1、24 型-14-EMT-下24 型-14 型EMT（下）124 型-14-EMT-下目錄生物學過程3（二）EMT 過（1） EMT（2） EMT的關鍵和關鍵的過的標志物（biomarker）3的關鍵生物學過程32）介導 EMT 發生的信號通路3受體酪氨酸激酶（RTK）對于 EMT 的調控3a） 表皮生長因子（EGF）3b） 血小板衍生生長因子（PDGF）4c） 胰島素生長因子 1（IGF1）4A）d） 肝細胞生長因子（HGF）/母細胞生長因子（FGF）5B）TGF 通路對于 EMT 的調控5a） TGF-/Smad 依賴性通路5b） TGF-/Smad 非依賴性通路5Notch 通路對于 EM

2、T 的調控6Wnt 通路對于 EMT 的調控7Hedgehog 通路對于 EMT 的調控7miRNA 對于 EMT 的調控7a） miRNA 調控 EMT 相關的轉錄因子7C） D） E）F）b） miRNA 調控上皮表型或間質表型相關. 8（三）EMT 參與的病理和生理過程：8（1）（2）（3）（4）（5）EMT 與腫瘤干細胞9EMT 與腫瘤耐藥9EMT 與化10EMT 與早期胚胎發育10EMT 與創傷愈合11（四）EndMT（內皮間質轉化）11（1） EndMT 概述11（2） EndMT 的調控機制11（3） EndMT 所參與的生理和病理過程12224 型-14-EMT-下1）2）3）

3、4）EndMT EndMT EndMTEndMT與心臟發育12與炎癥12與腫瘤13與再生13（五）全文總結13324 型-14-EMT-下（二）EMT 過生物學過程的關鍵和關鍵的（1）EMT 過的標志物（biomarker）見 24 型-13 型-EMT-上（2）EMT 的關鍵生物學過程見 24 型-13 型-EMT-上2）介導 EMT 發生的信號通路EMT 的發生存在著精密的調控機制，胞外的信號要和膜上受體特異性結合后，將信號轉入胞內，通過多種信號通路活化核內的轉錄因子，最終實現調節 EMT 相關表達的目的。目前研究較多的EMT 調控信號有 PI3K/AKT、Wnt、Ras/Raf/MEK/

4、ERK、Notch 通路等。而且在EMT 過，這些通路之間還存在著復雜的網絡交叉（crosstalk）。A）受體酪氨酸激酶（RTK）對于 EMT 的調控生長因子是誘導細胞發生EMT 的主要因 一。生長因子要發揮作用，通常都是和受體酪氨酸激酶 RTK 發生相互作用，誘導 RTK 發生自身的酪氨酸殘基磷酸化，從而激活下游的PI3K/AKT 通路，MAPK 通路，SRC 通路等，進而誘導細胞發生EMT 現象。內容中，我們主要討論不同的生長因子（例如，表皮生長因子、血小板衍生生長因子、胰島素生長因子和肝細胞生長因子等）是如何調控 EMT 現象的。a）表皮生長因子（EGF）424 型-14-EMT-下E

5、GF 一方面可以誘導 E-cadherin 從細胞膜上轉位到胞漿內， 從而減少細胞膜上E-cadherin 的表達量；另一方面，EGF 又可以誘導 EMT 相關轉錄因子 Snail1 和 Twist，從而通過轉錄調控的方式，下調E-cadherin 的表達量，促進 EMT 的發生和發展。研究發現，在乳腺上皮細胞中，人的 EGF 受體 2（Her-2）的活化，可以誘導腫瘤細胞發生 EMT，進而促進細胞的侵襲和轉移。EGF 相關的畸胎瘤衍化生長因子 1（TDGF1）也能促進EMT 的發生，例如，在培養的乳腺上皮細胞中，加入 TDGF1 或過表達 TDGF1，可引起細胞形態的改變，降低 E-cadh

