1、 您現在的位置:電子刊物>> 電子刊物列表>> 電子刊物詳細發布日期20110531欄目化藥藥物評價>>化藥質量控制標題FDA人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統指導原則(一作者高楊部門化藥藥學二部正文內容按語:美國FDA于1999年5月發布了人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統指導原則(Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics,繼而于3年后再次發布了人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統指導原則-問與答(Container Closure Systems for Pac

2、kaging Human Drugsand Biologics-Questions and Answers,該指導原則代表了FDA關于人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統的現行觀點,對于我國藥品注冊申請者和藥品監管當局都具有很高的借鑒意義。EMEA 直接接觸塑料包裝材料指導原則的中文版已經于2011年4月在藥審中心網站上以電子刊物發表。此次將FDA的相關指導原則翻譯成中文,供業界參考研究。本文在翻譯過程中得到了百特(中國投資有限公司的金天明女士和龔明濤博士的大力支持,在此表示誠摯謝意。盡管譯稿經過筆者認真校核,但是由于水平有限,文中錯誤再所難免,懇請批評指正。限于電子刊物的篇幅,將該指導原則將

3、分為四篇連續刊出,前三篇為人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統指導原則,最后一篇為人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統指導原則-問與答,本文為第一篇。指導原則人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統化學,生產和質控文件美國衛生及公共服務部食品與藥品管理局藥品評價與研究中心(CDER生物制品評價和研究中心(CBER1999年5月指導原則人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統化學,生產和質控文件另外的副本可以從以下地點得到:培訓和交流辦公室交流管理處藥品信息科,HFD-210藥品評價與研究中心(CDER5600 Fishers LaneRockville, Maryland 20857(電話301-82

4、7-4573或交流,培訓和生產商支持辦公室,HFM-40生物制品評價和研究中心(CBER1401 Rockville PikeRockville, Maryland 20852-1448(傳真888-CBERFAX或301-827-3844(語音信息800-835-4709或301-827-1800美國衛生及公共服務部食品與藥品管理局藥品評價與研究中心(CDER生物制品評價和研究中心(CBER1999年5月目錄I.引言II.背景A.定義B.CGMP、CPSC和USP對包裝容器的要求C.其他需要考慮的因素III.包裝組件的合格性確認和質量控制A.引言B.一般要求C.為支持任何藥品的原始申請而應提

5、供交的資料D.吸入制劑E.注射劑和眼用制劑F.口服液體制劑、局部用制劑及其局部用給藥系統G.口服固體制劑和復溶用粉末H.其他劑型.批準后的包裝變更.類DMF文件A.總體說明B.類DMF中包括的信息.大包裝容器A.散裝原料藥用容器B.散裝制劑用容器附件A法規要求附件B與包裝有關的政策指南附件C提取物研究附件D縮略語附件E參考文獻行業指南1人用藥品和生物制品包裝用容器封閉系統指導原則化學,生產和質控文件I.引言本指導原則為提交人用藥品與生物制品2所用包裝材料信息提供一般原則的指導3。本文件替代FDA于1987年2月發布的關于提交人用藥品和生物制品包裝資料的指導原則和仿制藥辦公室于1995年6月30

6、日向行業發布的包裝政策聲明4。本指導原則并非是闡述制劑生產有關的包裝操作應提供的信息。可以采用與本指導原則不同的研究方法,但建議申請人提前就重大的差異,和CDER化學審評員或CBER審評員進行討論。這是為了避免申請人花費不必要的時間和精力去準備資料,而這種資料可能不被FDA接受。II.背景聯邦食品、藥和化妝品法(以下簡稱“法案”要求必須提供包裝材料的充分信息。法案第501(a(3部分規定,“如果某個藥品的容器整體或部分含有毒或有害物質,可能導致藥品對健康有害的.”,則該藥為劣藥。此外,法案第502部分規定,如果某藥品的包裝存在過失,則被認為錯標藥品。另外,法案第505部分要求詳細描述包裝藥品所

