1、執業藥師輔導藥理學第五章 抗微生物藥概論概述分為兩部分：1.抗菌藥（總論+各論，先各論后總論）2.抗真菌、結核、腫瘤藥（難！）一、抗微生物藥常用術語1.抗菌譜：抗菌抑制或殺滅病原菌的范圍。窄譜抗菌藥（窄譜）：僅作用于單個菌種或某些菌屬。如異煙肼僅對結核桿菌有效（專情）。廣譜抗菌藥（廣譜）：抗菌譜廣泛。如第三代及第四代氟喹諾酮類藥。2.抗菌活性：抗菌抑制或殺滅病原菌的能力。最低抑菌濃度（MIC）：能抑制培養基內細菌生長的最低濃度；最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養基內細菌（即殺死 99.9%受試微生物）的最低濃度。3.化療指數：半數致死量（LD50）/半數有效量（ED50）。Q：越大越安全？還

2、是越小越安全？ A：越大療效越好，毒性越小；但并非絕對。如青霉素化療指數高，但可致過敏性休克。4.抗菌后效應（PAE）：當抗菌與細菌接觸一定時間后，濃度逐漸下降，低于最小抑菌濃度或全部排出以后，仍然對細菌的生長繁殖繼續有抑制作用。PAE 時間越長，抗菌活性越強。二、抗微生物藥的主要作用機制第1頁概論1.常用術語抗菌譜、抗菌活性、化療指數和抗菌后效應2.抗菌作用機制（1） 抑制細胞壁（2） 影響細胞膜功能（3） 抑制蛋白質（4） 干擾核酸代謝3.細菌的耐藥性耐藥性種類及產生機制4.抗微生物藥的合理應用（1） 明確病因，性用藥（2） 根據 PK/PD 原理指導臨床用藥（3） 根據患者生理病理情況合

3、理用藥（4） 嚴格抗菌的預防應用（5） 防止和杜絕抗菌藥（6） 防止用藥的執業藥師輔導藥理學（一）抑制細菌細胞壁青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素、磷霉素、桿菌肽。-內酰胺類和青霉素結合蛋白結合，使轉肽酶活性降低，抑制轉肽作用，使粘肽不能壁，從而發揮抗菌作用。，造成細胞（二）影響細胞膜功能多黏菌素、制霉菌素、兩性霉素 B。第2頁執業藥師輔導藥理學與真菌細胞膜上的重麥角固醇相結合，干擾細胞膜的通透性，使真菌的生命力下降甚至。（三）抑制蛋白質包括：起始、肽鏈延長和終止 3 個階段。1.起始階段：30S 啟動復合物形成（mRNA+30S70S 起動前復合體的形成（30S70S 起動復合體的形成（由大小）

4、；+50S）；、mRNA、tRNA 組成），形成蛋白質的場所-白體（rRNA）。【抗菌作用點】氨基糖苷類30s2.肽鏈延長階段：和 70s 始動復合物的形成。進位：tRNA 進入白體的受位（A 位）；成肽：在轉肽酶的催化下，將給位（P 位）上的 tRNA 所攜帶氨基酸轉移到 A 位上，縮合形成肽鍵。移位：白體向 mRNA 滑動，同時使肽酰基 tRNA 從A 位移到P 位。進位第3頁執業藥師輔導藥理學成肽、移位【抗菌作用點】1.四環素類與 30s結合，氨基酰 tRNA 與其A 位結合，肽鏈形成受阻而抑菌；2. 氯霉素、霉素抑制肽酰基轉移酶；3. 大環內酯類抑制移位酶，肽鏈的延長。【前后】口訣：3

5、0 而立四環素，紅氯林中 50 載。第4頁執業藥師輔導藥理學3.終止階段：當 mRNA 上終止出現后，多肽鏈停止，肽鏈從肽酰-tRNA 中釋出，mRNA、白體等分離。【抗菌作用點】氨基糖苷類終止階段：終止因子與 A 位結合，使肽鏈不能從核糖體出來，使核糖體循環受阻。（四）干擾核酸代謝1.喹諾酮類：抑制 DNA 回旋酶和拓撲異構酶 IV，抑制細菌的 DNA和 mRNA 的轉錄；2. 平：抑制細菌 DNA 依賴的 RNA 聚合酶，阻礙 mRNA 的3. 乙胺丁醇：與二價金屬離子如 Mg2+結合，干擾菌體 RNA 的。4.磺胺類藥抑制二氫葉酸酶。甲氧芐啶/乙胺嘧啶-抑制二氫葉酸還原酶。第5頁執業藥師