6、erin 的表達水平，增加 N-cadherin、Vimentin 和 Snail 的表達水平，促進EMT 的發生。b）血小板衍生生長因子（PDGF）在結腸癌細胞中，PDGF 可以誘導細胞間連接的降解，促進 -catenin 入核，調控下游靶的轉錄，抑制 E-cadherin 的表達，從而誘導 EMT 的發生。PDGF 相關的生長因子內皮生長因子（VEGF），作為生成的誘導劑，也可以誘導 EMT 的發生。例如，在細胞中，VEGF 可以通過抑制 GSK3 的活性，進而誘導 Snail1 的表達；在胰細胞中，VEGF 也可以通過誘導 Snail1、Snail2 和 Twist 的表達，進而誘導 E

7、MT 的發生。此外，Snail1 作為 EMT 相關的重要轉錄因子之一，也可以通過轉錄調控的方式，上調 VEGF的表達，形成正反饋調節，促進 EMT 的發生。VEGF 可以和EMT 共同作用于促進腫瘤的侵襲和進展。生成，c）胰島素生長因子 1（IGF1）IGF1 能誘導EMT 的發生。在乳腺上皮細胞中，IGF1 激活 IGF1 受體之后，可以引起E-cadherin 的表達降低，N-cadherin、Vimentin 和纖連蛋白的表達增加，而且 IGF1 還可以通過NF-B 通路，促進 Snail1 的表達，從而導致 EMT 的發生。在其他細胞中，IGF1 可以激活 PI3K-Akt 通路和

8、MAPK 通路（特別是 ERK 信號通路），促進 Zeb1 的表達，然后再由 Zeb1 誘導EMT 相關的表達，啟動細胞內的 EMT 過程。此外，在 IGF1時，IGF1受體會和細胞膜上的E-cadherin 和 integrin V 形成一個復合物，從而強化細胞之間的粘附。但是當 IGF1 和 IGF1 受體相互結合之后，IGF1 受體/E-cadherin/integrin V 的復合物被破壞，反而促進了細胞的遷移，誘導了 EMT 的發生。524 型-14-EMT-下d）肝細胞生長因子（HGF）/母細胞生長因子（FGF）HGF 可以激活 MAPK 通路，促進轉錄因子 EGR1（早期生長應答

9、蛋白 1）和 Snail 基因的啟動子相互結合，誘導 Snail1 或 Snail2 的表達，促進 EMT 的發生。由 E-cadherin 介導的細胞與細胞之間的粘附，只是細胞之間相互連接的一種形式。而細胞之間的相互連接的另一種常見形式是橋粒（desmosome）。橋粒是角質形成細胞之間連接的主HGF 還可以影響細胞橋粒的穩定性，抑制編碼橋粒斑蛋白（desmoplakin） 而減弱細胞之間的粘附和連接，促進 EMT 的發生。細胞的橋粒除了受到 HGF還受到 FGF 的調控。例如，FGF 可以誘導上皮細胞表達間質細胞的表型。在。研究發現， 的表達，從 的調控之外，癌細胞中，FGF1 可以上調

10、Snail2 和MMP13 的表達，降低細胞橋粒的穩定性，誘導EMT 的發生。B）TGF 通路對于 EMT 的調控TGF- 通路對于 EMT 的調控作用是現在研究得較為深入的領域。TGF-蛋白包括三種 TGF-（TGF-1、TGF-2、TGF-3）以及多種骨形成蛋白（BMP）和其他一些成員（包括生長分化因子 GDF，激活素 Activin，Nodal 等）。其中，TGF- 可以通過 Smad 依賴性通路或者 Smad 非依賴性通路，激活 EMT 相關的轉錄因子的表達，比如 Snail1，Twist 和 Zeb1 等，誘導EMT 的發生，進而促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。a）TGF-/Smad 依賴

