1、精選優質文檔-傾情為你奉上導讀興起于20世紀70年代的CRO現在已成為制藥產業鏈中不可缺少的環節，幾乎覆蓋藥物研發的各個部分。本文從CRO行業產生的背景、藥物研究與開發過程、CRO 行業的服務范圍、臨床試驗CRO 的主要服務內容、臨床試驗的參與方法律關系及主要責任、CRO 與臨床試驗機構的區別等六個方面對CRO行業進行了概況描述。2012年8月17日，本土臨床試驗CRO杭州泰格醫藥科技股份有限公司在深圳交易所舉行了創業板上市掛牌儀式，股票名稱“泰格醫藥”，股票代碼。從2004年底成立到現在，不到8年時間，泰格醫藥已在全國增設數十個辦事處，員工600余人。這也從一個側面反映了CRO行業發展的迅猛

2、。20世紀70年代，CRO興起于美國，到現在經過幾十年的發展，CRO己成為制藥產業鏈中不可缺少的環節。那么，我們對CRO了解有多少呢？泰格醫藥在首次公開發行股票并在創業板上市招股意向書里對CRO行業進行了詳盡的描述，以下是其中的節選內容。一、CRO行業產生的背景CRO 作為一個新興的行業，起源于 20 世紀 70 年代的美國，早期的 CRO 公司以公立或私立研究機構為主要形式，規模較小，只能為制藥公司提供有限的藥物分析服務。20 世紀 80 年代開始，隨著美國 FDA 對藥品管理法規的不斷完善，藥品的研發過程相應地變得更為復雜，越來越多的制藥企業開始將部分工作轉移給 CRO 公司完成，CRO

3、行業進入了成長期。20 世紀 90 年代以來，大型跨國制藥企業加速了全球化戰略，不斷投資海外研發機構并將其納入到全球研發體系中。這些措施一方面幫助了跨國制藥企業在全球市場的擴張，另一方面也增加了其研發成本，制藥企業不得不面對來自以下幾個方面的壓力。1、研發投資成本巨大：2009 年全球制藥企業的研發總投入達到 1310 億美元，研發新藥的平均成本從 1975 年的約 1.4 億美元，上漲到 2009 年的約 12 億美元。2、研發周期長：隨著疾病復雜程度的提升，市場開發新藥的周期也越來越長，目前美國制藥企業的新藥品種從實驗室發現到進入市場平均需要 10 至 15年時間，新藥開發期的不斷延長導致

4、其上市后享有的專利保護期減短，對于銷量大的明星藥品，專利保護期的縮短意味著預期營業收入的大量減少。3、研發成功率低：由于監管的日益嚴格以及疾病的復雜度越來越高，新藥的研發成功率正在不斷降低。平均進入藥物開發管道的 5000 至 10000 個先導化合物中，只有一個能最終獲得監管部門的新藥批準。因此，跨國制藥企業面對一個管理更加嚴格、競爭更加激烈的產業環境，為了提高新藥研發的效率，開始逐步調整藥物研發體系，將 CRO 企業納入其醫藥研發環節中，替代部分的研發工作，以控制成本、縮短周期和減少研發風險。經過幾十年的發展，CRO 行業已經擁有一個相對完備的技術服務體系，提供的技術服務幾乎涵蓋了藥物研發

5、的整個過程，成為全球制藥企業縮短新藥研發周期、實現快速上市的重要途徑，是醫藥研發產業鏈中不可缺少的環節。二、藥物研究與開發過程藥物從研究開始到上市銷售是一項高技術、高風險、高投入和長周期的復雜系統工程，主要研究與開發工作包括化合物研究、臨床前研究、臨床試驗申請與批準、臨床研究、藥品注冊申請與審批以及上市后持續研究。具體流程如下圖所示：1、化合物研究化合物研究是新藥研發的初始階段，具體工作按照時間先后順序劃分為早期研究、靶標選擇與證實、先導化合物研究、早期安全測試和先導化合物優化。早期研究主要是為了盡可能多的理解疾病產生的原因和條件，了解疾病如何影響蛋白酶的產生進而影響器官內的細胞活動，理解疾病

