1、潰瘍性結腸炎的免疫學致病機制研究         【摘要】  潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis , UC）是以機體免疫功能障礙為主的一種疾病，其臨床病理變化復雜，病程漫長，多反復發作、易癌變。目前尚無明確有效的治療方法，被世界衛生組織列入疑難病種之一。本文從誘導抗原、免疫應答異常和神經內分泌-免疫調節改變三個方面，對UC免疫學致病機制進行了概述。 【關鍵詞】  潰瘍性結腸炎；免疫學致病機制；自身免疫   【Abstract】  Ulcerative

2、 colitis（UC）, mainly caused by immune-mediated disorder, is with a long course and recurrent attacks, prone to canceration and complicated in its clinical pathological changes. Now, there is still no clear and effective strategy to cure it. Thus, it is within the WHO list of difficult diseases aroun

3、d the world. This paper makes a tentative generalization on the development of the recent immunopathogenesis of UC, including the inducible antigens、the changes of immune response and the neuroendocrine-immunomodulation.   【Key words】  ulcerative colitis；immunopathogenesis；autoimmunit

4、y   距首例潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis , UC）報道（Wilks,1859年）至今已有100多年，但其病因和發病機制仍未得到詳盡的闡明。經過大量研究多數學者認為1，UC是在一定的遺傳背景下，外源性因素（如感染、腸道正常菌群）和宿主因素（如腸上皮黏膜屏障功能、血供和神經支配）共同作用的結果。其病理學檢查發現固有層內有中性粒細胞、淋巴細胞及其他免疫細胞浸潤，體內可檢出自身抗體，細胞因子也出現失調，特別是芯片分析技術對UC基因表達研究證實，UC發生與免疫激活基因有關。為此，本文從誘導抗原、免疫應答異常和神經內分泌-免疫調節改變三個層次來探討UC的形成。

5、1  誘導UC的抗原   同一種小鼠在有菌環境（可不含病原菌）下可以建立結腸炎模型，但在無菌環境中則無法建立；給予廣譜抗生素后，小鼠結腸炎好轉。因此說UC致病過程離不開腸道局部微環境中正常菌群與宿主之間的相互作用，其中宿主免疫調節的缺陷似乎是決定性因素（待后文講述），腸道正常菌群是始動因子。除對腸道正常菌群仍追蹤報道外，近些年來人們在自身抗原和細菌超抗原誘導UC方面進行了較多的探索，并取得了新的進展。   Yang等實驗表明9，金黃色葡萄球菌腸毒素B（SBE）能增加結腸上皮通透性，使小鼠對腸道內大分子-卵清蛋白高度敏感（產生抗卵清蛋白IgE），

6、當再次接觸卵清蛋白時，已致敏的肥大細胞和嗜酸性粒細胞釋放生物活性介質引發UC。研究者將含SBE的鼻竇沖洗液（來源于同時患有慢性鼻竇炎和UC的病人）和卵清蛋白混合，給實驗組小鼠胃內灌服使之處于致敏態，四組對照分別為預先給予SBE-抗體處理、僅給SBE、僅給卵清蛋白、僅給生理鹽水（其他條件相同）；14天后所有小鼠再給予卵清蛋白處理，結果實驗組小鼠均發生腹瀉，其結腸黏膜呈現UC所具有的組織病理學改變，而對照組小鼠未有上述表現。Shiobara等10觀察到，鏈球菌促有絲分裂外毒素Z-2（SMEZ-2）能引起腸道TCRBV4家族多克隆激活，UC患者中該細胞比例普遍較高，并且TCRBV4多克隆擴增占優勢的

7、患者其病程明顯長于TCRBV4多克隆擴增未占優勢的患者。2  免疫應答的異常   腸道黏膜免疫系統對上述各種抗原產生的免疫應答異常，如Th/Tr失衡、B細胞系統失調、先天免疫系統功能不良等是導致UC發生的重要因素。   2.1  Th/Tr失衡  效應/調節性T細胞失衡，被認為是UC發生的重要機制。小鼠和人的體外實驗表明，CD+4CD25+調節性T細胞（T-regulatory cells，Treg、Tr）的顯著特征是能夠抑制其他細胞群的增殖，并且這種抑制效應需要有其TCR的活化，通過細胞接觸依賴、細胞因子非依賴機制來實現。

