1、顆粒劑工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告文件編碼：STP/ZL/FX/006/00顆粒劑工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方案1概述根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百三十八條的要求：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定”，而工藝驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法最常用的是國(guó)際制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（ ISPE）發(fā)布的ISPE基準(zhǔn)指南：基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的藥品生產(chǎn)。1.1 工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估目的1.1.1 通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以確定出關(guān)鍵的質(zhì)量屬性和關(guān)鍵的工藝參數(shù)，因?yàn)樗鼈儗⒆鳛閷?duì)需要被驗(yàn)證系統(tǒng)的評(píng)價(jià)基礎(chǔ)。1.1.2 驗(yàn)證結(jié)束后，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確定后續(xù)行動(dòng)方案，以控制風(fēng)險(xiǎn)

2、，減少風(fēng)險(xiǎn)。1.1.3 通過驗(yàn)證后的培訓(xùn)分享已知的風(fēng)險(xiǎn)。1.2 評(píng)估小組成員與職責(zé)表1評(píng)估小組成員與職責(zé)表姓名部 門職務(wù)主要職責(zé)要求總經(jīng)理辦驗(yàn)證委員會(huì)主任提供質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理所需的資源；審核 批準(zhǔn)系統(tǒng)影響性評(píng)估報(bào)告。質(zhì)量部部長(zhǎng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程實(shí)施管理；組織實(shí)施 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)；編制相應(yīng)的質(zhì)量 風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。生產(chǎn)部部長(zhǎng)參與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及確認(rèn)與驗(yàn)證工作中藥提取車間主任參與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及確認(rèn)與驗(yàn)證工作固體制劑車間主任參與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及確認(rèn)與驗(yàn)證工作工程部設(shè)備主管參與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及確認(rèn)與驗(yàn)證工作質(zhì)量部QC主任參與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及確認(rèn)與驗(yàn)證工作質(zhì)量部QA人員參與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及確認(rèn)與驗(yàn)證工作1.3 評(píng)估依據(jù)1.3.1 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

3、規(guī)范（2010年修訂）及附錄（原料藥）1.3.2 基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的藥品生產(chǎn)（國(guó)際制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（ISPE）發(fā)布）；1.3.3 確認(rèn)與驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理規(guī)程。2工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法2.1 工藝流程圖2.1.1 中藥提取與濃縮等生產(chǎn)工藝流程圖YES冷庫或凈料庫2.1.2顆粒劑顆粒劑生產(chǎn)工藝流程圖2.2 確認(rèn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）2.2.1 工藝驗(yàn)證的目的，在于證明一個(gè)具體的工藝在以連續(xù)耐用的方式運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)仍然是有效的，并 且生產(chǎn)的物料滿足預(yù)定的規(guī)格和質(zhì)量屬性。2.2.2 即使某一屬性與患者的安全性或產(chǎn)品的有效性之間尚未最終建立一種直接的科學(xué)的關(guān)系， 但是基于對(duì)藥學(xué)的普遍認(rèn)識(shí)，該屬性應(yīng)被認(rèn)為是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。2

4、.2.3 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的判定關(guān)鍵質(zhì)量屬性的判定結(jié)果見下表所示。表2關(guān)鍵質(zhì)量屬性評(píng)估表序號(hào)上2過程操作單元產(chǎn)品名稱質(zhì)量屬性影響分析關(guān)鍵/非關(guān)鍵1中藥飲 片粗碎粗碎粗粉粒度影響提取效果，或 根據(jù)工2要求關(guān)鍵/非關(guān)鍵2提取煎煮煎煮液性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵3回流回流液性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵4滲漉滲漉液性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵5水蒸氣 蒸播蒸儲(chǔ)液性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵6減壓 濃縮濃縮濃縮液/ 浸膏性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵7相對(duì)密度產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤 或無影響關(guān)鍵/非關(guān)鍵8收膏濃縮液/ 浸膏微生物 限度產(chǎn)品失效關(guān)鍵9水提 醇沉 （精制）醇沉上清液性狀無影響非關(guān)鍵10乙醇回收， 濃縮浸膏性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵11相對(duì)密度產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤 或無影響關(guān)