6、輔導藥理學5.齊定、阿昔洛韋、阿糖胞苷：抑制DNA的必需酶。三、細菌的耐藥性微生物通過改變自身代謝途徑或產生相應的滅活物質，抵御抗微生物的，從而使微生物對抗微生物的敏感性降低甚至消失。（一）耐藥性的種類1.天然耐藥性：腸道桿菌對青霉素耐藥；銅綠假單胞菌對氨芐耐藥；2.獲得性耐藥性：當微生物接觸抗菌后，通過改變自身的代謝途徑，從而避免被抗菌抑制或殺滅。如：菌通過產生 -內酰胺酶對 -內酰胺類抗生素耐藥（+（二）耐藥性產生機制酸！）。1.產生滅活酶 水解酶，如肽酶，菌對青霉素及頭孢菌素耐藥后，產生了裂解 -內酰胺環的 -內酰胺酶。第6頁執業藥師輔導藥理學【前后】-內酰胺酶抑制劑復方制劑（酸鉀+阿莫

7、）。鈍化酶，如乙酰轉移酶、核苷轉移酶和磷酸轉移酶等。對氨基糖苷類抗生素耐藥的革蘭菌，可產生多種鈍化酶。【前后】對鈍化酶穩定的氨基糖苷類：阿米卡星、奈替。2.改變靶部位抗菌對細菌的原始作用靶點，稱為靶部位。若此部位發生結構或位置改變，則不能與靶部位結合，細菌即可產生耐藥性。比如：PBPs 數量減少或出現新的低親和性 PBPs耐藥。3.增加代謝拮抗物磺胺藥與菌接觸后后者可使對氨基苯甲酸（PABA）的產量增加 20100 倍與磺胺藥競爭二氫蝶酸合酶時占優勢菌產生抗藥性。4.改變通透性如銅綠假單胞菌對青霉素等有天然屏障作用。胞壁外膜小孔很少，5.加強主動外排系統不易進入，因此對大部分青霉素和頭孢菌素耐

8、藥。大腸埃希菌、菌、銅綠假單胞菌等均有主動外排系統。經其外排引起耐藥的抗菌藥四環素、氟喹諾酮類、大環內酯類、氯霉素和 -內酰胺類。6.其他（1）對氟喹諾酮類抗菌產生耐藥的腸桿菌、假單胞菌由于拓撲異構酶的結構改變所致。（2）對酶的親和力。霉素類產生耐藥的腸球菌、鏈球菌、腸桿菌、假單胞菌等的耐藥降低了 RNA 聚合（3）耐紅霉素的大腸桿菌存在紅霉素酯酶，能酯解紅霉素的大環內酯結構。四、抗微生物藥的合理應用（一）明確病因，性用藥1.經驗治療：第7頁執業藥師輔導藥理學成人化膿性腦膜炎青霉素、磺胺嘧啶；泌氟喹諾酮類、頭孢菌素類。2.參考藥敏試驗結果適當調整。（二）依據 PK/PD（藥動藥效學結合模型）原

9、理指導臨床用藥1.時間依賴性抗生素細水長流 TANG：即的殺菌活性與濃度維持在 MIC 以上時間的長短有關，而濃度繼續增高時，其殺菌活性和速率并無明顯改變。用藥方法：小劑量均勻分次給藥，甚至持續給藥。2.濃度依賴性抗菌一夠 TANG：殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切，即濃度越高，殺菌作用越強。具有首劑效 最小劑量范圍內通過提高的給藥劑量提高臨床療效。用藥方法：每天給藥一次。（三）根據患者的生理病理情況合理用藥1.新生兒：因肝藥酶系統發育不全，腎臟排泄能力差毒性大者盡量避免使用。主要經肝代謝的：氯霉素、磺胺類。主要自腎排泄的：氨基糖苷類、萬古霉素、多黏菌素類、四環素類。對兒童生長發育

