1、文件題目潔凈區離心機（咪喹莫特用）清潔驗證方案執行日期編 碼VOP-2015450190起草日期替 代審核日期頒發部門質量管理部批準日期發放編碼： 潔凈區離心機（咪喹莫特用）清潔驗證方案天方藥業有限公司目 錄一、目的1二、適用范圍1三、職責1四、內容11、概述12、風險評估結果13、參考資料24、驗證小組成員25、驗證前資料檢查36、驗證原理47、清潔方法及清潔產品48、接受標準限度49、取樣部位的確定510、取樣方法及回收率測定511、檢驗方法712、清潔驗證結果713、清潔有效期的驗證814、偏差分析與整改915、結果分析及評價：916、再驗證：917、相關文件：918、相關記錄：919、

2、文件發放范圍：920、附件：9潔凈區離心機（咪喹莫特用）清潔驗證方案一、目的建立潔凈區離心機（咪喹莫特用）清潔驗證方案，確認用于咪喹莫特產品離心甩濾時，按離心機(2016200034)清潔標準操作規程清洗后，設備上的的殘留物不超過規定的清潔限度要求,不會對將生產的產品造成交叉污染，證明離心機(2016200034)清潔標準操作規程的有效性，保證藥品質量。二、適用范圍適用于離心機(2016200034)的清潔標準操作規程的驗證。三、職責1、驗證小組成員負責潔凈區離心機（咪喹莫特用）清潔驗證方案的起草與實施。2、質量管理部負責驗證方案的審核與驗證過程的監督。四、內容1、概述 合成車間潔凈區離心機(

3、2016200034)是咪喹莫特離心甩濾所用設備，在藥品生產中主要通過高速旋轉使結晶液固液分離。其規格型號為PSL-1000。本次驗證對離心機(2016200034)清潔標準操作規程的可行性進行確認，評價在整個設備內表面（或與物料所接觸部位）的潛在殘留量和微生物污染情況，以保證藥品的生產是在符合GMP要求的情況下生產的。使用該設備生產產品時沒有來自上批產品及清洗過程所帶來污染的風險，從而制造出安全、符合質量標準的原料藥。2、風險評估結果 清潔驗證實施前，對影響清潔驗證效果的風險因素進行評估，評估結果如下：低風險點:人員因素中人員培訓不到位及身體健康狀況不能滿足衛生要求，設備因素中設備材質及維護

4、、清潔劑的清洗設計參數不合理，原輔料因素中清潔劑殘留量超標，環境因素中環境潔凈度超標造成微生物污染、設備使用后清潔之前污染情況過于嚴重導致無法使用。中風險點:人員因素中人員清潔操作失誤、人員取樣位置不具有代表性，原輔料因素中產品活性成分殘留量超標、難于清潔的輔料殘留量超標，環境因素中在清潔后放置過程中設備被污染，方法因素中取樣方法中取樣標準不具有代表性，殘留量檢驗標準錯誤，清潔規程制定不合理。 本次風險評估無高風險因素，在清潔驗證中，針對影響驗證效果的低風險點進行確認，針對中風險點在清潔驗證中應作為質量控制點及檢查監控的重點，將在驗證方案及報告中重點檢查記錄。對所有已知的風險均應采取針對性的措

5、施：硬件方面，做好IQ、OQ、PQ，通過加強維護保養來杜絕風險的發生；軟件方面，通過參照相關指南來科學制訂殘留檢驗標準、取樣部位、取樣方法，系統制訂相關SMP和SOP、加強人員培訓和檢查監控，以降低清潔驗證中的風險。3、參考資料 本設備的清潔驗證方案參考了有關制藥設備的驗證指導原則，具體參考的指導原則如下：（1）藥品生產質量管理規范 （2010版）（2）藥品生產驗證指南 （2003年）（3）藥品生產GMP指南·原料藥 （2011年版）（4）APIC原料藥廠清潔驗證指南 （2014年）4、驗證小組成員姓名個人職務職責呂和平質量副總驗證方案、驗證報告的批準鞏玉榮質量管理部經理驗證方案、報