7、使用的方法,用于包裝的設施設備及控制措施(見附錄A。法案第505(b(1(D部分規定,申請人應完整描述藥品的生產、加工和包裝過程中所采用的方法。其中包括包裝藥品所使用的設備和控制措施。A.定義5組成材料6指的是用來生產包裝組件的物質(例如玻璃、高密度聚乙烯(HDPE樹脂、金屬。包裝組件指容器密封系統的任何一個組成部件。典型的組件有容器(例如安瓿、西林瓶、瓶子、容器襯墊(例如管襯、密封件(螺旋蓋、膠塞、密封件墊片、膠塞頂封、容器內封、輸液口(例如大容量注射劑(LVP、外包裝、給藥附件和容器標簽。主包裝組件指的是與藥物直接接觸或可能直接接觸的包裝組件。次級包裝組件指的是不與藥物直接接觸的包裝組件。

8、容器密封系統指共同盛裝和保護制劑的所有包裝組件的總和。如果次級包裝組件具有為藥品提供額外保護的功能,則容器密封系統包括主包裝組件和次級包裝組件。包裝系統等同于容器密封系統。包裝或上市包裝7是指容器密封系統和標簽、相關配件(例如量杯、滴管、藥匙和外包裝(例如紙箱或熱縮塑料包裝。上市包裝是指提供給藥師或零售消費者的包裝物件,不包括專門用于運輸的包裝物件。質量是指一種藥品若被認為具有治療或診斷用途時,它所具有的物理、化學、微生物、生物、生物利用度和穩定性方面的品質。在本指導原則中,該術語還可理解為安全性、鑒別、規格、質量和純度等性質(請見21 CFR 211.94(a。提取物特性是指從包裝組件中提取

9、的物質的分析特征(通常采用色譜方法。提取物定量特性是指每種檢測成分都可以被量化。B.CGMP、CPSC和USP對包裝容器的要求藥品生產質量管理規范(cGMP對藥品包裝容器的要求在21 CFR第210和211部分。相關部分的列表見附錄A。此外,附錄B列出了涉及包裝問題的政策指南。本指導原則中有關cGMP的參考文獻,有助于完整地理解相關要求。更多的信息,請參考FDA關于批準前檢查/調查的合規性指導手冊(7346.832,它提供了CDER科學家和地區檢查員的具體職責。FDA關于保險包裝的要求列在21 CFR 211.132中,消費品安全委員會(CPSC關于兒童安全蓋的要求列在16 CFR 1700中

10、。這些法規要求以及其他相關法規要求的要點見附錄A。美國藥典會已經制定了藥物容器相關的要求,在美國藥典/國家處方集(USP/NF收載的藥品專論中有所闡述。對于膠囊劑和片劑用包裝容器的要求,一般與容器的設計特性有關(例如,牢固、密封良好或避光。對于注射劑用包裝材料,還對包裝材料進行了要求(例如,“單劑量或多劑量用容器,優先選擇I類玻璃,避光”。這些要求詳見USP“凡例和要求”項下(保存、包裝、貯藏和標簽部分。關于包裝材料的要求,USP的“通則”中有詳細說明(詳見附錄A。C.其他需要考慮的因素1.IND的申報資料要求IND的化學、生產和質控部分通常應提供臨床樣品的包裝容器信息,包括包裝組件、組裝后的

11、完整包裝系統和所有使用注意事項,以保證原料藥及制劑在其臨床試驗期間得到合適的保護及保存。關于新藥I期臨床試驗需申報的容器密封系統信息的指導原則,請參考FDA 關于新藥(包括經充分鑒定的治療性生物技術制品I期臨床試驗(IND申報資料的內容和格式要求(1995年11月。關于新藥II期或III期臨床試驗需申報的容器密封系統信息的指導原則,將發布在FDA關于新藥(包括經充分鑒定的治療性生物技術制品II期或III期臨床試驗(IND申報資料的內容和格式要求最終版(草案于1999年4月21日公布。2.由其他公司包裝制劑的申報資料要求a.合同包裝商合同包裝商是指受申請人委托,代為包裝藥品的公司。申請人對制劑運

12、輸、儲存和包裝期間的質量負責。和申請人自己包裝藥品相同,合同包裝商所使用的容器密封系統的相關信息,須包括在NDA、ANDA或BLA申報資料的CMC部分或引用的DMF文件中。如果需引用DMF文件,申保資料中應提供相應DMF的授權許可證明(詳見第V.A部分。b.再包裝商8再包裝商是指從制劑生產廠或經銷商處購買制劑,經重新包裝,標簽標注新生產廠后,再銷售的公司。再包裝商對該藥品的質量和穩定性負責。重新包裝的操作要求須符合cGMP(21 CFR第211部分的要求。除非再包裝商進行穩定性研究外,cGMP(21 CFR第211部分還對重新包裝制劑的有效期有所限制9。如果再包裝商使用與原申請中已批準的相同容

