1、胰島素抵抗在原發性高血壓發病機制中的作用         11-02-28 11:26:00     作者：李德才，雷輝，何曉玉    編輯：studa20【關鍵詞】  原發性高血壓;胰島素抵抗(IR);高胰島素血癥原發性高血壓是以血壓升高為主要臨床表現伴有或不伴有多種心血管危險因素的綜合征，簡稱高血壓。高血壓是多種心腦血管疾病的重要病因和危險因素，其病因復雜，目前認為主要是遺傳易感性和環境因素相互作用的結果。高血壓的發病機制

2、至今還沒有完整統一的認識，主要集中在以下幾個環節1：(1)交感神經系統活性亢進;(2)腎性水鈉潴留;(3)腎素血管緊張素醛固酮系統(RAAS)激活;(4)細胞膜離子轉運異常;(5)胰島素抵抗等其他因素。本文主要就胰島素抵抗在原發性高血壓發病機制中的作用進行概述。自1988年Reaven首次提出胰島素抵抗綜合征或代謝綜合征以來，許多研究表明IR與高血壓病密切相關，血壓增高的嚴重程度與IR的程度呈正相關2。有研究表明原發性高血壓患者血漿胰島素水平顯著高于對照組，繼發性高血壓患者無IR現象，這表明IR可能為高血壓發病原因3。胰島素的生物學效應很多，目前所指IR是胰島素在促進葡萄糖攝取和利用方面受損，

3、血循環胰島素產生的生物學效應低于預計正常水平，此時機體為了盡可能地將葡萄糖維持在正常水平而代償性地分泌過多的胰島素，導致高胰島素血癥，從而導致血壓升高4。但血胰島素水平不僅取決于靶組織對葡萄糖的代謝，還受胰島細胞分泌胰島素量的影響，當細胞功能嚴重受損時，血胰島素水平與IR并不平行。IR的發生機制尚未明確，有研究認為與外周組織局部血流量減少有關，主要在骨骼肌部位;亦有認為是由于胰島素結構或胰島素的受體有異常，因胰島素水平即使達相當高的水平，但仍然不能控制，通常用少量胰島素即能控制的高血糖水平。由于腎小管的作用使胰島素清除率下降以及脂肪組織對胰島素的敏感性下降這些因素都是產生IR的環節。胰島素作用

4、的主要靶器官是肝臟、脂肪和肌肉組織。一些研究表明，高血壓的IR主要發生在肌肉和脂肪組織及腎臟，而不是肝臟5。高血壓患者型纖維減少，B型纖維增多，使末梢組織對胰島素的敏感性下降。然而IR通過何種途徑影響血壓仍不十分清楚，大致可通過以下機制引起血壓升高6：(1)增加腎小管對鈉的重吸收：胰島素發揮作用是通過使其受體自身磷酸化，然后活化細胞內的許多酶，包括Na+-K+-ATP酶，該作用主要發生在腎臟的近曲小管和遠曲小管的上皮細胞7。Na+-K+-ATP酶將K+泵入細胞內，將Na+泵出細胞外，維持細胞內外鈉鉀離子的穩定， Na+-K+ -ATP酶活性的升高可使Na+在血漿中潴留，血漿Na+濃度升高，可使

5、血漿滲透壓增高，造成血容量增加，引起血壓升高。(2)促進細胞內鈣的潴留：胰島素可影響許多跨膜離子交換系統，包括Na+-K+-ATP酶、Na+-2H+對向轉運和Na+-Ca2+交換系統。通過調節這些系統，可使細胞內Ca2+濃度升高。胰島素與受體結合后，受體改變構象需要鈣磷離子的協同，因此造成Ca2+的細胞內流，血管平滑肌細胞內Ca2+水平升高，可使平滑肌收縮，從而使外周阻力增加，血壓升高。(3)對交感神經系統的作用8：胰島素可引起交感神經活化，使一系列物質磷酸化和去磷酸化，這一系列物質包括cAMP依賴型蛋白激酶、胰島素受體酪氨酸激酶和丙酮酸激酶等，而酪氨酸羥化酶可在胰島素的影響下發生磷酸化修飾，

