1、依立替康聯(lián)合卡鉑方案二線治療小細胞肺癌臨床觀察         【摘要】  目的觀察依立替康加卡鉑在小細胞肺癌（SCLC）的化療中的療效和安全性。方法 11例SCLC患者接受IC方案二線化療，評價療效及毒副作用。結(jié)果 全組中位生存期為7個月；全組完全緩解率為0.00%，有效率為18.18%，臨床獲益率為63.64%；血液學(xué)方面毒性，全組度加度白細胞下降率為27.27%、中性粒細胞下降率為27.27%、血小板減少率為0.00%、貧血發(fā)生率為9.19%。非血液學(xué)方面毒性，度加度腹瀉的發(fā)生率為18.18%，度加

2、度腹瀉的發(fā)生率為0.00%，度加度肝功能損害的發(fā)生率為54.55%，度加度肝功能損害的發(fā)生率為0.00%。結(jié)論 IC方案是二線治療SCLC的有效方案，IC方案引起的遲發(fā)性腹瀉是可以控制的。 【關(guān)鍵詞】  依立替康 卡鉑 小細胞癌 化療         To evaluate the efficacy and safety of the regimen of the Irinotecan and Carboplatin (IC) for relapsed small cell lung cancer (SCLC). 

3、 Methods  A clinical trial including 11 patients were conducted in which the IC regimen was the second-line regimen for the treatment of patients with SCLC. The efficacy and safety of the regimen were evaluated.  Results  The median survival time was 7 months. The complete response ra

4、te was 0.00%. The overall response rate was 18.18 %.The clinical response rate was 63.64%.Grade 3 and 4 of myelosuppressions such as leucopenia , neutropenia, thrombocytopenia and anemia were 27.27%,27.27%, 0.00% and 9.19%. Grade 1 and 2 of diarrhea was18.18% and grade 3 and 4 of diarrhea was 0.00%.

5、 Grade 1 and 2 of impairment of liver function was 54.55% and grade 3 and 4 was 0.00%.  Conclusions   IC regimen is an effective second-line regimen for relapsed SCLC. The delayed diarrhea induced by irinotecan can be controlled by appropriate treatment .     irinotecan

6、；carboplatin；small cell lung cancer；chemotherapy   小細胞肺癌( small cell lung cancer，SCLC)對化療具有非常高的反應(yīng)性，初次化療可達65%85%的療效。但是因其本身固有的獲得性耐藥，大多數(shù)患者不可避免地會出現(xiàn)病情進展或復(fù)發(fā)，需要二線或挽救方案治療。我科應(yīng)用依立替康加卡鉑方案作為二線方案治療復(fù)發(fā)或進展的小細胞肺癌11例，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。   1資料與方法   1.1一般資料所有病例均為2006年2月至2007年10月經(jīng)病理學(xué)確診的SCLC患者，均有客觀療效觀

7、察指標(biāo)，Karnofaky評分（KPS）170 分，化療前心電圖及血象、肝腎功能均在正常范圍，預(yù)計生存期2個月。男性10例，女性1例，年齡為4066歲不等，平均年齡(53.00±8.32)歲。6例為足葉乙甙加順鉑一線化療后無效或3個月內(nèi)復(fù)發(fā)；3例為足葉乙甙加順鉑一線化療后3個月后進展；1例為艾素加奧沙利鉑一線化療后無效；1例為足葉乙甙加卡鉑一線化療后無效。   1.2治療方法依立替康（CPT-11）（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號：D6D254）65 mg/m2 第1，8 天，靜脈滴注，卡鉑（百時美施貴寶公司生產(chǎn)，批號：7K29759）按藥物曲線下面積（area un

8、der curve, AUC）為5計算，在第1天使用，靜脈滴注，間隔2周，每3周為1個周期。有效的患者均治療2個周期以上，化療2周期后評價療效，無效可更換方案，有效則可繼續(xù)使用原方案化療1至2個周期。化療當(dāng)天開始口服5%碳酸氫鈉溶液一天2次，每次20ml，連用4d。一旦出現(xiàn)遲發(fā)性腹瀉，立即予以口服洛哌丁胺4mg ，隨后每2小時口服2mg ，持續(xù)至末次稀便結(jié)束后12 h，同時加強支持治療，但洛哌丁胺不予預(yù)防性應(yīng)用。   1.3評價標(biāo)準近期療效：按WHO實體瘤療效評價統(tǒng)一標(biāo)準分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response,

9、 PR)、穩(wěn)定(stable of disease, SD)和進展(progress of disease, PD)。遠期療效：觀察化療后的生存期，從IC方案化療開始至死亡的時間或隨訪截止時間。隨訪截止時間為2007年12月30日。毒副反應(yīng)：按照ECOG常見毒性評估標(biāo)準分0度進行評估。   2結(jié)果   2.1近期療效所有患者均進行了療效評價，共治療了23個周期，平均每位患者2.1個周期，11例中CR 0例，PR 2例, SD 5例, PD 4例,總的臨床獲益率為63.64%，有效率為18.18%。   2.2遠期療效所有患者均得到隨訪