6、的起因是治療該種疾病的基礎。了解疾病后的重要工作是選擇并證實治療疾病的靶標，藥物的靶標包括蛋白酶、受體、離子通道等，靶標通常與疾病有相關性，藥物分子可以通過與靶標發生反應，進而治愈相關疾病。確定靶標后，研究者需要尋找一個能夠和靶標結合反應的化學分子作為藥物候選者，該候選者被稱為“先導化合物”。先導化合物的發現主要通過對天然活性物質的挖掘、重新設計合成化合物、對大量現有化合物的篩選、以及利用基因工程技術制造出具有治療作用的生物分子。大量的先導化合物發現后，研究者需要通過 ADME/Tox 測試（一種測試化合物吸收、分布、代謝、排泄能力以及毒理性的方法）進一步挑選出最合適的化合物進入優化階段。優化

7、階段，主要是基于相似性原理改變原化合物的結構，制備一系列類似的化合物，評價其全面的構效關系并對其物理化學及生物化學性質進行優化，優化后再進行體內外活性評價、循環反饋，最終獲得優良的候選藥物。2、臨床前研究臨床前研究是指在實驗室條件下，通過對化合物研究階段獲得的候選藥物分別進行實驗室研究和活體動物研究，以觀察化合物對目標疾病的生物活性，并對其進行安全性評估，安全性評估主要包括單次給藥的毒性試驗、多次給藥的毒性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、致癌試驗、局部毒性試驗、免疫原性試驗、依賴性試驗、毒代動力學試驗及與評價藥物安全性有關的其它試驗。在這個階段，制藥企業也開始致力于研究如何生產臨床試驗所需的

8、大量藥品的技術，包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法等內容。整個臨床前研究過程，研究者一般情況下需要從 5000 至 10000 個先導化合物中挑選出來 1 至 5 個作為正式的新藥申請臨床試驗。3、臨床試驗申請與批準根據 FDA 和 SFDA 的要求，候選藥物完成臨床前研究后，必須向監管機構提交新藥臨床試驗批件（IND，Investigational New Drug）的申請。申請材料包括所有臨床前研究資料、候選藥物的化學結構成分及其對人體的主要作用原理、藥物副作用的相關情況、生產制造工藝研究、質量研究和穩定性考察等資料，同時申請材料中必須包括

9、詳細的臨床試驗方案等信息。監管機構根據制藥公司提供的申請資料，判斷其候選藥物在臨床試驗中不會對受試者產生不合理風險后，批準該藥物的臨床試驗批件。4、臨床研究臨床研究的目的是通過對新藥進行廣泛的人體試驗，評估其對疾病治療的有效性以及對人體的安全影響。該階段主要分為 I、II、III、IV 期。新藥在批準上市前，需要進行 I、II、III 期臨床試驗，而 IV 期臨床試驗通常在新藥批準上市后進行。I 期臨床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，從絕對安全的初始劑量開始，觀察人體對于新藥的耐受程度，同時對人體能夠耐受的劑量進行藥代動力學研究，為 II 期臨床試驗的給藥方案提供依據。I 期臨床試

10、驗的受試對象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇病人作為受試對象。一般受試例數為20 至 30 例，因此 I 期臨床試驗通常在 1 到 2 家臨床研究機構開展。I 期臨床試驗包括藥物代謝動力學試驗、生物等效性試驗和耐受性試驗。藥物代謝動力學試驗簡稱 PK，用于分析研究藥物在人體內的吸收、分布、代謝和排泄等藥代動力學特性；生物等效性試驗簡稱 BE，利用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗；藥物耐受性試驗用于初步研究藥物對人體的安全性情況，觀察人體對藥物的耐受程度，判斷人體能夠承受

11、新藥的劑量范圍。II 期臨床試驗是治療作用初步評價階段，其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為 III  期臨床試驗設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。試驗通常與標準療法進行比較，可以使用安慰劑。按照我國現行法規規定，試驗組和對照組的例數都不得低于 100 例，參照臨床前試驗和 I 期臨床試驗的實際情況制定藥物的劑量研究方案。III 期臨床試驗是治療作用確證階段，其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據。試

12、驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。按現行法規規定，III 期試驗組例數一般不低于 300 例，對照組與治療組的比例不低于 1：3，具體例數應符合統計學要求，以進一步考察不同對象所需劑量及其依從性。IV 期臨床試驗則是新藥上市后應用研究階段，其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。IV 期臨床試驗一般可不設對照組，但應在多家醫院進行，觀察例數通常不少于 2000 例，以便及時發現可能有的遠期副作用，并對其遠期療效加以評估。此外，IV 期試驗還進一步考察了新藥對患者的經濟與生活質量的影響。5、藥品注冊申請與審批通

