽，人體內(nèi)的重要生長因子之一。表皮生長因子（EGF）可以使靜止

17、的細胞進入分裂周期，促進細胞有絲分裂以及糖、蛋白質(zhì)、DNA、RNA合成，同時表皮生長因子（EGF）具有促進上皮細胞分裂增殖的作用，是創(chuàng)面愈合生理和病理性細胞修復的重要介質(zhì)之一。EGF能廣泛的刺激體外培養(yǎng)細胞的增殖； EGF應(yīng)用于臨床能促進傷口愈合； EGF能抑制胃酸分泌，是胃和十二指腸的營養(yǎng)因子第四章 酶類藥物第一節(jié) 概述第二節(jié) 酶的組成及分類一、藥用酶的分類及應(yīng)用：根據(jù)藥用酶的臨床用途，分以下六類1. 促進消化酶類；2. 消炎酶類；3.治療心腦血管疾病的酶類（鏈激酶、尿激酶、纖溶酶、凝血酶）；4.抗腫瘤的酶類（天冬酰胺酶）；5.與生物氧化還原電子傳遞有關(guān)的酶（SOD）；6.其他藥用酶(青霉素

18、酶)。 *應(yīng)用：1溶菌酶的作用；尿激酶促使纖溶酶原變成有活性的纖溶酶；鏈激酶促進血纖維蛋白溶解； 米曲溶栓酶能分解血凝塊中纖維蛋白。2透明質(zhì)酸酶是藥物擴散劑因它能分解黏多糖增加組織間質(zhì)通透性青霉素酶能分解青霉素而用于治療青霉素過敏反應(yīng)激肽釋放酶能治療與血管收縮有關(guān)的各種循環(huán)障礙細胞色素C是組織缺氧治療的急救藥但不能輔助用藥二、藥用酶的來源和生產(chǎn)(一)藥用酶的來源 (二)生化制備法1.選料注意問題; 依酶的分布特點選擇適宜的生物原料；根據(jù)生物不同發(fā)育階段酶含量的差別及雜質(zhì)的干擾選擇動物組織取材通常應(yīng)該宰殺后立即采集綜合考慮成本從一種資源獲得一種產(chǎn)品2生物材料的預處理;機械處理如使用各種勻漿器和組

19、織搗碎機等反復凍融使細胞內(nèi)顆粒及整個細胞破碎制備丙酮粉以打斷蛋白質(zhì)與脂質(zhì)間的化學鍵使結(jié)合酶釋放微生物細胞的預處理如將胞外酶的菌體細胞破壁3. 酶的提取(水溶液法、有機溶劑法、表面活性劑法); 4. 酶的純化表(雜質(zhì)的去除、脫鹽、濃縮、酶的結(jié)晶);酶在純化過程中的技術(shù)難點去除雜質(zhì)可選擇調(diào)節(jié)pH值和加熱沉淀法脫鹽通常選用透析和凝膠過濾濃縮選用冷凍干燥法和離子交換法 酶的結(jié)晶常選擇鹽析法和等電點法酶結(jié)晶時要選擇合適條件與結(jié)晶方法配合酶液的純度越高越容易結(jié)晶酶濃度越高越不利于結(jié)晶的形成金屬離子有助于酶結(jié)晶晶種用于不易結(jié)晶的蛋白質(zhì)或酶(三)微生物發(fā)酵法發(fā)酵溫度不一定要嚴格控制發(fā)酵液pH值的改變通常不會妨

20、礙菌體生長或改變微生物的代謝途徑通氣量可用溶氧儀精確測定培養(yǎng)液中溶解氧來了解泡沫存在通常不會阻礙C02排除或影響氧的溶解第二節(jié) 幾種酶類藥物的性質(zhì)及生產(chǎn)方法一、胃蛋白酶 (pepsin)二、尿激酶(urokinase) 堿性蛋白酶，腎臟產(chǎn)生，存在人及哺乳動物的尿中。人尿56 IUmL。臨床治療各種新血栓形成或血栓梗塞疾病。是絲氨酸蛋白酶尿激酶制品中加入1EDTA或明膠保護該酶的活性血纖維蛋白溶酶原是它惟一的天然蛋白質(zhì)底物絲氨酸和組氨酸是其活性中心的必需氨基酸三、超氧化物歧化酶 (superoxidedismutase，SOD)超氧化物歧化酶（SOD）又稱過氧化物歧化酶。SOD 屬于金屬酶，按照

