1、濟(jì)南永康醫(yī)藥科技有限公司一致性評(píng)價(jià)項(xiàng)目資料復(fù)方磺胺甲惡唑片一致性評(píng)價(jià)項(xiàng)目報(bào)價(jià)及方案一致性評(píng)價(jià)方案如下：我單位負(fù)責(zé)一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，全面貫徹國(guó)家局質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念，首先進(jìn)行原研藥國(guó)家局備案，購(gòu)買(mǎi)國(guó)家局認(rèn)可的原研藥，對(duì)原研藥進(jìn)行質(zhì)量剖析，建立原研藥產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP），作為自制樣品的研發(fā)目標(biāo)，并根據(jù)本品種確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），充分理解的基礎(chǔ)上，對(duì)于關(guān)鍵工藝參數(shù)及其與CQAs間的關(guān)聯(lián)以及潛在的高風(fēng)險(xiǎn)變量進(jìn)行充分研究和篩選，對(duì)自制樣品與原研藥進(jìn)行全面質(zhì)量對(duì)比，如自制原處方樣品體外釋放與原研藥不一致，按照原研處方工藝進(jìn)行改進(jìn)，處方工藝確定后進(jìn)行小試三批及中試三批的工藝交接，按照國(guó)外

2、藥典標(biāo)準(zhǔn)或進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)與原研藥進(jìn)行質(zhì)量一致性的質(zhì)量研究工作，做到體外釋放及雜質(zhì)與原研藥一致，新建立的標(biāo)準(zhǔn)按照國(guó)家要求進(jìn)行方法學(xué)研究，自制樣品與原研藥進(jìn)行穩(wěn)定性研究比較，穩(wěn)定性3個(gè)月后開(kāi)展體內(nèi)BE實(shí)驗(yàn)，如在開(kāi)展BE過(guò)程中出現(xiàn)不一致現(xiàn)象，我公司按照體內(nèi)釋放曲線進(jìn)行處方調(diào)整，直至達(dá)到體內(nèi)釋放與原研藥一致，整理申報(bào)資料上報(bào)，獲得一致性評(píng)價(jià)許可。一致性評(píng)價(jià)研究路線圖如下：是是否整理資料上報(bào)國(guó)家局，經(jīng)國(guó)家局審評(píng)獲得一致性評(píng)價(jià)批件BE備案及開(kāi)展體內(nèi)BE實(shí)驗(yàn)，體內(nèi)釋放是否和原研一致？否BE備案及開(kāi)展體內(nèi)BE實(shí)驗(yàn)，體內(nèi)釋放是否和原研一致？按照原研藥處方及工藝對(duì)自制產(chǎn)品進(jìn)行改進(jìn)，使其體外釋放及產(chǎn)品質(zhì)量等同我司開(kāi)展原處

3、方自制樣品及原研藥質(zhì)量對(duì)比，比較兩者體外釋放及產(chǎn)品質(zhì)量是否等同？否是購(gòu)買(mǎi)原研藥，貴公司提供原處方自制樣品我司協(xié)助貴公司進(jìn)行原研藥國(guó)家局備案進(jìn)行原研藥國(guó)家局備案雙方簽訂委托開(kāi)發(fā)協(xié)議一、原研藥：復(fù)方磺胺甲惡唑片美國(guó)RLD藥物為BACTRIM，生產(chǎn)商為MUTUAL PHARMACEUTICAL CO INC，規(guī)格為每片含磺胺甲噁唑800mg，甲氧芐啶160mg，我國(guó)上市的復(fù)方磺胺甲惡唑片規(guī)格為每片含磺胺甲噁唑800mg，甲氧芐啶160mg，是否可以選擇BACTRIM作為參比制劑需要和國(guó)家局進(jìn)行溝通。二、主藥理化性質(zhì)及BCS分類(lèi)通用名稱(chēng)磺胺甲惡唑甲氧芐啶漢語(yǔ)拼音Huang，anJia，ezuoJiay