13、過 I 至 III 期的臨床試驗后，制藥企業將分析所有的試驗數據。如果數據能夠成功證明藥物的安全性和有效性，制藥企業將向監管機構提出新藥注冊申請（NDA，New Drug Application）。新藥申請必須包括制藥企業所掌握的一切相關科學信息，監管機構的專家根據申辦者提供的所有信息，最終確定該新藥是否具有上市資格，其主要的判斷標準包括新藥的對病患的治療效果是否超過其潛在風險、新藥上市后需提供哪些信息給醫生以指導其用藥、新藥的生產工藝是否可行及其樣品質量能否保證新藥的各類生物活性等。新藥申請獲得監管機構審批后，制藥公司才能最終生產并在市場推廣該種藥物。6、上市后持續研究新藥上市后，隨著大批的

14、患者開始使用該類藥物，藥品生產企業應當持續考察新藥的生產工藝、質量、穩定性、療效及不良反應等情況，并定期向監管部門遞交報告。根據需要，制藥企業還需按照監管部門的要求開展 IV 期臨床試驗，以進一步研究藥物的療效和安全性。三、CRO 行業的服務范圍目前 CRO 行業的服務范圍基本覆蓋了新藥研究與開發的各個階段和領域，主要包括化學結構分析、化合物活性篩選、藥理學、藥代學（吸收、分布、代謝、排泄）、毒理學、藥物配方、藥物基因組學、藥物安全性評價、I 至 IV 期臨床試驗的設計、研究者和試驗單位的選擇、監查、稽查、數據管理、統計分析以及注冊申報等工作。CRO企業分為臨床前CRO和臨床試驗CRO兩大主要

15、類別，目前臨床前CRO主要從事化合物研究服務和臨床前研究服務，其中化合物研究服務包括調研、先導化合物和活性藥物中間體的合成及工藝開發；臨床前研究服務服務包括藥代動力學、藥理毒理學、動物模型等。臨床試驗 CRO 主要以臨床研究服務為主，包括 I 至 IV  期臨床試驗技術服務、臨床試驗數據管理和統計分析、注冊申報以及上市后藥物安全監測等。四、 臨床試驗 CRO 的主要服務內容根據我國藥物臨床試驗質量管理規范的規定，申辦者可以委托 CRO 執行臨床試驗中的某些工作和任務。而 ICH-GCP  則規定，申辦者可將其部分或全部與試驗相關的職責及職能轉交給 CRO，但申辦者對試驗數據

16、的質量及其完整性最終負責。作為被選擇的委托對象，臨床試驗 CRO 企業一般均按照上述質量管理規范里列舉出的臨床試驗相關內容開展業務，主要為申辦者提供以下專業服務：臨床試驗技術服務：該項服務是臨床試驗 CRO 企業提供的最主要服務，覆蓋了 I 至 IV 期臨床試驗，工作內容涉及臨床試驗的全過程，包括試驗前的準備、選擇合適的臨床試驗研究機構和研究者；協助申辦者準備倫理委員會的審議；與申辦者、研究者一起設計制定臨床試驗方案；試驗藥物、標準品、對照藥品或安慰劑等試驗藥品的管理；臨床試驗的組織實施、監查，保障受試者的權益和試驗記錄與數據的完整準確；建立臨床試驗的質量控制和質量保證系統，組織對試驗的稽查；

17、收集整理臨床試驗數據并撰寫臨床試驗總結報告。臨床試驗數據管理服務：該項服務負責設計符合臨床試驗方案要求的試驗數據庫系統，將病例報告表里的各項數據雙份錄入到數據庫中，并對試驗數據進行程序化和手工核查，并在盲態核查后進行鎖定，提供藥品審評單位所需的試驗數據庫（包括原始數據庫和用于統計分析的 SAS 數據庫）。臨床試驗統計分析服務：該項服務包括 1）試驗方案設計中隨機化設計、對照組的選擇、假設檢驗、統計分析計劃的制定以及樣本量的估算；2）試驗藥物的隨機化（包括分層隨機和動態隨機）和藥物編盲；3）統計分析計劃書的完善，并為注冊提供統計分析報告；4）臨床試驗總結報告中統計學的支持。注冊申請相關服務：該項

