1、高血壓左室肥厚及其藥物逆轉- 生理學    左室肥厚（LVH）是高血壓的嚴重并發癥之一，并被證實為加重冠心病、心衰、腦卒中等心腦血管疾病的獨立危險因素。LVH與心臟舒縮功能的下降、冠脈儲量的減少、心律失常的易發及心臟自主神經活性的變化密切相關，而成為心血管意外發生的重要預測指標，故逆轉LVH成為高血壓治療的最終目標。1 LVH的組織學變化與心功能不全心臟是由心臟實質（心肌細胞）、血管和心臟間質構成，各成分含量穩定（心臟實質占心臟總體積的70%，總重量的50%），以保障心臟正常的舒縮及電生理活動。但在LVH時，心臟結構發生如下變化：（1）心肌細胞肥大，使室

2、壁增厚或室腔擴大，左室重量增加。（2）心臟間質纖維化及膠原蛋白過量堆積。（3）血管壁增厚，壁腔比增高，小動脈減少。心臟間質相對實質不成比例的增生及血管重構破壞了心臟結構的平衡，并影響其舒縮功能。肥大心肌細胞中部分基因未被活化，其表達產物如ryanodine受體（肌漿網鈣通道）、1受體和Ca2+-ATP酶等減少，使細胞內Ca2+降低，影響心肌收縮功能。同時膠原纖維的增加造成線粒體相對減少；血管重構引起冠脈儲備下降均加重心肌“缺氧”，導致收縮功能下降。舒張功能不全則主要由于肥大細胞內Ca2+降低，延緩主動等容舒張及間質纖維化使順應性下降而限制舒張末容量所致。2 LVH的調控21 機械刺激心臟面臨壓

3、力超負荷時，心肌細胞受到的機械刺激將被傳至細胞核，使基因組表達發生改變，原癌基因如c-fos、c-myc、c-jun等表達增強，致心肌細胞肥大1。同時機械牽拉刺激心肌細胞直接分泌血管緊張素（Ang）加強其致LVH作用。而心肌纖維化的發生主要受Ang和醛固酮調控，受血壓和交感神經系統影響較少。22 腎素-血管緊張素系統（RAS）RAS不僅作為循環內分泌系統參與血壓調節，而且以局部RAS的形式存在于心、腦、腎、主動脈等組織。在肥厚心肌中，腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉換酶（ACE）、Ang1型受體（AT1-R）的mRNA表達均增加，提示心臟局部RAS參與心肌肥厚的發生2。RAS的生理活動主要通過

4、Ang產生，過量的Ang可通過交感神經系統或對心臟直接作用，使心肌肥厚，并且不依賴于血流動力學和神經激素的調節。Ang致LVH的機理：（1）增加RNA轉錄和蛋白質合成，使心肌細胞肥大。（2）刺激間質成纖維細胞分化和膠原合成。（3）促進血管平滑肌細胞增生致血管壁肥厚。（4）作為生長因子類促進劑，激活肽類生長因子的表達如：轉移因子-1、血小板衍生生長因子，促進間質蛋白和成纖維膠原合成。至于Ang誘發心肌肥厚的信息通道尚待研究，目前認為磷酸肌醇系統是一條重要信息傳遞途徑。3 抗高血壓藥物逆轉LVH31 血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）多項研究證明，ACEI為目前LVH最有效的抗高血壓藥物。ACEI

5、通過抑制Ang形成、醛固酮分泌和交感神經活性；阻止緩激肽的降解，增強后者刺激一氧化氮（NO）和前列腺素的釋放，改善心功能、能量代謝及毛細胞血管再生而抑制LVH。以大、中劑量1mgkg-1d-1，100gkg-1d-1的ramipril治療自發性高血壓大鼠（SHR）3周，均達顯著逆轉LVH效果3。臨床研究證明，多種ACEI如：enalapril、cilazapril、lisinopril、alacepril等均能有效抑制LVH48。以enalapril40mg/d治療高血壓患1、3、5年，左室重量指數（LVMI）分別下降15%、28%和39%（P均0.0015）。截至1990年12月發表的109