21、結(jié)合金屬離子種類不同，該酶有以下三種：含銅與鋅超氧化物歧化酶（Cu-ZnSOD）、含錳超氧化物歧化酶（MnSOD）和含鐵超氧化物歧化酶（FeSOD）。三種SOD都催化超氧化物陰離子自由基歧化為過氧化氫與氧氣。Zn與酶結(jié)構(gòu)有關(guān)與催化活性無關(guān)；Mn、Fe與Cu，對酶活性是必需的。 第五章 核酸類藥物第一節(jié) 概述第二節(jié) 分類第三節(jié) 性質(zhì)核酸的理化性質(zhì)溴乙錠可特異結(jié)合雙鏈DNA及有雙鏈螺旋的RNA使熒光強度明顯增加DNA結(jié)合蛋白在低濃度鹽溶液中(NaCl 0.14molL)溶解度最低RNA結(jié)合蛋白在低濃度鹽溶液中(NaCl 0.14molL)溶解度最低核酸與堿性染料結(jié)合可呈現(xiàn)顏色反應(yīng)第四節(jié) 作用與用途

22、 一、抗腫瘤藥物 6-巰基嘌呤：作用機理: 在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成6-巰基嘌呤核苷酸，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账帷ⅫS嘌呤核苷酸; 也能競爭性地抑制次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)榧≤账幔柚锅B嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)轼B苷酸,從而抑制了RNA和DNA合成,殺傷各期增殖細胞。臨床應(yīng)用: 臨床用于急性白血病,效果兒童優(yōu)于成人。 5-氟尿嘧啶：作用機理: 為尿嘧啶抗代謝物,在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸,抑制胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶,阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變成胸腺嘧啶脫氧核苷酸,從而影響DNA的生物合成,抑制腫瘤的生長增殖。臨床應(yīng)用: 用于消化系統(tǒng)癌癥、頭頸部癌、宮頸癌等,可口服和注射給藥,是較常用的抗腫瘤藥物。 二、抗病毒藥物 阿糖胞

23、苷：作用機理: 在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑻前账?抑制DNA聚合酶,阻止胞二磷(CDP)轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢?dCDP),干擾DNA病毒繁殖。臨床應(yīng)用: 降低皰疹腦炎患者的死亡率和神經(jīng)損傷，是目前治療威脅人類生命病毒病的首創(chuàng)藥物,也用于治療急性粒細胞白血病。碘苷(皰疹凈)作用機理: 阻斷胸腺嘧啶進入DNA，抑制腫瘤細胞DNA合成，抑制腺病毒、單純皰疹病毒、巨細胞病毒等DNA病毒復制。臨床應(yīng)用：單純性皰疹角膜炎; 皰疹腦炎其他病毒病。三、代謝激活劑 腺苷 肌苷(次黃嘌呤核苷) 臨床應(yīng)用:治療急慢性肝炎、心肌梗死、心肌炎、膽石癥等。核苷酸小兒先天性乳清酸尿癥發(fā)病機理：由于催化嘧啶核苷酸從頭合成反應(yīng)(5)和(6)

24、的。癥狀：尿大量乳清酸、生長遲緩和重度貧血(5個月左右發(fā)生)，骨髓出現(xiàn)巨幼紅細胞。治療：用尿苷酸和胞苷酸混合物，反饋抑制乳清酸合成，有助核酸合成，患兒乳清酸排出下降，血紅蛋白、紅細胞形態(tài)恢復正常，骨髓中巨紅細胞消失。 輔酶A胞二磷膽堿 (CDP-膽堿) 腦功能低下，腦卵磷脂量減少，給胞二磷膽堿促卵磷脂合成，興奮腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，提高覺醒反應(yīng)。改善腦代謝和腦循環(huán)，提高意識水平。臨床應(yīng)用：腦外傷、腦手術(shù)伴隨的意識障礙、抑郁癥等。腺三磷四、基因水平抗病毒、抗腫瘤藥物免疫核糖核酸(iRNA) 機理：在基因水平通過對癌細胞DNA分子進行誘導或反轉(zhuǎn)錄酶系統(tǒng)促使癌細胞發(fā)生逆分化，相對分子質(zhì)量為135000，比轉(zhuǎn)