6、告的審核呂蘭亭制劑分廠副廠長驗證方案、報告的審核劉建國經理助理驗證方案、報告的審核張忠理車間主任方案初審、驗證過程中的組織協調、最終驗證結果評價李彩華技術員方案的起草，數據的收集、整理，驗證結果的評價郭婷婷質監員負責數據的收集、整理，驗證所需文件的檢查祖正杰工段長負責驗證過程的監督徐鶴工段長負責驗證過程中設備的確認王莉李夢欣化驗員驗證過程中清潔后的取樣與化學殘留檢驗國軍紅統計員人員培訓健康檔案的檢查關騰維修工負責驗證所需設備設施等情況的檢查周晨陽班長負責驗證方案的實施靳建軍班長負責驗證方案的實施毛連杰操作工負責驗證方案的實施李二春操作工負責驗證方案的實施吳文騫QC負責微生物樣品檢驗5、驗證前資

7、料檢查設備清潔驗證前，與驗證有關的所有設備、儀器應運行正常，儀表、計量器具等應校驗合格。 5.1驗證所需文件文件名稱文件編碼檢查標準檢查結果離心機（2016200034）清潔標準操作規程SOP-FB-4504401文件完整齊全，且為有效文本。島津LC-15C液相色譜儀操作規程SOP-BC-4502300 檢品取樣管理規程SMP-BA-0001711微生物限度檢查法標準操作規程SOP-BB-0008205檢查人： 復核人： 日期：結果評價： 評價人： 日期：5.2驗證所需人員的健康狀況和培訓狀況 驗證人員的健康狀況：根據公司員工健康管理規程，檢查人員的體檢情況。確保個人衛生情況符合GMP對人員的

8、衛生健康要求。驗證人員的培訓狀況：確認驗證人員通過本驗證方案及相關文件的培訓，確保驗證順利實施。人員健康狀況培訓情況檢查方法檢查結果書面檢查檢查人： 復核人： 日期：結果評價： 評價人： 日期：6、驗證原理 按本設備的清潔標準操作規程清潔后，對設備清潔情況外觀檢驗、淋洗液樣品檢驗，將所得結果與可接受限度比較，若低于可接受限度，則可證實清潔程序的有效性及穩定性。7、清潔方法及清潔產品 7.1清潔方法：清潔驗證前按照離心機（2016200034）清潔標準操作規程對設備進行清潔。 7.2清潔產品：咪喹莫特8、接受標準限度 8.1目測檢查：內壁干凈目視無殘留物，外壁光潔見本色。 8.2淋洗液取樣檢測化

9、學殘留的可接受限度 8.2.1最大允許殘留 根據藥品GMP指南·原料藥，化學殘留物可接受限度：由于原料藥，特別是原料藥中間產品，往往沒有或無法獲得日治療劑量的數據，因此，一般情況下，也基于對其毒性數據的評估，直接采用十萬分之一（10ppm）或千分之一的固定值，作為其清潔的可接受標準。本次清潔驗證的化學殘留標準采用十萬分之一（即（10ppm）的標準。設下批產品的生產批量B（kg），因殘留物濃度最高為10×10-6，即10mg/kg, 則允許殘留：L=B×10×10-6，驗證時取最差條件，即取下批產品的最小批量B小（kg），則最大允許殘留：L=B小×

10、;10×10-6=10B小（mg）=10×9.9=99 mg8.2.2棉簽擦拭化學殘留限度（R）棉簽擦拭化學殘留限度（R）= (cm2) =cm2 =0.063mg 8.3微生物限度 對棉簽擦拭樣品：微生物限度標準50CFU/25cm29、取樣部位的確定 離心機清潔后，采用棉簽擦拭取樣法，選擇最難清洗部位為取樣點，設備取樣位置具體示意圖如下：內膽表面10、取樣方法及回收率測定10.1取樣方法（3次試驗，按更換品種清潔方法清潔后采用棉簽擦拭法取樣）。微生物殘留檢測與化學殘留檢測取樣部位應相鄰但不能重復。取樣時先取微生物殘留樣后取化學殘留檢測樣。10.1.2微生物殘留取樣方法：