6、間接促使其活化。酪氨酸羥化酶是去甲腎上腺素合成過程中的限速酶，因而胰島素水平的升高可使血中去甲腎上腺素水平升高，去甲腎上腺素作用于血管、心臟、腎臟，導致血壓升高。(4)對腎素-血管緊張素系統的影響：交感-腎上腺系統和腎素-血管緊張素系統之間具有重要的雙向性聯系，交感-腎上腺系統活動增加直接刺激腎臟近球細胞，促進腎素分泌，繼而引起血管緊張素的增加，而后者又可引起去甲腎上腺素的釋放增加和血管收縮。(5)對利尿激素的影響：在胰島素對血壓的調節中，利鈉激素起到了很重要的作用。利鈉激素的作用及活性與腎小球的濾過壓呈負相關，濾過壓增加，則利鈉激素活性下降得越明顯。胰島素可通過影響交感神經系統，增加腎臟濾過

7、壓及血流，同時降低心房壓，使利鈉激素生成減少，降解增加，導致血壓上升。(6)胰島素的致動脈硬化作用9：血管平滑肌存在胰島素受體，小量胰島素即能引起血管平滑肌細胞的增生，胰島素產生增生效應的受體與代謝作用的受體不同，在IR時，其代謝作用喪失，而增生作用仍然存在。胰島素促進膽固醇的合成及促進低密度脂蛋白與血管平滑肌細胞膜的結合，刺激低密度脂蛋白而抑制高密度脂蛋白與成纖維細胞的結合，促進動脈粥樣硬化的形成，從而使血壓升高。胰島素還可抑制PI-3激酶活性并抑制NO合成酶表達，刺激主動脈內皮細胞合成與分泌內皮素。盡管所有的抗高血壓藥物都能降低血壓，但高血壓伴IR的治療絕不能只注意血壓而忽視藥物對血脂、血

8、糖及胰島素水平的影響。抗高血壓藥物對IR的影響主要有以下幾個方面10：(1)血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)：目前多數文獻推薦ACEI用于高血壓病合并糖尿病的治療11。無論是從IR角度還是心血管危險因素考慮，ACEI都是最理想的選擇，對糖尿病或非糖尿病高血壓，伴有或不伴有微蛋白尿，ACEI均能降低IR，減少微蛋白尿，降低心臟事件發生。(2)血管緊張素受體拮抗劑(ARB) 12：這類藥與ACEI一樣阻斷AT作用，不過前者阻斷在受體部位。因此理論上ARB藥與ACEI有更大的優勢且副作用小。抑制Ang的作用較ACEI更完全。 (3)受體阻滯劑13：大多數報道受體阻滯劑能改善IR，降壓藥中樞2受體激

9、動劑可樂定可預防果糖誘導的IR。1受體阻滯劑哌唑嗪亦可改善胰島素敏感性，減輕IR，且能降低血漿甘油三酯水平和增高高密度脂蛋白水平。(4)受體阻滯劑 ：受體阻滯劑可掩蓋低血糖反應，還可致周圍血管收縮，使已有周圍血管病患者產生血管痙攣或加重間歇跛行。如無其他適應證，如合并心絞痛或心肌梗死，一般受體阻滯劑不首選用于治療合并糖尿病的高血壓病人。理論上2受體阻滯可使胰島素分泌減少產生高血糖，另外還可減少肌肉及肝臟的糖原分解，干擾低血糖的識別與恢復，在高血壓合并糖尿病患者中應慎重。而對于選擇性1受體阻滯藥，小劑量使用是可行的。(5)鈣離子拮抗劑14：多數學者認為鈣離子拮抗劑對IR、糖代謝和脂肪代謝的影響為中性。有觀點認為短效制劑因能迅速擴張血管引起反射性交感神經興奮，大量釋放兒茶酚胺而導致胰島素敏感性下降，而長效緩釋型鈣拮抗劑具有胰島素增敏