13、器密封系統,則不要求提供包裝容器的合格性確認信息。藥品生產和加工的所有重要流程(包括制劑包裝流程,須包括在NDA、ANDA或BLA申報資料的CMC部分或引用的DMF文件中。唯一例外的情況是固體口服制劑的再包裝步驟,因為其注冊申請已經被批準10。對于生物制品,認為重新包裝步驟是生產工藝中的一部分,需要得到批準(21 CFR 600.3(U和601。III.包裝組件的合格性確認和質量控制A.引言藥品或生物制品的包裝用容器密封系統,作為藥品或生物制品NDA、ANDA 或BLA申請的一部分,由CDER和CBER批準。一種包裝系統被批準用于某種藥品,并不自動認為也適合其他藥品。每個申請均應提供足夠的信息

14、來證明所擬定的容器密封系統及其組件適合其預期用途。申請資料中應當提供信息的類型和程度取決于劑型和給藥途徑。例如,注射劑或吸入制劑用的包裝系統應當提供的資料,通常比口服固體制劑用包裝系統所提供的信息要更詳細。因為液體類制劑更可能與包裝組件發生相互作用。 1.預期用途的適用性每個擬采用的包裝系統應證明適合其預期用途:須充分保護該制劑;應當與該制劑相容;在該制劑的使用和特定給藥途徑下,其組成材料須安全。如果包裝系統除盛裝該制劑外的其他功能,應證明裝配后的容器密封系統可以正確發揮作用。用于證明包裝適用性的資料,可由申請人、或材料或組件的供應商提供,也可以由他們的合同實驗室提供。應當提供以下詳細資料:試

15、驗、方法、接受標準、標準品和方法驗證。上述資料可放在申報資料中直接提交,也可通過DMF的引用而間接提交。如果引用了DMF,申報資料中必須附上DMF的授權許可(LOA(請見第V.A 節。a.保護性容器密封系統應為制劑提供充分的保護,以保證該制劑在有效期內避免一些不良因素(例如溫度、光的影響而導致質量下降。引起質量下降的因素通常有:光照、溶劑損失、接觸活性氣體(例如氧氣、吸收水蒸氣和微生物污染。還可能因為受到污染而造成無法接受的質量下降。并非所有藥品都易于受上述因素影響而質量下降。不是所有藥品都具有光敏性。不是所有片劑都因吸收水分導致質量下降。對氧氣敏感多見于液體制劑。對于某一特定制劑,可以通過實

16、驗室研究來確定哪些因素會影響藥品質量。避光保護-常用不透明或棕色容器,或采用不透明的次級包裝組件(例如紙箱或外袋11。USP 光透過檢查(USP <661>是評價容器光透過性的公認標準。在貯藏期間,固體和口服液體制劑,常因為不透明外包裝組件被去除而發生暴露于光照的情形,與標簽和USP專論的要求不符合。因此,公司在必要時,須考慮采用附加或替代措施為這些藥品提供避光保護。溶劑損失,常發生于可透過性屏障(例如聚乙烯容器壁,密封不當或泄漏。泄漏可能是因為粗暴操作或容器和密封件之間結合不緊密(例如由于儲存期間壓力增大。泄漏還可能發生于管狀容器中,原因是焊封處有裂縫。水蒸氣或活性氣體(例如氧氣

17、可能通過可透過性容器表面(例如低密度聚乙烯(LDPE瓶壁或通過密封處慢慢擴散而穿過容器密封系統。塑料容器易于發生上述兩種情況。玻璃具有相對不可透過性,玻璃容器似乎能提供更好的保護,但只有在玻璃容器和封蓋良好密封時才更有效。避免微生物的污染,在于包裝系統密封后容器繼續維持適當的完整性。制劑的生產和包裝過程中須使用恰當的、經驗證過的方法。b.相容性與制劑相容的包裝組件不應發生足以導致制劑或包裝組件不合格的相互作用。相互作用的情形有:因吸附和吸收原料藥而導致的含量下降、由于從包裝組件中遷移出來的化學成分引起原料藥降解而導致效價損失;因吸附、吸收或遷移物誘導的降解引起賦形劑濃度降低;沉淀;制劑pH 變