11、性通路TGF-蛋白與 TGF- 受體（有type I 型受體和 type II 型受體兩類）相互結合之后，可以促使細胞內的信號效應蛋白 Smad（主要是 Smad2 和 Smad3）的羧基端發生磷酸化，進而激活 Smad2 或 Smad3。激活后的 Smad2 或 Smad3 ，再和 Smad4 相結合，從而形成 Smad多聚體復合物，進而發生核易位（translocation）并入核，與靶的特定調控元件結合，發揮調控下游靶轉錄的作用。在 TGF- 的作用下，Smad 復合物可以激活下游EMT 相關轉錄因子的表達，促進EMT 的發生。例如，被TGF- 激活的 Smad3/4 復合物，可以激活S

12、nail1 和 Snail2 的表達，進而抑制 E-cadherin 的表達，同時，Smad3/4 復合物還可以和N-cadherin 的啟動子相互結合，上調 N-cadherin 的表達，促進腫瘤細胞 EMT 的發生。b）TGF-/Smad 非依賴性通路TGF- 也可以通過其他的 Smad 非依賴性的信號通路（比如 PI3K、JNK 和 Rho 樣 GTP624 型-14-EMT-下酶等信號通路），誘導腫瘤細胞 EMT 的發生。在發生 EMT 的上皮細胞中，TGF- 可以通過 PI3K 信號通路，激活Akt，進而激活 mTORC1 和 mTORC2。mTORC1 有助于增加細胞大小、促進蛋白

13、質以及增加細胞的運動和侵襲能力；而 mTORC2 則促進了上皮細胞向間質細胞表型的轉化過程。Akt 信號還可以使 GSK3 發生磷酸化而失活，穩定了 Snail1 對上皮表型的抑制作用，促進了 EMT 的發生。通過對 Akt 信號的抑制，可以降低 Snail1的表達水平，進而減弱 Snail1 對 E-cadherin 表達的抑制作用；而且抑制 Akt 之后，還抑制了mTORC2 的表達，從而減弱了細胞的侵襲和轉移能力。Src 同源 2 區接頭蛋白 1（Src Homology 2 Domain Containing Adaptor Protein 1，SHC1） 可以和 TGF 受體的型受體

14、（type I 型受體）相互結合，并且被磷酸化。磷酸化之后的SHC1 可以為生長因子受體結合蛋白 2（GRB2，Growth Factor Receptor Bound Protein 2）和SOS1 （SOS Ras/Rac Guanine Nucleotide Exchange Factor 1），提供錨 點，并啟動RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路。因此，TGF- 可以通過 SHC1，激活 ERK 信號通路，增加對 E-cadherin 表達的抑制作用，同時促進對 N-cadherin 和 MMP 表達的激活作用，從而促進 EMT 的發生。TGF- 也可以通過激活MAPK 通路中的

15、另一條分支通路-ERK5 通路，從而穩定 Snail1，增加 Snail1 的活性，促進EMT 的發生。C）Notch 通路對于 EMT 的調控Notch 最初是在果蠅的神經系統發育的研究中發現的。隨后的研究發現，Notch 信號通路在腫瘤發生和發展過，同樣發揮了重要的作用。Notch 信號通路主要由Notch、Notch配體和 CSL 等組分組成。哺乳動物中有 4 種 Notch，分別是 Notch1-4。Notch 的配體有 5 種， 分別是 Jagged1、Jagged2、Delta-like 1、Delta-like 3、Delta-like 4；而 CSL 是三個蛋白的首字母合稱，這

16、三個蛋白是CBF-1、Suppressor of hairless 和 Lag。CSL 是一類 DNA 結合蛋白。整個信號通路的過程是，Notch 配體活化之后，與相鄰細胞的 Notch 結合。這種結合使得Notch 被蛋白酶體切割出具有核信號的胞內區 NICD（Notch intracellular domain）。NICD 進入細胞核與 CSL 結合，從而調控下游的轉錄。人類許多腫瘤（如宮頸癌、頭頸腫瘤、內膜癌、腎癌、黑色素瘤等），都發現有 Notch 的異常表達。研究發現，在大多數腫瘤細胞中，Notch 信號具有促癌作用。另有一種觀點認為，單獨的 Notch 通路不足以作為有效的癌。因此