10、，隨訪率為100.00%。其中3例至2007年12月30日仍然存活，8例已經(jīng)死亡，總的平均生存期為7個月。   2.3毒副反應(yīng)11例患者毒副反應(yīng)具體見表1。   3討論    SCLC約占肺癌的15%20% ，其惡性程度高，預(yù)后差。化療是小細胞肺癌的主要治療手段，目前小細胞肺癌的一線化療方案主要為足葉乙甙聯(lián)合順鉑（EP）等方案。首次化療相對敏感，據(jù)文獻報道,聯(lián)合化療后對局限期初治患者有效率為85%95%，平均生存期可達1820月，2年生存率為15%20%，廣泛期患者有效率為60%80%，平均生存期712月，2年生存率為5%；

11、僅10%的小細胞肺癌能長期存活。但大多數(shù)患者會在較短時間內(nèi)出現(xiàn)病情進展而需要二線或挽救方案治療。二線方案化療的效果主要取決于初次治療結(jié)束至病情進展的間隔時間，以及首次化療的反應(yīng)性狀態(tài)和藥物。對于難治性小細胞肺癌對初治化療方案效果通常很差，需要使用無交叉耐藥的聯(lián)合化療方案，依立替康對復(fù)發(fā)的小細胞肺癌有一定的療效。            CPT-11是喜樹堿的衍生物, 為細胞周期特異性藥物，在體內(nèi)的主要活性成分為7-乙基-10羥基喜樹堿(SN-38)。2002年，日本臨床腫瘤組的一項依立替康加順鉑（

12、IP）方案與足葉乙甙加順鉑方案對照一線治療廣泛期SCLC的期隨機臨床研究結(jié)果顯示，平均生存期IP方案組為12.8個月，EP方案組為9.4個月；而腹瀉的發(fā)生率在IP方案組高于EP方案組，并有患者因腹瀉而死亡。CPT-11也是一個有效的SCLC二線化療的藥物，國外Hirose 等進行了IC方案治療難治的或敏感復(fù)發(fā)的SCLC的研究，其用法為CPT-11 50 mg/ m2 第1和第8天，靜脈滴注，卡鉑按AUC為5計算，在第1天使用，靜脈滴注，每3周為1個周期，總共22例可評價病例，無完全緩解患者，部分緩解15例（68.18%），在13例敏感復(fù)發(fā)者中有效率為92.31%；敏感復(fù)發(fā)者平均生存期為245d

13、，難治性者為194d，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；度加度白細胞減少是58%，中性粒細胞減少是63%，血小板減少是58%，貧血是67%；度的腹瀉為21%，無度的腹瀉；度加度的感染為13%；1例死于敗血癥。IC方案對難治的或敏感復(fù)發(fā)的SCLC顯示了較好的療效及一定的耐受性。國內(nèi)未見有IC方案二線治療SCLC的療效和毒副作用方面的報道。   本組平均生存期與Hirose 等報道的基本一致,總有效率低于國外的Hirose 等報道,可能與報道的病例中敏感復(fù)發(fā)患者比率明顯高于本組資料有關(guān)。血液學(xué)毒性的發(fā)生率比Hirose 等報道的低，遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率比Hirose 等報道的明顯要低。CPT-1

14、1的非血液學(xué)毒性主要是遲發(fā)性腹瀉，平均發(fā)生時間為用藥后第45天，為劑量限制性毒性。CPT-11的活性代謝產(chǎn)物SN-38引發(fā)腸結(jié)構(gòu)和功能的損害，出現(xiàn)腸壁變薄、血管擴張、炎癥細胞浸潤等。CPT-11結(jié)構(gòu)中有一個易變的-羥基-內(nèi)酯環(huán)，不同pH值下會發(fā)生可逆性水解，酸性條件下易形成內(nèi)酯型，中性或堿性環(huán)境中為羧基型，羧基型的細胞毒作用較弱，因此口服碳酸氫鈉等堿化腸腔可減少遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生，這已經(jīng)在動物實驗及期臨床試驗中證實。本次研究采用的方法為化療當(dāng)天開始口服5%碳酸氫鈉一天2次，每次20ml，連用d。同時患者一旦出現(xiàn)遲發(fā)性腹瀉立即應(yīng)用洛哌丁胺，先口服4mg，隨后每2小時口服2mg，持續(xù)至末次稀便結(jié)束后

15、12h，同時補充電解質(zhì)及液體，加強支持治療，洛哌丁胺于化療開始時給病人，并詳細告知具體的用法，但不預(yù)防性應(yīng)用。因此本組患者中出現(xiàn)度和度腹瀉者較少，未發(fā)生度及度腹瀉，這可能與我們對可能發(fā)生的遲發(fā)性腹瀉較為重視并采取了合理的治療方法。國內(nèi)潘登等10進行IP方案與EP方案對照治療廣泛期SCLC的期臨床試驗結(jié)果顯示，IP方案組度加度腹瀉的發(fā)生率為26.7%，度加度腹瀉的發(fā)生率為10.0%，腹瀉發(fā)生率也較低，國內(nèi)患者使用CPT-11所致腹瀉的發(fā)生率相對較低可能與人種有關(guān)。   綜上所述，IC方案二線治療SCLC可獲得較好的療效，血液學(xué)毒性不大，腸毒性反應(yīng)如遲發(fā)性腹瀉等可以得到有效防治

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