6、項研究共計2357例高血壓患者，降壓藥物療效評價匯總顯示，ACEI降低LVMI的效果最顯著（-15%），其次為利尿劑（-11.3%）、鈣離子拮抗劑（-8.5%）和受體阻滯劑（-8%）9。1995年7月發表的471項承受機雙盲對照研究總結表明，ACEI降低LVMI的療效明顯優于利尿劑和受體阻滯劑10。但ACEI不能持續抑制血漿醛固酮水平。其原因為：（1）體內廣泛存在一種特異性的心臟絲氨酸蛋白酶胃促胰酶（chymese），能催化Ang轉換為Ang，心臟產生的85%和血管產生的40%的Ang均由其轉化，ACEI無法抑制其作用。（2）現有的ACEI除perindopril外無法通過血腦屏障，故不能阻止

7、腦組織局部合成的醛固酮對高血壓作用。此外，ACEI在抑制LVH同時，對提高冠脈流量、流量儲備和減少冠脈阻力并無作用11。32 AT-R拮抗劑由于Ang所有重要的生理活性幾乎均由AT1-R介導，而體內存在非ACE依賴產生Ang途徑，故AT1-R拮抗劑在受體水平阻斷Ang作用，從理論上講比ACEI更有效、更特異地阻斷RAS。已證明AT1-R拮抗劑與ACEI具相同的降壓效果12。Losartan對SHR的LVH有預防和治療作用，并能改善病腦卒中及心腎血管病變的發展，大劑量更能增加冠脈儲備和降低冠脈阻力13，14。AT1-R拮抗劑對LVH作用的臨床研究報道較少，Cheng15報道12例未經治療的高血壓

8、患者服用losartan12周，LVMI較治療前反而增加19.3%（P=0.01）。但該研究樣本過小、療程過短，不能排除抽樣誤差的存在。目前正進行一項大樣本LIFE試驗（losartan intervention for endpoint reduction in hypertension），旨在觀察AT1-R拮抗劑對LVH的影響。與ACEI相比，losartan幾乎不引起的咳嗽；能增加冠脈儲備降低阻力；且從受體水平更完全阻斷Ang。曾認為AT1-R拮抗劑缺乏類似ACEI增加緩激肽的作用，但目前發現AT1-R拮抗劑在阻斷AT1-R的同時，增加的Ang與AT2-R結合，產生激活激肽、NO系統及細

9、胞凋亡等許多心臟保護作用16。33 鈣離子拮抗劑鈣離子拮抗劑對高血壓LVH的影響有不同的結果報道。nefedipine能有效抑制LVH，且耐受性良好17。但也有研究顯示，經鈣離子拮抗劑治療1年后，高血壓患者的殘余心血管功能未獲改善，說明其降壓作用不足以改善心血管器官的損傷，特別是已有LVH時，可能需要聯合其他藥物18。34 其他單純用受體阻滯劑atenolol或利尿劑hydrochlorothiazide治療高血壓患者1年，均證實其具有降壓和降低LVM的作用19。未發現2受體興奮劑clonidine和擴血管藥物cadralazin有抑制LVH的作用19，20。4 結論LVH的組織學改變包括心肌

10、實質細胞肥大、間質纖維增生血管重構，嚴重影響心臟舒縮功能。局部RAS特別是Ang與LVH發生發展密切相關。在抗高血壓藥物中，ACEI被證實為當前最有效的逆轉LVH藥物，而新型藥物AT1-R拮抗劑對LVH的作用理論上較ACEI更有效，但尚待進一步驗證。參考文獻1 Yamazaki T.Circ Res,1995;77:2582632 Sadoshima JI et al.Circ res,1993;73:4134183 Kanko K et al.Am J Med sci,1997;314(1):21274 Gonzalez JJR et al.Am J cardiol,1998;81(1):8

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