1、第二十一章 離子通道概論離子通道研究簡史n1955年 Hodgkin等提出通道概念，后又提出電壓門控動力學模型，獲得1963年諾貝爾生理學獎。n1976年的膜片鉗技術應用于更小細胞的電活動和單個通道，所以，Neher獲得1991年的諾貝爾生物學獎。離子通道的分類n電壓門控離子通道n化學門控離子通道根據離子選擇性不同又分為四大類1。鈉通道2。鉀通道3。鈣通道4。氯通道鈉通道特征n電壓依賴性n激活和失活速度快n有特異性激活劑和阻滯劑鈣通道nL-型：作用持續時間長，激活電壓高，電導大，是細胞興奮時外鈣內流的最主要途徑。特征：電壓依賴性 激活速度緩慢 對離子選擇性較低鉀通道n亞型最多，作用最復雜的一類

2、離子通道，分布廣泛。分類：電壓依賴性鉀通道鈣依賴性鉀通道內向整流鉀通道 Classifications of the drugs世界衛生組織世界衛生組織(WHO)的分類的分類一、選擇性一、選擇性Ca2+拮抗藥拮抗藥 作用于作用于L-型型Ca2+通道通道 Ia、二氫吡啶類：、二氫吡啶類：硝苯地平硝苯地平 nifedipine Ib、地爾硫卓類：、地爾硫卓類：地爾硫卓地爾硫卓 Diltiazem Ic 苯烷胺類：苯烷胺類：維拉帕米維拉帕米 verapamil 等等 3、二、非選擇性、二、非選擇性Ca2+拮抗藥拮抗藥 1、二苯哌嗪類：、二苯哌嗪類：桂利嗪、氟桂利嗪等桂利嗪、氟桂利嗪等 2、普尼拉明類

3、：、普尼拉明類：普尼拉明等普尼拉明等 3、其它類：、其它類：哌克昔林等哌克昔林等第第2 2節節 Actions and clinical usespharmacological actions對心肌的作用對心肌的作用對血管的作用對血管的作用對其它平滑肌的作用對其它平滑肌的作用改善組織血流改善組織血流其它作用其它作用 對心肌的作用對心肌的作用負性肌力作用負性肌力作用負性頻率和負性傳導作用負性頻率和負性傳導作用保護缺血心肌作用保護缺血心肌作用抗心肌肥厚作用抗心肌肥厚作用 負性肌力作用負性肌力作用negative inotropic action 興奮興奮- -收縮脫偶聯，心肌收縮性減弱收縮脫偶聯，

4、心肌收縮性減弱 心肌耗氧減少心肌耗氧減少 硝苯地平表現為輕微的正性肌力作用硝苯地平表現為輕微的正性肌力作用 維拉帕米和維拉帕米和地爾硫卓負性肌力作用強地爾硫卓負性肌力作用強 負性頻率和負性傳導作用負性頻率和負性傳導作用negative chronotropic and conductive actions 竇房結和房室結等慢反應細胞的竇房結和房室結等慢反應細胞的0相除極和相除極和4相緩慢除極都是相緩慢除極都是Ca2+內流所引起內流所引起 Calcium anatagonists ：降低竇房結自律性，心率減慢降低竇房結自律性，心率減慢; 房室結傳導速度房室結傳導速度減慢減慢; 延長有效不應期，消

5、除折返激動延長有效不應期，消除折返激動. 保護缺血心肌作用保護缺血心肌作用n心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧胞胞內內Ca2+激活磷脂酶、激活磷脂酶、蛋白酶、蛋白酶、ATP酶等酶等膜結構破壞膜結構破壞；心肌細胞心肌細胞調亡和壞死調亡和壞死心肌結構和功能破壞心肌結構和功能破壞Ca2+拮抗藥保護機制拮抗藥保護機制：阻斷阻斷Ca2+內流內流心肌收縮力降低，耗氧量減少心肌收縮力降低，耗氧量減少擴張冠脈，增加心肌血氧供給擴張冠脈，增加心肌血氧供給抗氧化作用抗氧化作用 對其它平滑肌的作用對其它平滑肌的作用n 松弛支氣管平滑肌松弛支氣管平滑肌：防治哮喘（可減少組胺防治哮喘（可減少組胺 釋放釋放和和LTD4的合成，減少