17、，Notch 信號通路必須724 型-14-EMT-下同其它的通路相互協同作用，才能導致細胞的惡性轉化，誘導細胞發生EMT 的過程。Notch 通路和其他通路之間的 crosstalk，使得信號通路對于 EMT 的調控變得更為復雜且精細。比研究發現，TGF 通路中的 Smad，能夠活化 Notch 配體，從而激活 Notch 通路出 Notch 的胞內區（也就是 NICD），促進 NICD 與 CSL 的結合，誘導 EMT 相關轉錄因子 Snail1 的活化，從而抑制E-cadherin 的表達，啟動細胞的EMT 程序。Notch 通路除了受到其他通路的激活，從而通過轉錄調控的方式激活 EMT

18、 過程之外，Notch 通路也能激活其他通路，間接地調控細胞內的 EMT 過程。例如，Notch通路或者調節TGF 通路，來誘導EMT 的發生。信號也能通過激活NF-BD）Wnt 通路對于 EMT 的調控見補充閱讀部分。E）Hedgehog 通路對于 EMT 的調控見補充閱讀部分。F）miRNA 對于 EMT 的調控非編碼 mi RNA 可選擇性地與 mRNA 結合，抑制 mRNA 的翻譯或促進mRNA 的降解，從而調控靶的表達?，F有的研究已經發現，某些 miRNA 參與調控EMT 相關的轉錄因子的表達；而另一些 miRNA 通過參與調控上皮表型或間質表型相關了 EMT 的發生。a）miRNA

19、 調控EMT 相關的轉錄因子的表達，從而影響Snail1 和 Snail2 是EMT 過miR-200b 和 miR-30a 等 miRNA非常重要的轉錄因子，它們可以受到 miR-29b、miR-1、的調控。研究發現，提高 miR-29b 的表達可以逆轉細胞的EMT 過程，降低細胞的侵襲和轉移能力。此外，miR-1 和 miR-200b 可以抑制 Snail2 的表達，而 Snail2 也可以抑制 miR-1 和 miR-200b 的表達，從而出現雙重負反饋調節機制。在824 型-14-EMT-下這種機制中，miRNA表達升高后，可以通過翻譯后修飾的方式，抑制轉錄因子的表達；相反，如果轉錄因

20、子 Snail2 表達后，Snail2 通過轉錄調控的方式，也能顯著地抑制miRNA的表達。所以稱之為雙重負反饋調節機制，但是這兩種負反饋的機制是有顯著差異的，一種是翻譯后調控機制，而另一種是轉錄調控機制。相似的反饋調節環路也出現在miR-34 與 Snail1 之間以及 miR-203 與 Snail1 之間。另一類重要的EMT 相關轉錄因子ZEB （包括ZEB1 和 ZEB2）也同樣受到 miRNA 分子的調控。miR-200 和 miR-205 可以抑制 Zeb1 和Zeb2 的 mRNA 的翻譯；而且在 miR-200與 Zeb 之間，也可以出現雙重負反饋調節機制。在 EMT 的發生過

21、，miR-200 表達的下降，可以提高Zeb1 和 Zeb2 的水平，進而促進EMT 的進程。此外，抑癌p53 可以通過上調 miR-200 和 miR-192 的表達，減少 Zeb1 和 Zeb2 的表達，從而抑制癌細胞發生 EMT現象。b）miRNA 調控上皮表型或間質表型相關miRNA 除了可以調控 EMT 相關的轉錄因子的表達之外，還可以調控上皮表型或間質表型相關在的表達，包括黏附連接的蛋白、極性復合體蛋白和多種信號的。例如，中，提高 miR-9 的表達，可以顯著抑制 E-cadherin 的表達水平，增加了細胞的遷移和侵襲的能力；在胃癌細胞中，miR-194 可以通過下調轉錄因子 F