11、準備裝有1只棉簽和20ml0.9的無菌氯化鈉溶液的100ml錐形瓶一只，內徑5×5cm空框的規格板，滅菌處理。將滅菌的規格板放在被檢物體表面，用浸有0.9的無菌氯化鈉溶液的棉簽1支，在規格板框內橫豎涂抹各5次（往返為一次），并隨之轉動棉簽，以同樣的方法在該物體上1個點進行連續采樣。取樣后，剪去棉簽與手接觸部分，將1只棉簽放入錐形瓶中，并密封注明樣品號，送化驗室檢驗。 10.1.3化學殘留量取樣方法：準備無水乙醇溶液10ml，棉簽、內徑5×5cm空框的規格板。將規格板放在被檢物體表面，用浸有無水乙醇溶液的棉簽1支，在規格板框內橫豎涂抹各5次（往返為一次，如下圖），并隨之轉動棉

12、簽，以同樣的方法在設備取樣位置圖上標明的1個點進行連續采樣。棉簽擦拭取樣示意圖 擦拭完成后，剪去棉簽與手接觸部位。將棉簽放入試管，并密封。試管上注明樣品號，送化驗室檢驗。10.2擦拭法回收率測定（3次重復試驗）： 使用5cm×5cm不銹鋼板（材質與離心機設備材質相同），板上最大允許化學殘留量=L/設備內表面積×25cm2=99mg/39250cm2×25cm2=0.063mg。精密稱取6.3mg咪喹莫特產品，溶解于100ml的2%鹽酸水溶液中，混合均勻后取其中的1ml用2%鹽酸水溶液稀釋至10ml。使用噴壺將其均勻噴在玻璃板上，再用10ml的2%鹽酸水溶液清洗噴壺

13、后噴于板上，在常溫下（與離心甩濾溫度相同）自然晾干備用。 化學殘留量取樣方法進行取樣，樣品加入10ml0.02mol/L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液，超聲處理，使咪喹莫特溶解于0.02mol/L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液中，保存備檢。對照液的配制：取咪喹莫特對照品6.3mg精密稱量，置100ml量瓶中，先用適量0.02mol/L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液溶解，再加0.02mol/L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液至刻度，搖勻。精密量取1ml溶液置10ml的容量瓶中，用0.02mol/L磷酸溶液-乙腈（70:30）稀釋至刻度,搖勻，濾過，作為對照溶液。 用液相色譜法測樣品液與對照

14、液，記錄峰面積。回收率標準：回收率50%，回收率的 RSD20%。樣品回收率計算：樣品液峰面積/對照液峰面積×100%樣品編號樣品液峰面積對照液峰面積回收率FRSD20%123平均回收率F 檢查人： 復核人： 日期： 結果評價： 評價人： 日期：11、檢驗方法 11.1目測檢查：內壁干凈目視無殘留物，外壁光潔見本色。 11.2化學殘留檢驗 化學殘留的檢測采用高效液相色譜法，檢驗方法的驗證見咪喹莫特（有關物質測定）檢驗方法確認方案（編碼：VOP-2015200230）。 11.3微生物殘留檢驗：微生物限度檢查法。 12、清潔驗證結果 12.1目視檢查結果批號要求結果內壁干凈目視無殘留物

15、，外壁光潔見本色。檢查人： 復核人： 日期：12.2化學殘留檢查結果對照溶液：精稱咪喹莫特標準品（6.3mg×回收率F）置于100ml容量瓶中，精密稱定,用適量0.02mol/L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液溶解，再用0.02mol/L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液稀釋至刻度，搖勻。精密量取1ml溶液置10ml容量瓶中，用0.02mol/L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液稀釋至刻度，搖勻，過濾，作為對照品溶液。批號對照品稱量（mg）稀釋量（ml）檢查人： 復核人： 日期： 供試溶液：擦拭棉簽加入10ml0.02mol/L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液，超聲處理，定容，作為供試液

16、。 結果判斷：分別將對照溶液和供試溶液使用液相色譜法進行檢測，記錄色譜圖。供試溶液的色譜圖中主峰面積小于對照溶液色譜圖中主峰面積，即認為清潔后化學殘留低于化學殘留限度標準，清潔合格。化學殘留檢查結果 設備編號： 批號取樣日期樣品編號標準供試液峰面積對照液峰面積結果樣1供試溶液的譜圖中主峰面積小于對照溶液譜圖中主峰面積樣2樣3 檢查人： 復核人： 日期：12.3微生物檢查結果 設備編號： 批號取樣日期樣品編號標準結果樣150CFU/25cm2樣2樣3檢查人： 復核人： 日期：結果評價： 評價人： 評價日期：13、清潔有效期的驗證選取離心機（咪喹莫特離心甩濾用），在進行徹底清潔干燥，符合清潔標準后