6、粘液的分泌）的合成，減少粘液的分泌）n 較大劑量時松弛消化道、膽道、輸尿管較大劑量時松弛消化道、膽道、輸尿管 及子宮平滑肌及子宮平滑肌：解痙作用，以苯烷胺類的作用解痙作用，以苯烷胺類的作用 最最強強 改善組織血流的作用改善組織血流的作用n 抑制血小板聚集抑制血小板聚集： Ca2+內流對血小板聚內流對血小板聚 集起重要作用集起重要作用n 增加紅細胞變形能力增加紅細胞變形能力，降低血液粘滯降低血液粘滯 性性：紅細胞紅細胞內內Ca2+增多，其變形能力下降增多，其變形能力下降 其它作用其它作用 抗動脈粥樣硬化：抗動脈粥樣硬化： A. 減少減少細胞細胞內內Ca2+離子的超負荷離子的超負荷 B. 抑制抑制

7、血小板聚集；血小板聚集；Ca2+拮抗藥的作用方式拮抗藥的作用方式 鈣通道：鈣通道：呈三種狀態呈三種狀態 電壓依賴性電壓依賴性 電壓門控電壓門控性性Ca2+通道的功能和藥物對之作用主通道的功能和藥物對之作用主要受電壓的影響要受電壓的影響 三種功能狀態：靜息三種功能狀態：靜息態態(nif)、開放態、開放態(ver) 、失、失活態活態(dil) 頻率依賴性頻率依賴性 通道開放愈頻繁，藥物的阻滯作用就愈強；故藥通道開放愈頻繁，藥物的阻滯作用就愈強；故藥物對高頻除極的細胞更為有效物對高頻除極的細胞更為有效 Clinical uses 心血管系統疾病：心血管系統疾病： 高血壓：高血壓： 理想的抗高血壓作用

8、理想的抗高血壓作用 心絞痛心絞痛 (angina pectoris) 變異型：變異型：休息時發作，冠脈痙攣引起，首選藥休息時發作，冠脈痙攣引起，首選藥 穩定型：穩定型：勞累、激動時發作，可選維拉帕米、勞累、激動時發作，可選維拉帕米、地爾硫卓地爾硫卓 不穩定型：不穩定型：無明顯誘因，晝夜都可發作，較嚴無明顯誘因，晝夜都可發作，較嚴重，維拉帕米和地硫爾卓效果好重，維拉帕米和地硫爾卓效果好 心律失常：心律失常：室上速首選室上速首選 verapamil； 房顫和房撲。房顫和房撲。 慢性心功能不全：慢性心功能不全：長效鈣拮抗劑長效鈣拮抗劑,首選首選 amlodipine 肥厚性心肌病肥厚性心肌病: 腦血

9、管疾病腦血管疾病：nimodipine、flunarizine等等用于腦血管痙攣及血管性頭痛用于腦血管痙攣及血管性頭痛 其他：其他： 雷諾病雷諾病nimodipine、nifedipine 支氣管哮喘、食管賁門失弛緩癥、急性胃支氣管哮喘、食管賁門失弛緩癥、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經等腸痙攣性腹痛、痛經等verapamilAdverse reactionsn頭痛、眩暈、外周水腫：頭痛、眩暈、外周水腫：其中為擴張毛細血管前血其中為擴張毛細血管前血管而非鈉水潴留所致管而非鈉水潴留所致n硝苯地平：硝苯地平：頭痛、面紅、心悸、踝部水腫、眩暈、乏頭痛、面紅、心悸、踝部水腫、眩暈、乏力等力等n維拉帕米：維拉帕

10、米：便秘、眩暈、頭痛、外周水腫、心動過緩便秘、眩暈、頭痛、外周水腫、心動過緩n地爾硫卓：地爾硫卓：頭痛、水腫、眩暈、胃腸不適頭痛、水腫、眩暈、胃腸不適Contraindicationsn維拉帕米、地爾硫卓維拉帕米、地爾硫卓：禁用于嚴重心衰、病禁用于嚴重心衰、病竇綜合征、竇綜合征、II-III度度AVB、竇性心動過緩者、竇性心動過緩者n硝苯地平硝苯地平：禁用于低血壓者禁用于低血壓者第3節 常用鈣拮抗藥n選擇作用于血管的鈣拮抗藥選擇作用于血管的鈣拮抗藥n硝苯地平硝苯地平(nifedipine)n氨氯地平氨氯地平(amlodipine)n尼莫地平尼莫地平(nimodipine)n減慢心率的鈣拮抗藥減

11、慢心率的鈣拮抗藥n維拉帕米維拉帕米(verapamil)及地及地爾硫卓爾硫卓(diltiazem)n其他鈣拮抗藥：其他鈣拮抗藥：桂利嗪桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利和氟桂利嗪嗪(flunarizine)nifedipine-商品名心痛定pharmacological actions：舒張冠脈和外周血管平滑肌，增加正常舒張冠脈和外周血管平滑肌，增加正常和缺血區心肌血流；降低肺血管阻力及肺動脈和缺血區心肌血流；降低肺血管阻力及肺動脈壓壓：治療量對心臟的抑制小，對傳導系統無明顯治療量對心臟的抑制小，對傳導系統無明顯影響，且常被其反射性興奮影響，且常被其反射性興奮：降外周阻力，快速降壓，心排