5、鍵/非關(guān)鍵12收膏浸膏微生物 限度產(chǎn)品失效關(guān)鍵13醇提 水沉 （精制）水沉上清液性狀無影響非關(guān)鍵14濃縮浸膏性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵15相對(duì)密度產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤 或無影響關(guān)鍵/非關(guān)鍵16收膏浸膏微生物 限度產(chǎn)品失效關(guān)鍵17噴霧 干燥噴霧干燥噴霧干燥 藥粉性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵18水分無影響非關(guān)鍵19微生物 限度產(chǎn)品失效關(guān)鍵20制水純化水 制備純化水電導(dǎo)率有一定的影響非關(guān)鍵21粉碎 過篩物料粉 碎過篩細(xì)粉粒度對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有f 的影響關(guān)鍵/非關(guān)鍵表2關(guān)鍵質(zhì)量屬性評(píng)估表（續(xù)前表）序號(hào)上2過程操作單元產(chǎn)品名稱質(zhì)量屬性影響分析關(guān)鍵/非關(guān)鍵22制粒顆粒劑 制粒干燥顆粒水分產(chǎn)品失效關(guān)鍵23粒度產(chǎn)品失效關(guān)鍵24總混固體制 劑

6、總混總混顆粒 或藥粉顆粒或藥 粉均勻度產(chǎn)品失效關(guān)鍵25分裝顆粒劑 分裝裝量差異產(chǎn)品失效關(guān)鍵26刀:秘科夕卜觀對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有f 的影響關(guān)鍵/非關(guān)鍵27外包裝外包裝成品包裝質(zhì)量不影響產(chǎn)品的安全 性或后效性非關(guān)鍵2.3 確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)2.3.1 在對(duì)“關(guān)鍵工藝參數(shù)”進(jìn)行鑒別之前，有必要將整個(gè)工藝分解成不同的多個(gè)定義的工藝步驟。這樣做的目的是，可以通過檢測(cè)每個(gè)工藝步驟的結(jié)果，分別評(píng)估每個(gè)關(guān)鍵參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和收率的影響。2.3.2 關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定關(guān)鍵工藝參數(shù)的判定遵循失效模式與影響分析（FMEA）技術(shù)，它包括以下幾點(diǎn)：2.3.2.1 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：識(shí)別可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。2.3.2.2 風(fēng)險(xiǎn)鑒定：包

7、括評(píng)估先前識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的后果，是基于對(duì)危害發(fā)生的可能性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評(píng)估結(jié)果需被量化。2.3.2.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是指根據(jù)預(yù)先確定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)已經(jīng)識(shí)別并分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，即通過評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性、可能性從而確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)。2.3.2.3.1 嚴(yán)重程度（S）:測(cè)定風(fēng)險(xiǎn)的潛在后果，對(duì)失敗可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行描述。嚴(yán)重程度分為5個(gè)等級(jí)，如下:表3嚴(yán)重程度的5分制嚴(yán)重程度（S）描 述得分毀滅性此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有毀滅性影響。5嚴(yán)重此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有嚴(yán)重影響。4中等此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有中等影響。3微

8、小此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有微小影響。2可忽略此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)注或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響可忽略。12.323.2可能性程度（P）:測(cè)定風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級(jí):表4可能性程度的5分制可能性（P）描述得分經(jīng)常發(fā)生幾乎每次都可能發(fā)生5很可能發(fā)生發(fā)生頻率為每一年一次4可能發(fā)生發(fā)生頻率為每五年一次3不太可能發(fā)生發(fā)生頻率為每十年一次2稀少發(fā)生頻率小于每十年一次12.323.4 風(fēng)險(xiǎn)指示值計(jì)算及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定2.3.2.3.4.1 風(fēng)險(xiǎn)指示值（RPN ）=嚴(yán)重性（S） X可能性（P）2.323.4.2 失效模式與影響分析矩陣表5失效模式與影響分析矩陣風(fēng)險(xiǎn)水平行 動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)指

9、示值tWj風(fēng)險(xiǎn)此為不可接受風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于工藝參數(shù)而言，此為關(guān)鍵工藝參數(shù)，需要被著重關(guān)注，由此而產(chǎn)生的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）則需要進(jìn)行擴(kuò)大的取樣和監(jiān)測(cè)。風(fēng)險(xiǎn)指示值9中等風(fēng)險(xiǎn)此風(fēng)險(xiǎn)要求米用控制措施，對(duì)于工藝參數(shù)而言，此為重要工藝參 數(shù)，中等可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量和安全性時(shí)，也應(yīng)在工藝驗(yàn)證方案 中進(jìn)行確認(rèn)。9險(xiǎn)指不'值V 5低風(fēng)險(xiǎn)此風(fēng)險(xiǎn)水平為可接受，對(duì)于工藝參數(shù)而言，此為非關(guān)鍵的工藝參風(fēng)險(xiǎn)指示值超數(shù)，僅需進(jìn)行監(jiān)視即可。2.3.3工藝參數(shù)（PP）關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)控制應(yīng)用失效模式與影響分析（FMEA）技術(shù)對(duì)附表中的工藝參數(shù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。具體結(jié)果見表6。表6工藝參數(shù)關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)