17、，在生產中不使用情況下密閉保存。清潔結束24小時后取樣進行微生物限度檢查。設備表面微生物限度檢查結果匯總： 設備編號：取樣周期批號樣品編號標準結果24小時樣150CFU/25cm2樣2樣3檢查人： 復核人： 日期：結果評價： 評價人： 評價日期：14、偏差分析與整改15、結果分析及評價：對清潔驗證結果作出分析評價。16、再驗證：根據本次驗證結果及GMP要求確定再驗證周期。17、相關文件：島津LC-15C高效液相色譜儀操作規程、微生物限度檢查法標準操作規程。18、相關記錄：潔凈區離心機（咪喹莫特用）清潔驗證記錄19、文件發放范圍：質量管理部（存檔）、合成車間。 20、附件：潔凈區離心機（咪喹莫特

18、用）清潔驗證記錄附件： 潔凈區離心機（咪喹莫特用）設備清潔驗證記錄NO：J2015450190 1、驗證依據 執行潔凈區離心機（咪喹莫特用）設備清潔驗證方案VOP-2015450190。 2、驗證小組成員姓名個人職務職責呂和平質量副總驗證方案、驗證報告的批準鞏玉榮質量管理部經理驗證方案、報告的審核呂蘭亭制劑分廠副廠長驗證方案、報告的審核劉建國經理助理驗證方案、報告的審核張忠理車間主任方案初審、驗證過程中的組織協調、最終驗證結果評價李彩華技術員方案的起草，數據的收集、整理，驗證結果的評價郭婷婷質監員負責數據的收集、整理，驗證所需文件的檢查祖正杰工段長負責驗證過程的監督徐鶴工段長負責驗證過程中設備

19、的確認王莉李夢欣化驗員驗證過程中清潔后的取樣與化學殘留檢驗國軍紅統計員人員培訓健康檔案的檢查關騰維修工負責驗證所需設備設施等情況的檢查周晨陽班長負責驗證方案的實施靳建軍班長負責驗證方案的實施毛連杰操作工負責驗證方案的實施李二春操作工負責驗證方案的實施吳文騫QC負責微生物樣品檢驗 3、驗證前資料檢查 3.1驗證所需文件文件名稱文件編碼檢查標準檢查結果離心機（2016200034）清潔標準操作規程SOP-FB-4504401文件完整齊全，且為有效文本。島津LC-15C液相色譜儀操作規程SOP-BC-4502300檢品取樣管理規程SMP-BA-0001711微生物限度檢查法標準操作規程SOP-BB-

20、0008205 檢查人： 復核人： 日期： 結果評價： 評價人： 評價日期： 3.2驗證所需人員的健康狀況和培訓狀況 驗證人員的健康狀況：根據公司員工健康管理規程，檢查人員的體檢情況。確保個人衛生情況符合GMP對人員的衛生健康要求。 驗證人員的培訓狀況：確認驗證人員通過本驗證方案及相關文件的培訓，確保驗證順利實施。人員健康狀況培訓情況檢查方法檢查結果按照公司年度健康體檢計劃進行了健康檢查，并確認驗證過程中接觸物料人員的健康狀況；產品驗證前確認接觸物料人員有無外傷和感冒癥狀按照年度培訓計劃進行了SOP、GMP和異常情況應急處理等相關方面的培訓，且培訓成績合格，并對驗證方案及相關文件進行了培訓書面

21、檢查檢查人： 復核人： 檢查日期：結果評價： 評價人： 評價日期：4、接受標準限度 4.1目測檢查：內壁干凈目視無殘留物，外壁光潔見本色。 4.2棉簽擦拭法取樣檢測化學殘留的可接受限度 4.2.1 最大允許殘留 根據藥品GMP指南·原料藥，化學殘留物可接受限度：由于原料藥，特別是原料藥中間產品，往往沒有或無法獲得日治療劑量的數據，因此，一般情況下，也基于對其毒性數據的評估，直接采用十萬分之一（10ppm）或千分之一的固定值，作為其清潔的可接受標準。本次清潔驗證的化學殘留標準采用十萬分之一（即（10ppm）的標準。設下批產品的生產批量B（kg），因殘留物濃度最高為10×10-