22、oxM1 的表達，抑制 EMT的發生，進而減弱了細胞的遷移和侵襲能力；而在晚期胃癌組織中，miR-194 的表達量有所下降。許多 miRNA 可以通過調節 RhoA 的表達水平，影響肌動蛋白結構和緊密連接的穩定性。例如，miR-122 可以通過調節 RhoA 的表達，減少肝癌細胞的侵襲、轉移和擴散。總之，這些 miRNA 的調控活動，說明細胞可以通過復雜的調控網絡，調控多種調節EMT 的發生和發展。的表達，從而（三）EMT 參與的病理和生理過程：EMT 最重要和最出名的功能，是介導腫瘤細胞的侵襲和轉移。但是除此之外，EMT 還在很多其他的生理和病理過，發揮了重要的作用。924 型-14-EMT

23、-下（1）EMT 與腫瘤干細胞腫瘤干細胞這一概念于正常干細胞。但是腫瘤干細胞的來源卻非常地復雜。有觀點認為，有一部分腫瘤干細胞可以來自突變的正常干細胞。但是仍然有觀點認為，大量腫瘤細胞可以通過 EMT 過程，獲得強大的運動和侵襲能力；但是只有很少一部分的細胞能通過MET 過程在轉移的內定植、成瘤，而這部分細胞之所以有成瘤能力，很可能是細胞通過 EMT 過程，獲得了腫瘤干細胞的特性。因此腫瘤學研究大牛 Weinberg 在 2008 年首次將EMT 與干細胞學說結合起來，提出 EMT 至少部分參與了腫瘤干細胞的形成的觀點。Weinberg 課題組發現，外源表達 EMT 相關轉錄因子 Twist、

24、Snail1 或通過 TGF- 處理，成功誘導永生化乳腺上皮細抱（HMECs）發生 EMT 轉化；而這些發生 EMT 轉化的細胞，具有明顯的干細胞特征。他們首次證實，經過 EMT 轉化的細胞具有干細胞特性，為研究腫瘤干細胞和EMT 在腫瘤轉移中的作用開辟了全新的思路，同時也說明腫瘤細胞可以逆分化成腫瘤干細胞，為腫瘤干細胞的，提供了實驗依據。Moreld 課題組也證實細胞可以經過EMT 產生干細胞，他們采用包括永生化細胞和腫瘤細胞在內的 3 株細胞來模擬 EMT 的過程；隨后在不同的組織中，同樣證明了 EMT 能誘導腫瘤細胞出現干細胞的特性。Moreld 的研究結果表明，分化成上皮細胞和癌細胞，

25、都能通過 EMT 獲得干細胞特性。這些結果為腫瘤化療、腫瘤轉移等領域的研究，開辟了新的思路。（2）EMT 與腫瘤耐藥腫瘤細胞的分化狀態與化療敏感性密切相關，比如 E-cadherin 表達高的肺癌細胞對EGFR 激酶抑制劑（比如，厄洛替尼）的敏感性較高，間質類型的肺癌細胞對厄洛替尼有耐藥性。同樣，基底型的細胞表現為明顯的間質細胞特點，它不僅有復發轉移的特點，而且耐藥性也更高。這說明 EMT 可能是腫瘤EMT 相關的轉錄因子，比如 Zeb1、Zeb2，SIP1 等，耐藥的機制之一，研究同樣發現，很多不同腫瘤的耐藥有關。EMT 除了參與介導腫瘤臨床標本中，經性耐外，也與腫瘤的獲得性化療耐藥相關。有