18、化;制劑或包裝組件變色;或者包裝組件脆性增大。有些相互作用,可在容器密封系統及其組件的合格性研究中發現。有些相互作用,則只有在穩定性試驗中得以發現。因此,不管是為初次申請、補充申請進行的穩定性試驗,還是為滿足上市后承諾而進行的穩定性試驗,都應對穩定性試驗過程發現的、可能由于制劑和包裝組件間相互作用的而引起的任何變化,進行研究并采取適當措施。c.安全性包裝組件應由不會遷移出有害或過量物質的材料組成,避免患者在接受該藥品治療時暴露于上述物質。這一點對于那些直接接觸藥品的包裝組件尤為重要。此外,任何有可能遷移到制劑中的其他組件也適用于此要求(例如油墨或粘合劑。確定生產包裝組件所使用的材料按其預期用途

19、是否安全,并不是一個簡單的過程,現在還沒有建立一個標準化的方法。但是,根據給藥途徑和組件與制劑間發生相互作用的可能性,有大量的經驗可以支持某些方法的應用(請見表1。對于注射劑、吸入劑、眼用制劑或透皮制劑等藥品,需要進行綜合研究。包括2個部分:首先,對包裝組件進行提取物研究12,以確定哪些化學物質可能遷移到制劑劑型中(以及遷移物濃度;其次,對這些提取物進行毒理學評估,以確定標簽指定給藥途徑下的安全暴露水平。美國食品安全和應用營養中心(CFSAN采用這一方法來評估一些間接食品添加劑(例如食品包裝可能使用的聚合物或添加劑的安全性13。提取物的毒理學評估,應以良好的科學原則為基礎,并考慮具體的容器密封

20、系統、藥品處方、劑型、給藥途徑和給藥方案(慢性或短期給藥等。充分證據。對于正在進行臨床試驗的藥品,如果不存在跟包裝容器相關的不良反應,即可視為材料安全性的支持證據。具體劑型的安全性評價將在本指導原則的第III部分進一步討論。d.性能容器密封系統的功能性是指其按照設計方式發揮作用的能力。容器密封系統通常不僅僅要求盛裝制劑。在評價功能性時,主要考慮兩個方面,容器密封系統的功能性和給藥能力。i.容器密封系統功能性容器密封系統常設計有一些功能,如改善患者的依從性(例如含計數器的瓶蓋、減少浪費(例如雙室瓶或輸液袋、方便使用(例如預灌封注射器,或其他功能。ii.藥物遞送藥物遞送是指包裝系統能按照說明書的要

21、求輸出一定量制劑或以一定速度 a如果在藥品設計有特殊的功能(例如含計數器的瓶蓋,則不論是什么劑型或給藥途徑,都要證明包裝系統能正常發揮此功能,這點須注意。b關于術語混懸劑的定義,請見表1的腳注。表2中代碼的含義:保護性:L(避光,如果適用的話S(避免溶劑損失/泄漏M(避免無菌制劑或有微生物限度的制劑受到微生物污染W(避免水蒸氣影響G(避免活性氣體影響,如果適用的話相容性:中有關例子。情況2c:待溶解的固體制劑;在溶解后極可能與其容器密封系統組件發生相互作用。情況3c:固體劑型,與其容器密封系統組件發生相互作用的可能性較低。安全性:情況1s:通常要提供USP生物反應性測試數據、提取物研究/毒理學

22、評估報告、遷移物限度和每批藥品遷移物的監控數據。情況2s:通常提供USP生物反應性測試數據,可能需提供提取物研究/毒理學評估報告。情況3s:通常以水介質的制劑,合理引用間接食品添加劑條例就足夠了。非水介質或含有助溶劑的水介質制劑,一般要求提供額外的適用性信息(請見第III.F部分。情況4s:通常合理引用間接食品添加劑條例就足夠了。情況5s:通常除口腔接觸組件外(應提供USP生物反應性測試數據,所有組件可合理引用間接食品添加劑條例。性能:情況1d:經常要關注。情況2d:可能要關注。情況3d:很少關注。2.包裝組件的質量控制造成不良影響。通常主要考慮的是物理特性和化學組成的一致性。a.物理特性所關