10、險(xiǎn)控制表編 號(hào)工藝 過程操作 單元風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)SPRPN風(fēng)險(xiǎn) 水平CPP?控制措施SPRPN剩余風(fēng) 險(xiǎn)等級(jí)1粗碎粗碎粒度篩網(wǎng)目數(shù)粉碎機(jī)篩網(wǎng)選擇不 當(dāng)粉碎后的物料粒度不 符合工藝要求，影響 提取效果339中No1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。313可接受2提取煎煮性狀溶劑加入量溶劑加入量不準(zhǔn)煎煮液量存在偏差， 產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受3蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當(dāng)有效成分不能被有 效提出4312高Yes414可接受4煎煮時(shí)間煎煮時(shí)間控制不當(dāng)有效成分不能被有 效提出4312高Yes414可接受5煎煮次數(shù)煎煮次數(shù)與工藝

11、不 符產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤5210高Yes515可接受6回流性狀溶劑加入量溶劑加入量不準(zhǔn)回流液量存在偏差， 產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受7回流溫度回流溫度不符合工 藝要求有效成分不能被有 效提出4312高Yes414可接受8回流速度回流速度過快1、溶劑流失；2、回流效果不佳。4312高Yes414可接受9回流時(shí)間回流時(shí)間控制不當(dāng)有效成分不能被有 效提出4312高Yes414可接受10回流次數(shù)回流次數(shù)與工藝不 符產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤5210高Yes515可接受11水蒸 汽蒸 儲(chǔ)性狀蒸汽壓力蒸儲(chǔ)蒸汽壓力控制 不當(dāng)不能有效蒸儲(chǔ)出需 用揮發(fā)油，產(chǎn)品成分 比例錯(cuò)誤34

12、12高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。313可接受12蒸儲(chǔ)時(shí)間蒸儲(chǔ)時(shí)間控制不當(dāng)收集的揮發(fā)油量存 在差異，產(chǎn)品成分比 例錯(cuò)誤4312高Yes414可接受13揮發(fā)油量提取的揮發(fā)油量達(dá) 不到工藝要求產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤4312高Yes414可接受14蒸儲(chǔ)液收集 環(huán)境蒸儲(chǔ)液收集環(huán)境不 當(dāng)收集的蒸儲(chǔ)液發(fā)生污 染，產(chǎn)品失效4312高Yes414可接受表6工藝參數(shù)關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)控制表（續(xù)前表1）編 號(hào)工藝 過程操作 單元風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)SPRPN風(fēng)險(xiǎn) 水平CPP?控制措施SPRPN剩余風(fēng) 險(xiǎn)等級(jí)15減壓 濃縮濃縮1、性狀。2、相對(duì)密 度。真空度真空度控制不當(dāng)1、真空

13、度偏低，致 濃縮效率降低。2、真空度太高，易 致跑料。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受16蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當(dāng)1、濃縮效率降低。2、影響熱敏物質(zhì)的 質(zhì)量。4312高Yes414可接受17進(jìn)料速度進(jìn)料速度未按要求 進(jìn)行控制1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或浸 膏最終質(zhì)量。339中No313可接受18乙醇回收率乙醇回收率超出工 藝要求范圍1、產(chǎn)生生產(chǎn)偏差；2、造成生產(chǎn)成本偏高。224低No224可接受19收膏微生物限 度容器具、管道 清潔、消毒容器具、管道清潔、 消毒不當(dāng)微生物污染4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受20收膏環(huán)境收膏環(huán)境不當(dāng)收集的浸膏

14、發(fā)生污 染，產(chǎn)品失效4312高Yes414可接受21水提 醇沉 （精 制）醇沉上清液性 狀濃縮液密度醇沉?xí)r濃縮液密度 不符合工藝要求1、密度偏小，致乙 醇用量增加。2、密度偏大，致醇沉 時(shí)部分有效成分被包 裹，造成成分損失。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受22轉(zhuǎn)溶溶劑加 入量醇沉?xí)r轉(zhuǎn)溶溶劑加 入量不準(zhǔn)產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤 或產(chǎn)品失效5315高Yes514可接受23靜置或冷藏 溫度精制時(shí)靜置或冷藏溫 度不符合工藝要求精制效果不佳，致產(chǎn) 品成分比例錯(cuò)誤4312高Yes414可接受24醇沉?xí)r間精制時(shí)靜置時(shí)間與 工藝不符精制效果不佳，致產(chǎn) 品成分比例錯(cuò)誤4312高Yes414可接受