26、研究發現，在他三苯氧胺治療后，殘留的腫瘤細胞大多發生了 EMT 現象，主要表現為 vimentin 等間質表型的表達升高。離體誘導的鉑耐藥的結直腸癌細胞系和離體誘導的紫杉醇耐藥的癌細胞系中，和EMT 相關的轉錄因子的顯著升高。1024 型-14-EMT-下例如，鉑耐藥的結直腸癌細胞系中，Snail1 和NF-B 的表達顯著升高；紫杉醇耐藥的癌細胞系中，Snail1 和 Twist 的表達顯著升高。因此，通過抑制細胞的EMT 現象，從而抑制腫瘤細胞的耐藥，也成為一種可行的方案。（3）EMT 與化對于慢性臟器泌細胞外基質的成化疾病，EMT 有兩方面的作用：一方面，通過 EMT 轉化，能夠分細胞或者

27、是肝肌成細胞（Myofibroblasts，MFB）越來越多；另一方面，EMT 導致上皮細胞的大量流失（通過 EMT 轉變為間質表型的細胞），加劇了化組織的實質結構的破壞。有一種觀點認為，上皮細胞通過 EMT 過程，獲得了成細胞的表型，出現間質細胞的標志物；隨后這些具有間質細胞表型的成細胞，在一些細胞因子（比如轉化生長因子 TGF 等）的刺激之下，還可以進一步發展成為肝肌成細胞 MFB。而肝肌成細胞MFB 是一類活化的間質成細胞，表達獨特的標志物 -SMA，進一步促進肝化的發生和發展。慢性肝損傷包括缺氧和等，都會導致肝化的發生。研究發現，這些損傷（病毒，缺氧），能誘發肝內細胞發生EMT 現象。

28、研究發現，體外培養的原代肝細胞如果了，細胞會表現出成細胞樣形態，且 vimentin、Snail1 、Snail2 和 Twist 的表達都顯著上調，上皮細胞標志物E-cadherin 的表達下調。的化肝組織活檢結果，也發現 Snail1、Twist表達上調，證明 EMT 參與導致的肝化過程。慢性損傷的肝臟由于肝內分流、肝靜脈阻塞、肝竇面積減少、肝竇毛細化等因素，導致缺氧微環境的產生，這一病理改變，通過缺氧誘導因子（hypoxia inducible factors，HIFs）依賴的機制，誘導并促進肝化的發生。在缺氧環境下，肝細胞上皮標志物表達下調，同時間質細胞標志物表達上調；而 HIF 缺陷

29、的細胞和小鼠不發生這種變化。（4）EMT 與早期胚胎發育見補充閱讀部分。1124 型-14-EMT-下（5）EMT 與創傷愈合見補充閱讀部分。（四）EndMT（內皮間質轉化）（1）EndMT 概述我們今天重點介紹的 EMT 這個概念，最早是在 1982 年被提出的。但是早在 5 年前的1977 年，Markwald 在研究胚胎期心臟發育時首次提出了一個全新的概念-內皮間質轉化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT）。雖然內皮間質轉化 EndMT 提出的時間更早，但是它的知名度卻遠遠低于 EMT（上皮間質轉化）。但是實際上，EndMT （內皮間質

30、轉化）同樣具有重要的作用。EndMT 是生物體從胚胎發生到生長發育直到過，一個非常重要的生理病理過程。EndMT 的主要特點和概念，和 EMT 的特點及概念非常地類似。EndMT 的主要特點是在某些特定的生理或病理刺激條件下，內皮細胞失去特異性標志物，比如粘附內皮-鈣粘蛋白（vascular endothelial-cadherin，VE-cadherin）和血小板-內皮細胞（CD31），并且向間質細胞或者成樣細胞轉化，同時細胞表達間質細胞的表面標志物，比如-SMA、collagen I（I 型膠原）和 collagen III（III 型膠原）的過程?，F在的一種觀點認為，內皮細胞具有上皮細胞