12、出降外周阻力，快速降壓，心排出量增加量增加Clinical usesn心肌缺血心肌缺血：無癥狀性缺血及各種心絞痛，對不穩定性心絞無癥狀性缺血及各種心絞痛，對不穩定性心絞痛宜與普萘洛爾合用痛宜與普萘洛爾合用n高血壓高血壓：輕、中、重度高血壓及危象輕、中、重度高血壓及危象n伴哮喘而又不能使用伴哮喘而又不能使用受體阻斷藥的高血壓和心絞受體阻斷藥的高血壓和心絞痛患者痛患者n外周血管痙攣性疾病外周血管痙攣性疾病：雷諾病雷諾病n普通劑型普通劑型（硝苯地平（硝苯地平/心痛定）不良反應發生率較高心痛定）不良反應發生率較高(17-20%)；控釋控釋劑劑(control-release formunation，拜

13、心拜心同同)發生率發生率Amlodipinen特點特點：n起效慢起效慢n口服生物利用度高口服生物利用度高n血藥濃度峰谷波動小：病人耐受好，對臟器損傷血藥濃度峰谷波動小：病人耐受好，對臟器損傷小小n促進緩激肽中介的促進緩激肽中介的NO產生，能明顯增加產生，能明顯增加CHF患者患者冠脈微血管中冠脈微血管中NO的含量的含量n防止或逆轉心肌肥厚，還有抗防止或逆轉心肌肥厚，還有抗TNF-，IL等作用等作用Nimodipine-尼莫通特點特點：對腦血管選擇性高，作用強對腦血管選擇性高，作用強治療腦血管疾病如短暫性腦缺血發作、腦血治療腦血管疾病如短暫性腦缺血發作、腦血栓形成、腦栓塞和蛛網膜下腔出血引起的腦栓

14、形成、腦栓塞和蛛網膜下腔出血引起的腦血管痙攣、癡呆、偏頭痛等血管痙攣、癡呆、偏頭痛等不良反應的發生不良反應的發生率低率低 Verapamil-異搏定(isoptin) DiltiazemActions心臟抑制作用：負性頻率、負性傳導、負性肌力；負性心臟抑制作用：負性頻率、負性傳導、負性肌力；負性傳導作用是治療陣發性室上速的基礎傳導作用是治療陣發性室上速的基礎維持或增加冠脈血流：擴張大的冠脈和側枝維持或增加冠脈血流：擴張大的冠脈和側枝擴張血管和降低血壓：對外周血管有明顯的擴張作用，擴張血管和降低血壓：對外周血管有明顯的擴張作用，可降低心臟的前后負荷可降低心臟的前后負荷維拉帕米可明顯抑制非血管平滑

15、肌的收縮活動，如引起維拉帕米可明顯抑制非血管平滑肌的收縮活動，如引起便秘等便秘等Uses：室上性心律失常、心絞痛、高血壓、肥室上性心律失常、心絞痛、高血壓、肥厚型心肌病等。維拉帕米可減輕排異反應厚型心肌病等。維拉帕米可減輕排異反應Key points1.了解心律失常發生的心肌電生理學特點。了解心律失常發生的心肌電生理學特點。2.掌握抗心律失常藥作用的心肌電生理學掌握抗心律失常藥作用的心肌電生理學基礎；掌握藥物的分類、主要適應癥和基礎；掌握藥物的分類、主要適應癥和應用時注意的問題。應用時注意的問題。Brief description 正常心律：正常心律：竇性心律竇性心律頻率：頻率：60-90bp

16、m 60-90bpm 規則：一般每規則：一般每2 2個心動周期間隔時間均相個心動周期間隔時間均相等等 心律失常(arrhythmia):由于沖動起源、沖動傳導異常所致的心跳節律和由于沖動起源、沖動傳導異常所致的心跳節律和頻率的紊亂，是一種嚴重的心臟疾病。頻率的紊亂，是一種嚴重的心臟疾病。 分型：分型：緩慢型心律失常緩慢型心律失常 快速型心律失常快速型心律失常 緩慢型心律失常緩慢型心律失常 竇性心動過緩竇性心動過緩 各種傳導阻滯各種傳導阻滯 治療以治療以M受體阻斷藥和受體阻斷藥和受體激動藥受體激動藥 快速型心律失常快速型心律失常 本章主要介紹的內容本章主要介紹的內容 竇性心動過速竇性心動過速 早