15、25乙醇 回收， 濃縮1、浸食性 狀；2、相對(duì)密 度。真空度真空度控制不當(dāng)1、真空度俅低，致 濃縮效率降低。2、真空度太高，易 致跑料。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受26蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當(dāng)1、濃縮效率降低。2、影響熱敏物質(zhì)的 質(zhì)量。4312高Yes414可接受27進(jìn)料速度進(jìn)料速度未按要求 進(jìn)行控制1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或浸 膏最終質(zhì)量。339中No313可接受28乙醇回收率乙醇回收率超出工 藝要求范圍1、產(chǎn)生生產(chǎn)偏差；2、造成生產(chǎn)成本偏高。224低No224可接受表6工藝參數(shù)關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)控制表（續(xù)前表 2）編 號(hào)工藝 過程操作 單元風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)

16、控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)SPRPN風(fēng)險(xiǎn) 水平CPP?控制措施SPRPN剩余風(fēng) 險(xiǎn)等級(jí)29醇提 水沉 （精 制）水沉上清液性 狀濃縮液密度水沉?xí)r濃縮液密度 不符合工藝要求1、密度偏小，致乙 醇用量增加。2、密度偏大，致醇沉 時(shí)部分有效成分被包 裹，造成成分損失。224低No1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。224可接受30轉(zhuǎn)溶溶劑加 入量水沉?xí)r轉(zhuǎn)溶溶劑加 入量不準(zhǔn)產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤或產(chǎn)品失效224低No224可接受31靜置或冷藏 溫度精制時(shí)靜置或冷藏溫 度不符合工藝要求精制效果不佳，致產(chǎn) 品成分比例錯(cuò)誤4312高Yes414可接受32水沉?xí)r間精制時(shí)靜置時(shí)間與 工藝不符精制效果不佳，致產(chǎn)

17、 品成分比例錯(cuò)誤4312高Yes414可接受33濃縮1、浸膏性 狀；2、相對(duì)密 度。真空度真空度控制不當(dāng)1、真空度偏低，致 濃縮效率降低。2、真空度太高，易 致跑料。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受34蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當(dāng)1、濃縮效率降低。2、影響熱敏物質(zhì)的 質(zhì)量。4312高Yes414可接受35進(jìn)料速度進(jìn)料速度未按要求 進(jìn)行控制1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或浸 膏最終質(zhì)量。339中No313可接受36噴霧 干燥噴霧 干燥1、藥粉性 狀；2、微生物 限度。進(jìn)風(fēng)溫度進(jìn)風(fēng)溫度不當(dāng)產(chǎn)品失效4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受37排風(fēng)溫度排風(fēng)溫度不當(dāng)

18、影響干燥效果224低No224可接受38容器具、設(shè)備 清潔、消毒容器具、設(shè)備清潔、 消毒不當(dāng)微生物污染4416高Yes414可接受39粉碎 過篩粉碎 過篩1、細(xì)粉性 狀；2、細(xì)粉粒 度。粉碎機(jī)篩網(wǎng) 目數(shù)粉碎機(jī)篩網(wǎng)目數(shù)選 擇不當(dāng)細(xì)粉粒度存在差異224低No1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。212可接受40過篩篩網(wǎng)目 數(shù)過篩篩網(wǎng)目數(shù)選擇 不當(dāng)細(xì)粉粒度存在差異339中Yes313可接受表6工藝參數(shù)關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)控制表（續(xù)前表 4）編 號(hào)工藝 過程操作 單元風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)SPRPN風(fēng)險(xiǎn) 水平CPP?控制措施SPRPN剩余風(fēng) 險(xiǎn)等級(jí)41制粒 干燥 整粒制粒 干燥