25、移因子大，可傳遞細胞免疫和體液免疫， 提高機體對病毒和腫瘤的免疫力，稱傳遞免疫信息的RNA。轉(zhuǎn)移因子機理：對多種抗原的細胞免疫，是從一個機體傳遞給另一機體，為一種繼承性免疫。它只傳遞細胞免疫，無體液免疫作用，不致促進腫瘤的生長。聚肌胞甘酸第五節(jié) 核酸分析樣品的預處理第六節(jié) 制造方法一. RNA的制備1.乙醇沉淀法2. 鹽酸胍和去污劑分離法3. 酚法工業(yè)生產(chǎn)中RNA的制備方法稀堿法、濃鹽法和自溶法二、DNA的制備三、核苷酸的制備1. 水解核酸法（酶水解、酸水解和堿水解）酶水解法如紅酵母含3-磷酸二酯酶能從3-OH端開始逐個切下5-核苷酸堿水解法如RNA經(jīng)稀堿水解可產(chǎn)生2-核苷酸和3-核苷酸酸解時

26、酸性條件下DNA、RNA都較穩(wěn)定，嘌呤堿不易水解下來自容法是菌體內(nèi)磷酸二酯酶專一作用菌體自身的核酸產(chǎn)生單核苷酸后從胞內(nèi)滲出自溶法：菌體細胞內(nèi)磷酸二酯酶，專一作用于菌體自身的核酸，水解產(chǎn)生單核苷酸，再從胞內(nèi)滲透出來。2發(fā)酵法3酶促合成法4提取法第七節(jié)制造工藝與注解一. 三氮唑核苷作用機制：經(jīng)X光衍射解析，化合物的立體結(jié)構(gòu)與腺苷、鳥苷類似，在體內(nèi)被磷酸化成三氮唑核苷酸，抑制肌苷酸脫氫酶而阻斷鳥苷酸生物合成，從而抑制病毒DNA合成。特點是對病毒作用點多，不易使病毒產(chǎn)生抗藥性。臨床應(yīng)用：流感、副流感、腺病毒肺炎、口腔和眼皰疹、小兒呼吸系統(tǒng)等疾病。制備：以核苷或核苷酸為原料的化學合成法：將鳥苷或鳥苷酸經(jīng)

27、乙酐與冰醋酸水解生成核糖-1-磷酸(1kg鳥苷加4kg冰醋酸可生成0.6kg核糖-1-磷酸),在雙-磷酸酯的催化下，再將核糖-1-磷酸與三疊氮羧基酰胺(TCA)進行縮合反應(yīng), 可生成80縮合物,再經(jīng)氨解即得。酶合成法：應(yīng)用產(chǎn)氣腸桿菌（AJ11125）產(chǎn)生的嘌呤核苷磷酸化酶催化, 將核糖-1-磷酸與TCA反應(yīng)、直接生成三氮唑核苷。第六章 糖類藥物第一節(jié) 概述第二節(jié) 分類一. 單糖a.六碳糖 如:葡萄糖、果糖和半乳糖等。b.五碳糖 重要的是核糖和脫氧核糖,均為核酸的組成部分。c.氨基糖 有2-脫氧氨基葡萄糖、2-脫氧氨基半乳糖、胞壁(糖)酸、唾液酸等。d. 糖酸 有葡萄糖酸及特殊的糖酸-維生素C等

28、。e. 糖醇 是單糖的還原產(chǎn)物,具有重要藥用價值的有甘露醇和山梨醇。二. 聚糖定義: 聚糖是各種單糖的縮聚物。一般由20個以下單糖基組成的稱為低聚糖，20個以上的稱為多糖。依據(jù)單糖種類的不同，由1種單糖構(gòu)成的多糖稱純多糖或同質(zhì)多糖，由2種以上單糖構(gòu)成的多糖稱雜多糖。a.低聚糖 主要有蔗糖、麥芽糖、乳糖、棉籽糖等。b.純多糖 主要有右旋糖酐、甘露聚糖(酵母)、果聚糖、香菇多糖、茯苓多糖、淀粉等。c.雜多糖 主要有肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸等。三. 糖的衍生物第三節(jié) 性質(zhì)一.單糖的性質(zhì)：還原性、銀鏡反應(yīng)、單糖的脫水環(huán)化（糠醛） *單糖與過量苯肼反應(yīng)：葡萄糖與苯肼縮合物稱糖脎(Sa)，在結(jié)晶形狀和熔