31、的特點，所以認為 EndMT 被歸入EMT 的一個子范疇。但是這個觀點依然是有爭議的。因為EndMT（內皮間質轉化）和 EMT（上皮間質轉化）雖然過程相似，但是二者表達的細胞表面的標志物有所差異，而且這兩個過程所參與的生理和病理過程，也全相同。（2）EndMT 的調控機制EndMT 的調控機制和EMT 倒是很類似的。主要參與調控 EndMT 的機制有：TGF- 通路（TGF- 通路又可以細分為 Smad 依賴性通路和 Smad 非依賴性通路）、Wnt 通路、Notch 通路以及 miRNA 和受體酪氨酸激酶（RTK）等。雖然 EndMT 和 EMT 所涉及到信1224 型-14-EMT-下號通

32、路非常類似，但是又全相同，主要表現在：1）通路下游調控的不同。在 EMT過，信號通路調控的下游主要是EMT 相關的轉錄因子（例如，Snail1/2、Twist 等），同時這些EMT 相關轉錄因子也是間質細胞的標志物。這些 EMT 相關的轉錄因子，繼而可以抑制 E-cadherin 等上皮細胞標志物的表達，促進EMT 發生。而在 EndMT 過，同樣的信號通路下游調控的間質細胞的標志物是不同的，在 EndMT 中，主要調控的間質細胞標志物是-SMA，而這些信號通路所抑制的內皮細胞的標志物是 CD31 和 VE-cadherin。2）由于內皮細胞和上皮細胞的差異，這兩類細胞表達的受體酪氨酸激酶（R

33、TK）有很大的差別。在 EMT 過，細胞表面表達的 RTK 主要是表皮生長因子、血小板衍生生長因子、胰島素生長因子和肝細胞生長因子等；但是在 EndMT 過，細胞表面表達的 RTK 主要是 Tie1和 Tie2。Tie1 下游可以調控 ERK1/2 或是ERK5 以及 AKT，從而影響 EndMT 的發生。（3）EndMT 所參與的生理和病理過程1）EndMT 與心臟發育在胚胎發育初期，原始的心形成后，道和心臟流出道的內皮細胞發生表型和形態學改變，失去細胞極性和胞間連接，并獲得遷移能力，從內皮層遷移到心內膜層和心肌層之間，形成一層心膠質，經過增殖和分化，之后形成心臟的中隔和瓣膜。所以，EndM

34、T 是胚胎期心臟發育的關鍵機制。如果抑制胚胎心臟的 EndMT 過程，可能導致先天性心臟病的發生。2）EndMT 與炎癥反應與 EndMT 有著密切的，多種促因子（例如，細胞因子、生長因子、活性氧和細胞內毒素等）都可以刺激內皮細胞，促使內皮細胞發生表型轉換，轉化為間質細胞，促進EndMT 的發生。有研究者發現，內皮細胞在受到 TGF-1、IL-1、TNF- 等刺激之后，內皮細胞會發生形態學和表型的轉變，并獲得遷移和膠原等間質細胞所具有的特性。而這種現象在小鼠炎癥性腸病的在體實驗中也得到驗證，物質可以導致腸黏膜下的微內皮細胞發生EndMT 過程，從而造成腸的化。1324 型-14-EMT-下3）EndMT 與腫瘤腫瘤內部的微環境中，有一類發揮了重要作用的細胞類型-也就是腫瘤相關成細胞（CAF，cancer associated fibroblast）。CAF 是腫瘤間質的重要組成部分，并且參與調控了炎性反應、化和的紊亂，在腫瘤的發生/發展過半（40%）的腫瘤相關成，發揮了重要的作用。有研究在細胞是由內皮細胞通過EndMT小鼠的腫瘤模型中發現轉化而形成的。因此，內皮細胞通過 EndMT 轉化，形成數量龐大的 CAF 細胞，并參與構建腫瘤微環境并調控了腫瘤的形成。還有研究發現，在受