18、服務是按照藥品監管機構的要求，協助申辦者準備臨床試驗申請和藥品注冊申請所需的相關資料，提供注冊申請過程及注冊法規的咨詢服務，同時也可以為申辦者提供藥品注冊相關專業資料的翻譯等。五、臨床試驗的參與方、法律關系及主要責任根據 SFDA 頒布的藥物臨床試驗質量管理規范的要求，臨床試驗中的主要參與方包括申辦者、藥物臨床研究機構、研究者、受試者、CRO 以及負責監管臨床試驗的 SFDA、保障受試者權益的獨立倫理委員會，且 GCP 要求參與臨床試驗的專業人員，包括研究者、申辦者或 CRO 的臨床監查員，必須經過 GCP培訓并獲得證書。其中：申辦者主要是國內外醫藥企業，負責發起、申請、組織、監查和稽查臨床試

19、驗，并提供試驗用藥及試驗經費，申辦者通常委托 CRO 執行部分臨床試驗研究工作。申辦者進行藥品臨床試驗，須在我國經資格認定的藥品臨床試驗機構中選擇臨床研究中心。研究者主要由臨床試驗機構中具有相應專業技術職務和行醫資格和能力、并經過 GCP 培訓的醫生擔任，研究者負責按照試驗方案的內容嚴格執行臨床試驗。藥物臨床試驗機構是經 SFDA 進行資格認定后具有承擔藥物臨床試驗資格的醫療機構。受試者是在臨床試驗中接受藥物治療的健康人士或患者。獨立倫理委員會通常由醫藥相關專業人員、非醫藥專業人員、法律專家和其他人員組成，負責對臨床試驗方案進行倫理審查，確保受試者的權益。臨床試驗中參與試驗各方的關系如下圖所示

20、：臨床試驗中參與方的主要工作及所需承擔責任如下表所示：參與方主要工作承擔責任SFDA1.審核申辦者的臨床試驗申請2.對申辦者的臨床試驗進行監管申辦者1.負責發起、申請、組織臨床試驗，提供試驗經費2.選擇主要研究者，與研究者一起制定試驗方案3.提供臨床試驗用藥物4 委托臨床試驗 CRO 公司執行臨床試驗部分工作5.購買醫學保險保護受試者權益1.對符合下列條件的不良事件予以賠償：不良事件由申辦者提供的研究藥物引起，而且該藥物的應用方法完全符合研究方案；不良事件由研究方案所規定的診斷過程所引起。2.因藥物本身質量或療效原因導致臨床研究結果不能通過技術審評，由申辦者承擔。

21、CRO1.接受申辦者的委托2.協助申辦者準備藥物研究資料，向SFDA 申請臨床試驗批件3.協助申辦者選擇合適的研究者及研究機構4.協助申辦者和研究者設計試驗方案5.協助申辦者準備倫理材料，并遞交給倫理委員會審核6.試驗用藥物包裝與分發7.臨床試驗的監查8.臨床試驗的稽查9.臨床試驗數據管理與核查10.臨床試驗統計分析11.撰寫臨床試驗總結報告12.協助申辦者向 SFDA 申請新藥生產注冊許可對因自身提供的服務質量瑕疵導致臨床試驗延期或不符合技術要求向申辦者承擔責任研究者1.根據試驗方案進行臨床試驗研究2.記錄臨床試驗病例報告表 CRF對因未按照試驗方案執

22、行或試驗操作不當引起的不良事件承擔責任倫理委員會審核申辦者的臨床試驗方案，保障受試者的全部利益受試者充分了解臨床試驗的所有信息，簽署知情同意書1、公司與申辦者、研究者以及臨床試驗機構、受試者的法律關系及相關責任劃分如下：（1）公司與申辦者之間的法律關系申辦者主要是國內外醫藥企業，負責發起、申請、組織、監查和稽查臨床試驗、并提供試驗用藥及試驗經費。根據藥物臨床試驗質量管理規范的相關規定，申辦者可以委托 CRO 執行部分臨床試驗相關工作。申辦者委托公司執行臨床試驗研究服務，兩者之間系委托代理法律關系。（2）公司與臨床試驗機構及研究者之間的法律關系進行藥物臨床試驗，須由申辦者在經 SFDA 資格認定