17、搏早搏 陣發性心動過速陣發性心動過速 心房撲動和顫動心房撲動和顫動 心律失常發病和治療心律失常發病和治療 發病：發病：很多疾病可引起，很多疾病可引起，25%使用強心苷，使用強心苷，50%的麻醉病人，的麻醉病人，80%心肌梗死病人，美國心肌梗死病人，美國每年因心律失常猝死者約有每年因心律失常猝死者約有45-60萬人；萬人； 治療問題：治療問題： 不同的心律失常治療方法不同；不同的心律失常治療方法不同； 抗心律失常藥物控制心律失常，但亦可導抗心律失常藥物控制心律失常，但亦可導致心律失常。致心律失常。第第1 1節節 心律失常的電生理基礎心律失常的電生理基礎Myocardial electrophys

18、iological basis心肌細胞膜電位心肌細胞膜電位：n靜息電位：極化，膜內較膜外負90mvn動作電位：先除極后復極n0相：除極，Na+快速內流n1相：快速復極初期，K+短暫外流n2相：平臺期，緩慢復極，Ca2+及Na+（少量）內流，K+外流n3相：快速復極末期，K+外流n4相：靜息期，Na+外流，K+內流恢復極化狀態nAPD：0-3期合稱為動作電位時動作電位時程程（action potential duration），主要受K+外流速度的影響心肌細胞心肌細胞 自律細胞：自律細胞：竇房節、房室節和傳導系統心肌竇房節、房室節和傳導系統心肌細胞；細胞； 非自律細胞：非自律細胞：心房和心室肌細

19、胞。心房和心室肌細胞。心肌細胞特性心肌細胞特性 自律性自律性 傳導性傳導性 興奮性興奮性 收縮性收縮性按照動作電位特征分類n快反應細胞：心房肌細胞、心室肌細胞、希普細胞，Na(0期）n慢反應細胞：竇房結細胞、房室結細胞,Ca (0期）有效不應期有效不應期 Effective Refractory Period，ERPn從開始除極至膜電位恢復到從開始除極至膜電位恢復到 6060到到-50mv-50mv的時間的時間n在在ERPERP中，細胞對刺激不產生可擴布的動作電位中，細胞對刺激不產生可擴布的動作電位n反映快鈉通道在除極后恢復到能有效地開放所需反映快鈉通道在除極后恢復到能有效地開放所需最短最短時

20、間時間nEPREPR，心肌不起反應的時間，心肌不起反應的時間，產生快速型心律，產生快速型心律失常的機會失常的機會 Electrophysiological basis of the arrhythmias 沖動形成障礙沖動形成障礙n自律性增高：自律性增高：自律細胞自律細胞4相自發除極速率加快、最大舒張相自發除極速率加快、最大舒張電位變小、自律電位變小、自律/非自律細胞膜電位減小到非自律細胞膜電位減小到-60mv或更小時或更小時n后除極和觸發活動后除極和觸發活動 沖動傳導障礙沖動傳導障礙n單純性傳導障礙：傳導減慢、傳導阻滯、單向傳導阻滯單純性傳導障礙：傳導減慢、傳導阻滯、單向傳導阻滯（與（與ER

21、P長短不一或傳導遞減有關）長短不一或傳導遞減有關）n折返激動（折返激動（reentry)n后除極后除極: : 繼繼0相除極后所發生的除極。相除極后所發生的除極。 特點：頻率快、振幅小、震顫性波動、不穩定，易引特點：頻率快、振幅小、震顫性波動、不穩定，易引起異常沖動發放，稱為起異常沖動發放，稱為“triggered activity”。n早后除極早后除極: 發生在發生在2或或3相，相，Ca2+內流增多引起內流增多引起n遲后除極遲后除極: 發生在發生在4相，胞內相，胞內Ca2+過多誘發短暫過多誘發短暫Na+內流引起內流引起。Reentry Reentry ( (折反激動折反激動) )n指沖動經傳導通道折回原處而反復運行的現象。指沖動經傳導通道折回原處而反復運行的現象。n形成折返的條件：形成折返的條件：o必須有兩條功能上或解剖上互相隔開的傳導途徑必須有兩條功能上或解剖上互相隔開的傳導途徑o回路中的一部分必須具有單向阻滯的性質回路中的一部分必須具有單向阻滯的性質o從回路傳遞來的激動時程必須比原已興奮的心肌從回路傳遞來的激動時程必須比原已興奮的心肌的的不應期為