23、注的物理特性包括尺寸標準(例如形狀、口徑、壁厚、允許公差、包裝組件連續生產的關鍵物理參數(例如單位重量,以及性能特征(例如定量閥噴藥體積或注射器活塞滑動性。如果尺寸參數的異常變化未被檢測到,則可能會影響包裝的透過性、藥物遞送性能或容器與封蓋間密封性。任何能夠影響制劑質量的物理參數的變化,均被視為重大的變化。b.化學組成包裝材料的化學組成可能會影響包裝組件的安全性。新材料14可能導致新物質遷移到制劑中或造成已知提取物含量的變化。化學組成還可以通過改變流變學特性或其他物理性質(例如彈性、耐溶劑性或透氣性而影響包裝組件的相容性、功能特性或保護性能。化學組成的改變可能是由于配方或加工助劑(例如使用不同

24、的脫模劑的變化引起的,也可能是使用新供應商的原料造成的。與純化學品供應商的變化不同,聚合物材料或生物來源材料的供應商改變,很可能導致意外的組成變化,因為聚合物材料和天然材料通常是復雜的混合物。生產工藝的變化也可能導致組成變化,例如使用不同的操作條件(如固化溫度的顯著改變、或者采用不同的設備,或二者均不同。配方變更可視為包裝組件質量標準的變更。包裝組件的生產廠改變配方后,應向購買該組件的公司報告,并且修改相關的DMF文件。然后,按照21 CFR 314.70(a或601.12的規定,購買該組件的公司須申報相關藥品的變更報告。包裝組件的原料或中間體生產廠,應當通知其客戶擬變更的配方或生產工藝,并在

25、實施這類變更前更新其DMF。看起來無關緊要的變更可能會對上市藥品造成意外的后果。用穩定性研究方法,來監測容器密封系統的質量一致性、與制劑的相容性和對制劑提供的保護程度,通常是可接受的。關于安全性,目前還沒有監測包裝系統和組件安全性相關的通用政策。唯一例外的是吸入性制劑須常規每批監測聚合物和人造橡膠組件的提取物特性。3.相關配件相關配件一般用來將制劑輸送給患者的包裝組件,但在其整個有效期內,存放時不與藥品接觸。這些配件在上市包裝中獨立包裝,在容器打開時連接到容器上,或僅在給藥時使用。量勺、量杯、定量注射器和陰道給藥管是典型的一些僅在給藥過程中接觸制劑的例子。與密封件結合的手動泵或滴管是從打開包裝

26、系統到完成給藥方案期間接觸制劑的例子。適用性最常見的考慮因素。在評估配件的適用性時,還應考慮相關組件和制劑直接接觸的的時間長短。4.次級包裝組件與主要包裝和相關配件不同,次級包裝組件不與制劑接觸。例如紙箱(一般由紙或塑料制成和外包裝(可能由單層塑料或金屬箔材、塑料和/或紙制成的板材。次級包裝組件一般起到以下列一種或多種額外功能:a.避免水汽或溶劑過多地透過包裝系統。b.避免活性氣體(空氣中氧氣、頂端填充氣體或其它有機蒸汽過多地透過包裝系統。c.為包裝系統提供避光保護。d.保護易變形的包裝系統,或為包裝系統免受粗暴操作而提供額外保護。e.避免微生物污染的額外措施(即通過維持無菌狀態或避免微生物侵

27、入包裝系統。申請資料中提交的容器密封系統信息,重點通常是主包裝組件。對于次級包裝組件,大概描述即可,除非該組件用來為制劑提供某些額外的保護措施。在這種情況下,應提供更完整的信息和數據,以證明次級包裝組件確能提供額外的保由于次級包裝組件不與制劑接觸,因此通常較少關注它們的組成材料。但是,如果包裝系統相對有透過性,則制劑被污染的可能性就增加,污染的來源有油墨和粘合劑,或次級包裝中存在的揮發性物質。(例如,發現LDPE 瓶內包裝的溶液被盛裝它的次級包裝的揮發性成分污染。在這種情況下,應將次級包裝組件視為潛在的污染源,應考慮其組成材料的安全性。1本指南是由食品藥品管理局藥品評價和研究中心(CDER化學、生產及控制協調委員會(CMC CC的包裝技術委員會聯合生物制品評價和研究中心(CBER制定。本指南文件代表主管機構關于人用