23、的藥物臨床試驗機構中選擇合適的研究機構，研究者主要由臨床試驗機構中具有相應專業技術職務、行醫資格和能力，并經過藥品臨床試驗管理規范培訓的醫生擔任，研究者負責按照試驗方案的內容嚴格執行臨床試驗。基于申辦者的委托，公司與臨床試驗機構及研究者簽署臨床試驗協議，并在該等臨床試驗協議中披露申辦者。根據合同法第四百零二條，受托人以自己的名義，在委托人的授權范圍內與第三人訂立的合同，第三人在訂立合同時知道受托人與委托人之間的代理關系的，該合同直接約束委托人和第三人，但有確切證據證明該合同只約束受托人和第三人的除外。因此，公司與臨床試驗機構及研究者簽署的臨床試驗協議直接約束申辦者與臨床試驗機構及研究者，公司僅

24、作為申辦者的代理人執行部分臨床試驗工作，公司執行臨床試驗工作代理行為的法律后果由申辦者承擔。（3）公司與受試者之間的法律關系受試者是在臨床試驗中接受藥物治療的健康人士或患者。獨立倫理委員會通常由醫藥相關專業人員、非醫藥專業人員、法律專家和其他人員組成，負責對臨床試驗方案進行倫理審查，確保受試者的權益。受試者由研究者負責篩選，公司基于申辦者的委托履行部分監管職責，因此，受試者與公司之間并無直接法律關系。如受試者遭受的不良事件確因由申辦者提供的研究藥物引起，而且該藥物的應用方法完全符合研究方案，或者由研究方案所規定的診斷過程所引起，則對于受試者提起的賠償訴求，公司并不對此承擔法律責任。就公司應承擔

25、的責任而言，公司在臨床試驗的過程中，對其因自身提供的服務質量瑕疵導致臨床試驗延期或不符合技術要求而向申辦者承擔責任。2、臨床試驗研究中所產生的數據、成果等知識產權權屬問題（1）公司與申辦者之間的知識產權權屬問題根據公司與申辦者簽署的委托協議，公司在執行臨床試驗研究服務過程中形成的所有數據、信息、成果、資料等所有權和知識產權，均屬于申辦者所有，公司不擁有與該臨床研究藥物及其臨床研究結果相關的任何權利。未經申辦者事先書面同意，公司不得出版或向公眾披露臨床試驗研究的全部或部分結果。此外，根據公司與申辦者簽署的委托協議，公司與申辦者應對相互披露的保密信息負有保密義務；除非雙方另有約定，任何一方不得將保

26、密信息向任何第三方披露或允許其使用。屬于申辦者的保密信息主要有：臨床試驗研究相關資料與數據；為執行該臨床試驗研究，申辦者提供給公司的知識、數據、技術、專業知識或者其他信息；在進行臨床試驗研究或使用臨床試驗研究藥物期間產生或獲得的任何信息。屬于公司的保密信息為：公司在提供臨床試驗研究服務中的臨床研究管理技能、操作技巧等信息。（2）申辦者、公司與臨床研究機構、研究者之間的知識產權權屬問題根據公司與臨床研究機構及研究者簽署的臨床試驗協議，在臨床研究過程中獲取的相關數據、資料均屬于申辦者所有。研究者應對申辦者或公司提供的任何臨床試驗研究資料以及在臨床試驗研究中得到的試驗數據予以保密，未經申辦者事先書面同意，研究者不得向第三方公開。研究者可以使用臨床試驗過程中產生的全部或部分結果進行科學研究如形成并發表研究文章，但需要事先得到申辦者的同意和授權。六、CRO 與臨床試驗機構的區別根據中華人民共和國藥品管理法實施條例第五章第三十條規定“藥物臨床試驗申請經國務院藥品監督管理部門批準后，申報人應當在經依法認定的具有藥物臨床試驗資格的機構中選擇承擔藥物臨床試驗的機構，并將該臨床試驗機構報國務院藥品監督管理部門和國務院衛生行政部門備案。”因此，臨床試驗機構是我國主要承擔藥物臨床試驗的醫療機構。它應具有與藥物臨床試驗相適