8、小鼠結腸炎模型實驗表明，CD+4CD25+Tr是通過分泌IL-10和TGF-而發揮調節作用。   患者血漿CX3CR1+CD28-CD+4 T 細胞銳增11；T細胞（尤其CD+4）是通過GlcNAc6ST-1優先誘導高位內皮小靜脈表達周圍淋巴結地址素而移行至結腸黏膜12。其中新的一類CD+4效應T細胞TH17備受關注，它與UC炎癥瀑布效應密切相關（由IL-17、IL-6所介導）。固有層T細胞表面誘導受體DcR1、DcR2、DcR3表達增多13，競爭性地拮抗死亡受體DR4、DR5和CD95，從而逃避機體的免疫清除。況且，這些活化的T細胞可作為非專職抗原提呈細胞（nonprof

9、essional antigen-presenting cells，T-APCs），上調MHC-（DR）和CD86（B7-2）的表達，激活初始T細胞14。   當腸道局部效應T細胞功能不斷強化時，機體外周血中調節性T細胞（血液與結腸組織中的Tr有相似的多克隆VTCR）受趨化因子影響入炎癥區。研究證實15，16，UC患者結腸黏膜FOXP3+CD+4或CD+4CD25highTr大量積聚，體外培養具有明顯抑制CD+4CD25low/-T細胞增殖、減少TH1和TH2細胞因子釋放的功能，且當效應/調節性T細胞平均比例為2時，Tr抑制能力最佳。“為什么患者腸道內大量的Tr不能有效抑制

10、過度的炎癥”，可能的原因有，Th/Tr平均比例遠遠超過2，或IL-10、TGF-信號傳導途徑中斷或異常（患者雖然IL-10基因正常，但下游分子包括IL-10R1、IL-10R2、STAT3、JAK1的編碼基因是否正常有待于調查研究；TGF-1水平雖然升高，但其負性因子Smad7卻高度表達），或受某些未知因子干擾不能正常發揮其生理功能。也有研究表明，部分Tr的活化存在障礙。患者腸上皮細胞中非典型MHC-分子（CD1d、MICA/B、HLA-E三種蛋白及HLA-E mRNA）表達缺失17、gpi80表達改變，從而不能有效激活CD+8Tr，而是上調MHC-表達，優先激活CD+4T細胞。另外，患者CT

11、LA-4基因多態性顯著增多18，結腸黏膜NKR+T細胞選擇性減少19。   2.2  B細胞系統失調  UC腸黏膜漿細胞大量積聚（正常者的23倍），但pIgA表達嚴重減少，IgA從正常的IgA2占優勢轉為以更容易被水解的IgA1為主；為抵抗內源性細菌入侵，IgG、IgM分泌明顯增加，尤其是IgG1（包括抗hTM5抗體）、IgG3，使得免疫球蛋白總量超過正常者，同時補體活化沉積于上皮細胞表面，形成自身免疫反應。對同卵雙胞胎的研究發現，這種局部高水平的IgG1可能由遺傳因素決定。Jinno等20報道，被Ki-67高度標記的CD19+漿細胞（幼稚的漿細胞）浸潤

12、于激素抵抗的急性UC患者潰瘍底部，并且這種細胞的出現頻率與疾病臨床活動度密切關聯。腸道黏膜屏障破壞后，潰瘍底部必然產生次級炎癥反應，而研究者認為，這一現象并非次級效應，至少具有UC特異性，因為在克隆氏病、缺血性腸病患者中均未發現。   2.3  固有免疫系統功能異常   研究表明，UC神經內分泌-免疫調節存在微妙的改變：腸道神經肽表達、分布及調節異常，外周細胞對神經系統反應性也異常。先前認識到，P物質、神經激肽-1受體上調與UC乙狀結腸中噬酸性粒細胞浸潤相一致。近來發現28，固有層中細胞神經生長因子NGF及受體P75增多，而腸神經結構中腦源性神經營養因子BDNF銳減，這種不平衡可能引起患者局部組織炎癥過度代謝紊亂。尿皮質醇（UcnII）能作用于結腸上皮細胞的促腎上腺皮質激素釋放激素受體2（CRHR2）促進炎癥反應29，而在IBD腸道中UcnII、CRHR2 mRNA水平升高。體外實驗證實30，UC腎上腺素能介導的IL-10通路障礙：女性UC患者外周血細胞對腎上腺素的反應性減弱，導致調節性細胞因子IL-10生成減少。