19、整粒1、顆粒性 狀；2、顆粒水 分；3、顆粒粒 度。預(yù)混合時(shí)間預(yù)混合時(shí)間控制不 當(dāng)混合不均勻，影響產(chǎn) 品質(zhì)量339中Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。313可接受42制粒篩網(wǎng)目 數(shù)篩網(wǎng)目數(shù)選擇不當(dāng)顆粒粒度存在差異339中Yes313可接受43干燥器進(jìn)風(fēng) 溫度進(jìn)風(fēng)溫度控制不當(dāng)干燥時(shí)間過長(zhǎng)或產(chǎn) 品失效339中Yes313可接受44干燥時(shí)間干燥時(shí)間控制不當(dāng)顆粒水分存在差異339中No313可接受45篩分目數(shù)或 整粒目數(shù)篩分目數(shù)或整粒目 數(shù)選擇不當(dāng)顆粒粒度存在差異339中Yes313可接受46總混總混總混顆粒 或藥粉均 勻度總混裝量總混時(shí)裝量控制不 當(dāng)混合不均勻4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)

20、證。414可接受47總混時(shí)間總混時(shí)間控制不當(dāng)混合不均勻4312高Yes414可接受48分裝顆粒 劑分 裝1、分裝顆 粒外觀；2、裝量專 異。分裝速度分裝速度控制不當(dāng)裝量存在差異4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受49熱合溫度熱合溫度不當(dāng)熱封時(shí)熔化或密封 性差4416高Yes414可接受50外包 裝外包 裝包裝復(fù)核復(fù)核不到位“三期”等打印內(nèi)容 與指令不符4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受51出衣煥m有效隔離有多品種包裝時(shí)未 采取有效隔離措施發(fā)生混淆事故4312高Yes414可接受2.4確定關(guān)鍵工藝步驟2.4.1 通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定關(guān)鍵工藝步驟，因?yàn)椋⒉皇?/p>

21、所有工藝步驟都需要驗(yàn)證，要將驗(yàn)證的重 點(diǎn)放在關(guān)鍵工藝步驟上。2.4.2 關(guān)鍵步驟包括：任何改變產(chǎn)品形狀的步驟；所有影響產(chǎn)品均一性的步驟；所有影響鑒定、 純度或規(guī)格的步驟；延長(zhǎng)儲(chǔ)存期的步驟等。2.4.3 關(guān)鍵工藝步驟的確定關(guān)鍵工藝步驟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所用的方法遵循失效模式與影響分析（FMEA技術(shù)，它包括以下幾點(diǎn)：2.4.3.1 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：識(shí)別可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。2.4.3.2 風(fēng)險(xiǎn)鑒定：包括評(píng)估先前識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的后果，是基于對(duì)危害發(fā)生的可能性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評(píng)估結(jié)果需被量化。2.4.3.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是指根據(jù)預(yù)先確定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)已經(jīng)識(shí)別并分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，即通過評(píng)

22、價(jià)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性、可能性從而確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)。2.4.3.3.1 嚴(yán)重程度（S）:測(cè)定風(fēng)險(xiǎn)的潛在后果，對(duì)失敗可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行描述。嚴(yán)重程度分為5個(gè)等級(jí)，如下：表7嚴(yán)重程度的5分制嚴(yán)重程度（S）描 述得分毀滅性此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有毀滅性影響。5嚴(yán)重此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有嚴(yán)重影響。4中等此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有中等影響。3微小此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有微小影響。2可忽略此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)注或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響可忽略。12.4.3.3.2可能性程度（P）:測(cè)定風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級(jí):表8可能

23、性程度的5分制可能性（P）描述得分經(jīng)常發(fā)生幾乎每次都可能發(fā)生5很可能發(fā)生發(fā)生頻率為每一年一次4可能發(fā)生發(fā)生頻率為每五年一次3不太可能發(fā)生發(fā)生頻率為每十年一次2稀少發(fā)生頻率小于每十年一次12.4.3.3.4 風(fēng)險(xiǎn)指示值計(jì)算及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定2.4.3.3.4.1 風(fēng)險(xiǎn)指示值（RPN ）=嚴(yán)重性（S） X可能性（P）2.4.3.3.4.2 失效模式與影響分析矩陣表9失效模式與影響分析矩陣風(fēng)險(xiǎn)水平行 動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)指示值Wj風(fēng)險(xiǎn)此為不可接受風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于工藝步驟用百，此為關(guān)鍵工藝步驟，工 藝驗(yàn)證的重點(diǎn)。風(fēng)險(xiǎn)指示值9中等風(fēng)險(xiǎn)此風(fēng)險(xiǎn)要求米用控制措施，對(duì)于工藝步驟而言，此為重要工藝步 驟，中等可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量和安全性時(shí)，也