22、6，即10mg/kg, 則允許殘留：L=B×10×10-6，驗證時取最差條件，即取下批產品的最小批量B小（kg），則最大允許殘留： L=B小×10×10-6=10B小（mg）=10×9.9=99 mg 4.2.2棉簽擦拭化學殘留限度（R）棉簽擦拭化學殘留限度（R）= (cm2) =cm2 =0.063mg 4.3微生物限度 對棉簽擦拭樣品：微生物限度標準 50CFU/25cm25、取樣部位的確定離心機清潔后，采用棉簽擦拭取樣法，選擇最難清洗部位為取樣點，設備取樣位置具體示意圖如下：內膽表面6、取樣方法及回收率測定 6.1取樣方法（3次試驗，按更

23、換品種清潔方法清潔后采用棉簽擦拭法取樣）。微生物殘留檢測與化學殘留檢測取樣部位應相鄰但不能重復。取樣時先取微生物殘留樣后取化學殘留檢測樣。6.1.2微生物殘留取樣方法：準備裝有1只棉簽和20ml0.9的無菌氯化鈉溶液的100ml錐形瓶一只，內徑5×5cm空框的規格板，滅菌處理。將滅菌的規格板放在被檢物體表面，用浸有0.9的無菌氯化鈉溶液的棉簽1支，在規格板框內橫豎涂抹各5次（往返為一次），并隨之轉動棉簽，以同樣的方法在該物體上1個點進行連續采樣。取樣后，剪去棉簽與手接觸部分，將1只棉簽放入錐形瓶中，并密封注明樣品號，送化驗室檢驗。 6.1.3化學殘留量取樣方法：準備無水乙醇溶液10m

24、l，棉簽、內徑5×5cm空框的規格板。將規格板放在被檢物體表面，用浸有無水乙醇溶液的棉簽1支，在規格板框內橫豎涂抹各5次（往返為一次，如下圖），并隨之轉動棉簽，以同樣的方法在設備取樣位置圖上標明的1個點進行連續采樣。棉簽擦拭取樣示意圖 擦拭完成后，剪去棉簽與手接觸部位。將棉簽放入試管，并密封。試管上注明樣品號，送化驗室檢驗。6.2擦拭法回收率測定（3次重復試驗）： 使用5cm×5cm不銹鋼板（材質與離心機設備材質相同），板上最大允許化學殘留量=L/設備內表面積×25cm2=99mg/39250cm2×25cm2=0.063mg。精密稱取6.3mg咪喹莫特

25、產品，溶解于100ml的2%鹽酸水溶液中，混合均勻后取其中的1ml用2%鹽酸水溶液稀釋至10ml。使用噴壺將其均勻噴在玻璃板上，再用10ml的2%鹽酸水溶液清洗噴壺后噴于板上，在常溫下（與離心甩濾溫度相同）自然晾干備用。 取上述制好的不銹鋼板，按照6.1.3化學殘留量取樣方法進行取樣，樣品加入10ml0.02mol/L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液，超聲處理，使咪喹莫特溶解于0.02mol/L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液中，保存備檢。對照液的配制：取咪喹莫特對照品6.3mg精密稱量，置100ml量瓶中，先用適量0.02mol/L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液溶解，再加0.02mol/L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液至刻度，搖勻。精密量取1ml溶液置10ml的容量瓶中，用0.02mol/L磷酸溶液-乙腈（70:30）稀釋至刻度,搖勻，濾過，作為對照溶液。 用液相色譜法測樣品液與對照液，記錄峰面積。回收率標準：回收率50%，回收率的 RSD20%。樣品回收率計算：樣品液峰面積/對照液峰面積×100%樣品編號樣品液峰面積對照液峰面積回收率FRSD20%123平均回收率F檢查人： 復核人： 日期：結果評價： 評價人： 評價日期：7、檢驗方法 7.1目測檢查：內壁干凈目視無殘留物，外壁光潔見本色。 7.2化學殘留檢驗 化學殘留的檢測