29、點方面都與其他糖脎不同，可作為鑒定葡萄糖的手段。 *萄萄糖用稀堿液處理時，會部分轉(zhuǎn)變?yōu)楦事短呛凸牵蔀閺碗s的混合物。二. 低聚糖(寡糖)低聚糖(寡糖) 由淀粉通過酶的催化作用生成。低聚糖有兩類: 低聚麥芽糖; 異麥芽低聚糖。三. 多糖粘多糖：均具有酸性，其強弱是:肝素 > 硫酸乙酰肝素 > 硫酸軟骨素A和C > 透明質(zhì)酸肝素是含糖醛酸和氨基糖基重復單位的多糖第四節(jié) 作用與用途一.葡萄糖：葡萄糖輸液是臨床搶救病人的重要藥物。二.葡萄糖酸鈣 機理：1. 助骨質(zhì)的形成;2.維持肌肉與神經(jīng)的正常興奮;3.鈣能增加毛細血管的致密度，降低其通透性，減少滲出，減輕或緩解過敏癥狀。三.甘露

30、醇機理：體內(nèi)代謝、腎小管內(nèi)重吸收很少，靜脈注射后吸引水分進入血液，降低顱內(nèi)壓，使腦水腫、休克病人神志清醒臨床應(yīng)用：1.降低顱內(nèi)壓。2.用于大面積燒傷及燙傷產(chǎn)生的水腫; 3.滲透利尿防止腎衰; 4.降低眼內(nèi)壓，治療急性青光眼; 5.可用于中毒性肺炎、循環(huán)虛脫癥等。四. 二溴甘露醇(DBM) 五.葡萄糖醛酸內(nèi)酯（肝泰樂） 作用機理: 進入體內(nèi)在酶的催化下，內(nèi)酯環(huán)被打開,變成葡萄糖醛酸而發(fā)揮其解毒作用，能與肝內(nèi)或腸內(nèi)含羥基的毒物相結(jié)合，形成無毒或低毒的結(jié)合物,由尿排出而達到保肝、解毒的目的。臨床應(yīng)用: 適用于肝炎、肝硬化和藥物、食物中毒的治療。六.海藻酸鈉 作用機理: 增加血容量，使血壓恢復正常，促

31、燒傷所產(chǎn)生的組胺類毒素排泄。七.右旋糖酐（葡聚糖） 作用機理: 由于其分子體積較大,不易滲出血管,因此,可以代替血漿蛋白質(zhì)來維持血液的滲透壓,直至病人本身血漿蛋白質(zhì)恢復正常。八.粘多糖類生化藥物(一).肝素 作用機理：1. 抗凝血機制：是天然抗凝血物質(zhì)，在血液-球蛋白(肝素輔因子)共同參與下，抑制凝血酶原變成有活性的凝血酶，能阻止血小板的凝集和破壞2. 抗腫瘤轉(zhuǎn)移機制: 因肝素分子中帶有大量負電荷，在血液中與癌細胞結(jié)合后，增加了細胞的負電荷，因而和帶負電荷的血管內(nèi)膜相斥，使癌細胞 不易在血管內(nèi)膜上附著，也不易穿過細胞間隙，不利于腫瘤的轉(zhuǎn)移。臨床應(yīng)用: 預防和治療血栓和腫瘤輔助治療。(二).類肝

32、素(Heparinoid)（冠心舒）作用機理: 具有降血脂、血膽固醇,抗動脈粥樣硬化的作用, 與肝素不同，具有低抗凝活性可較長期應(yīng)用于冠心病，防止了因抗凝作用招來的不良反應(yīng)。臨床應(yīng)用: 用于心絞痛、心悸、胸悶、氣短等治療，有較好的效果。(三). 硫酸軟骨素（康得靈） 作用機理: 具有利尿、解毒、鎮(zhèn)痛作用;對鏈霉素引起的聽覺障礙有一定的療效;(四).真菌中分離的多糖類物質(zhì)(香菇多糖、茯苓多糖和云芝多糖) 增強機體免疫功能第五節(jié) 制造方法多糖和粘多糖分離純化方法介紹一.非降解法：適用含粘多糖的動物組織，用水或鹽溶液提取，再分離、純化，可得到滿意收率。如玻璃體等。二、降解法(一).堿處理法：主要用于難溶于冷水、熱水、可溶于稀堿的多糖。(二).酶處理法：蛋白酶水解法已逐步取代堿提取法。三、分級分離法(一).乙醇沉淀及其分級分離(二).季銨化合物沉淀粘多糖及其分級分離季銨化合物沉淀及其分級分離可使混合物中各組分完全純化的唯一的方法(三).離子交換層析第六節(jié) 制造工藝與注解透明質(zhì)酸(hyaluron