24、應(yīng)在工藝驗(yàn)證方案 中進(jìn)行確認(rèn)。9次1險(xiǎn)指不'值5低風(fēng)險(xiǎn)此風(fēng)險(xiǎn)水平為可接受，對(duì)于工藝步驟而言，此為非關(guān)鍵的工藝步 驟，僅需進(jìn)行監(jiān)視即可。風(fēng)險(xiǎn)指示值02.4.4工藝步驟關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)控制應(yīng)用失效模式與影響分析（FMEA ）技術(shù)對(duì)附表中的工藝步驟進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定關(guān)鍵工藝 步驟及驗(yàn)證范圍。具體結(jié)果見表10。2.5結(jié)論通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟得以確定，并需在工藝驗(yàn)證中證明工藝操作的重現(xiàn)性，關(guān)鍵工藝參數(shù)需要被監(jiān)測(cè)及控制，確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。對(duì)于多年生產(chǎn)的產(chǎn)品，且工藝沒有變更，產(chǎn)品驗(yàn)證前，通過工藝回顧分析很容易找到存在的 風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)源，采取措施后即能消除風(fēng)險(xiǎn)或使風(fēng)險(xiǎn)降低到可接

25、受的程度，在這種情況下，產(chǎn)品驗(yàn) 證前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可采用只列出存在風(fēng)險(xiǎn)，采用的措施，措施實(shí)施的效果以及結(jié)論。表10工藝步驟關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)控制表編R工藝 過程操作 單元風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)SPRPN風(fēng)險(xiǎn) 水平工藝關(guān)鍵 /非關(guān)鍵控制措施SPRPN剩余風(fēng) 險(xiǎn)等級(jí)1中藥飲 片粗碎粗碎粉碎機(jī)篩網(wǎng)目數(shù)等工 藝參數(shù)控制不當(dāng)粉碎后的物料粒度等質(zhì)量屬性不符 合工藝要求，影響提取效果339中No1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。313可接受2提取煎煮水加入量、蒸汽壓力、 煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)等 關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不 當(dāng)1、與注冊(cè)工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致煎煮液性狀等關(guān)鍵質(zhì)量屬性 與質(zhì)量要求

26、不符。3、可致煎煮液數(shù)量與工藝要求不符。4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受3回流溶劑加入量、回流溫 度、回流速度、回流時(shí) 間、回流次數(shù)等關(guān)鍵工 藝參數(shù)控制不當(dāng)1、與注冊(cè)工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致回流液性狀等關(guān)鍵質(zhì)量屬性 與質(zhì)量要求不符。3、可致回流液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受4滲漉溶劑加入量、藥粉裝 量、浸潤(rùn)時(shí)間、滲漉速 度等關(guān)鍵工藝參數(shù)控 制不當(dāng)1、與注冊(cè)工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致滲漉液性狀等關(guān)鍵質(zhì)量屬性 與質(zhì)量要求不符。3、可致滲漉液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414

27、可接受5水蒸氣 蒸播蒸汽壓力、蒸儲(chǔ)時(shí)間、 揮發(fā)油量、蒸儲(chǔ)液收集 環(huán)境等關(guān)鍵工藝參數(shù) 控制不當(dāng)1、與注冊(cè)工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致蒸儲(chǔ)液性狀等關(guān)鍵質(zhì)量屬性 與質(zhì)量要求不符。3、可致蒸儲(chǔ)液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受6減壓 濃縮濃縮或 乙醇回 收，濃縮真空度、蒸汽壓力、進(jìn) 料速度、乙醇回收率等 關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不當(dāng)1、影響濃縮效率。2、可致濃縮液性狀、相對(duì)密度等關(guān) 鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符。3、可致濃縮液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受7收膏容器具、管道清潔、消毒 及收膏環(huán)境等控制不當(dāng)可致濃縮液微生物限度等關(guān)鍵質(zhì)量 屬性與質(zhì)量要求不符4312高Yes414可接受8水提醇 沉（精 制）醇沉濃縮液密度、轉(zhuǎn)溶溶劑 加入量、靜置或冷藏溫 度、醇沉?xí)r間控制不當(dāng)1、與注冊(cè)工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致上清液性狀等關(guān)鍵質(zhì)量屬性 與質(zhì)量要求不符。3、可致上清液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受9乙醇回 收，濃縮真空度、蒸汽壓力、進(jìn) 料速度、乙醇回收率等 關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不當(dāng)1、影響濃縮效率。2、可致浸膏性狀、相對(duì)密度等關(guān) 鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符。3、可致浸膏數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes414可接受10醇提水 沉（精