10、有影響的：四環素、氟喹諾酮類。第8頁主要通過腎排泄的抗菌藥A.氨基糖苷類B.萬古霉素 C.磺胺類D.四環素類【口訣 TANG】腎臟排泄近四萬，撒尿變黃氨糖苷。執業藥師輔導藥理學2. 妊娠期：可用 -內酰胺類和大環內酯類。3. 老年人：避免氨基糖苷類。4. 腎功能減退時：避免四環素類、磺胺類、頭孢噻啶、氨基糖苷類、羧芐素等。5. 肝功能不全患者：考慮肝毒性反應的可能性。（四）嚴格抗菌的預防應用抗生素！、多黏菌素類、萬古霉 隨便進行預防性抗菌治療，并不能減少的發生，有時反有促進耐藥菌株生長和導致二重的，甚至掩蓋癥狀和延誤診斷及治療的時機。預防性應用抗菌的適應證：嚴重創傷、開放性骨折、火器傷、腹內空

11、腔臟器破裂、有嚴重污染和軟組織破壞的創傷等；大面積燒傷；結腸手術前腸道準備；急癥手術患者的身體其他部位有化膿染；營養不良、全身情況差或接受激素、抗癌人造物留置手術；等的患者需作手術時；有心臟瓣膜病或已人工心臟瓣膜者，需作手術時。【正確】術前、術中給抗菌各一次，術后繼續用 12 日。【錯誤】僅術后才應用效果較差。【小結】要么不用，用就徹底用足！第9頁對兒童生長發育有影響的抗菌藥四環素類、喹諾酮類【口訣 TANG】四環素，喹諾酮，隨便應用害兒童。執業藥師輔導藥理學（五）防止抗菌1.染上呼吸道主要為染抗菌藥無效。即便有細菌，也多為自限型的，如急性中耳炎自愈率 90%以上；而急性鼻竇炎自愈率 70%。

12、2.發熱不明者不宜用以免臨床癥狀不典型（如：熱型）和病原菌不易被檢出，延誤診斷和治療。3.一些腹瀉、腸炎者 腹部受涼引起腸蠕動加快，對乳制品、魚蝦等過敏引起的用抗菌藥。反應；胰腺外功能不足，甚至胰等都會引起腹瀉沒有細菌4.皮膚和黏膜不第10頁執業藥師輔導藥理學盡量不在皮膚和黏膜局部應用抗菌藥，尤其青霉素等應禁用，頭孢菌素應慎用。Q：為什么？A：局部用藥易使細菌產生耐藥性和過敏反應。新霉素、磺胺醋酰鈉、桿菌肽、莫匹專供皮膚和黏膜局部應用確需局部用藥才可選用。（六）防止用藥的1.嚴格掌握病混合用藥的指征而又危及生命的嚴重；減緩耐藥性的產生；降低毒副作用；免疫功能低下。2.嚴格用藥越用藥的間相互作用

13、不良反應可能性越大。不合理的聯用拮抗作用。【實戰演習】13A.青霉素 B.鏈霉素 C.紅霉素 D.磺胺嘧啶E.甲氧芐啶1.能夠抑制細菌細胞壁的答疑編號 700844050101是【正確】A2.能夠阻礙細菌二氫葉酸答疑編號 700844050102酶的是【正確】D3.能夠阻礙細菌二氫葉酸還原酶的答疑編號 700844050103是【正確】E13A.磺胺嘧啶B.氧氟沙星C.平第11頁執業藥師輔導藥理學D.兩性霉素E.紅霉素 1.與敏感菌白體結合阻斷轉肽作用和 mRNA 位移答疑編號 700844050104【正確】E2.抑制細菌依賴于 DNA 的 RNA 聚合酶，阻礙 mRNA答疑編號 700844050105【正確】C3.可與對氨苯甲酸競爭二氫葉酸答疑編號 7