4、angbianding英文名稱(chēng)SulfamethoxazoleTrimethoprimBCS分類(lèi)類(lèi)類(lèi)CAS號(hào)723-46-6738-70-5化學(xué)名稱(chēng)4-氨基-N-(5-甲基-3-異惡唑基)苯磺酰胺2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲基芐基)嘧啶分子式C10H11N3O3SC14H18N4O3分子量318.13290.32結(jié)構(gòu)式三、對(duì)照品對(duì)照品：雜質(zhì)對(duì)照品：磺胺甲惡唑雜質(zhì)對(duì)照品(加拿大TLC公司)：甲氧芐啶雜質(zhì)對(duì)照品(加拿大TLC公司)：四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及處方工藝本品可參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有EP（原料）、BP（原料）、USP（原料）、JP（原料）、CP（原料，片）15磺胺甲噁唑標(biāo)準(zhǔn)CP2015EP8.0B

5、P2013USPJP性狀白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭。白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末白色至微黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭溶解度本品在水中幾乎不溶，在稀鹽酸、氫氧化鈉試液或氨試液中易溶本品在水中幾乎不溶，在丙酮中易溶，在乙醇中略溶，在氫氧化鈉溶液及稀酸溶液中溶解本品在水中幾乎不溶，在丙酮中易溶，在乙醇中略溶，在氫氧化鈉溶液及稀酸溶液中溶解本品在乙醇中微溶，在水或乙醚中幾乎不溶，在稀鹽酸或氫氧化鈉溶液中溶解熔點(diǎn)168172169172169172169172208211鑒別理化鑒別、紅外鑒別紅外鑒別、薄層鑒別、化學(xué)鑒別紅外鑒別、薄層鑒別、化學(xué)鑒別紅外鑒別、紫外鑒別、化學(xué)鑒別紅外鑒別檢查酸堿度4.06

6、.0根據(jù)指示劑顏色變化,觀察其酸度根據(jù)指示劑顏色變化,觀察其酸度根據(jù)指示劑顏色變化,觀察其酸度溶液澄清度與顏色取本品1.0 g ，加氫氧化鈉試液 5ml與 水 20ml溶 解 后 ，溶液應(yīng)澄清無(wú)色； 如 顯 渾 濁與 1 號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液（通 則 0902第一法） 比較不 得 更 濃 ； 如 顯 色與同體積的對(duì)照液（取 黃 色 3 號(hào) 標(biāo) 準(zhǔn) 比 色 液 12.5ml加 水 至 25mi)比較（通 則 0901第一法）不得更深溶液應(yīng)澄清,如顯色,與Y5/BY5/GY5比較不得更深溶液應(yīng)澄清,如顯色,與Y5/BY5/GY5比較不得更深溶液應(yīng)澄清無(wú)色氯化物取本品2.0g,加水100ml,振搖,濾過(guò);分

7、取濾液25ml,依法檢查,與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0ml制成的對(duì)照液比較,不得更濃(0.01%)-硫酸鹽取氯化物項(xiàng)下剩余的濾液25ml,依法檢查,與標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液1.0ml制成的對(duì)照液比較,不得更濃(0.02%)硒鹽_不得過(guò)0.003%砷鹽不得過(guò)百萬(wàn)分之二有關(guān)物質(zhì)TLC法，取本品，加乙醇-濃氨溶液 （9 : 1)制 成 每 lml中約含10mg的 溶液，作為供試品 溶液；精密量取適 量,用乙醇-濃氨溶液（9 : 1 )稀釋制成 lml 中約含50g 的 溶液,作為對(duì)照溶液。照薄層色譜法（通則 0502)試驗(yàn) ,吸取上述兩種溶液各10l，分別 點(diǎn)于同一以0.1 % 羧甲基纖維素鈉為 黏合劑的硅膠H薄

8、層板上，以三氯甲烷- 甲醇-N,N-二甲基甲酰胺(20:2:1)為展開(kāi)劑，展開(kāi),晾 干，噴以乙醇制對(duì)二甲氨基苯甲醛試液使顯色。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn),與對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深.HPLC法， C8色譜柱，流動(dòng)相：甲醇：緩沖鹽溶液(0.1M磷酸二氫鉀溶液用20g/L氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH為5.3)（35：65）。檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm，檢出雜質(zhì)有雜質(zhì)A、B、C、D、E、F，自身對(duì)照法，限度：雜質(zhì)A、B、C、D、E、F均不得大于0.1%，其他單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)0.1%,總雜不得大于0.3%HPLC法， C8色譜柱，流動(dòng)相：甲醇：緩沖鹽溶液(0.1M磷酸二氫鉀溶液用20g/L氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH為5.

9、3)（35：65）。檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm，檢出雜質(zhì)有雜質(zhì)A、B、C、D、E、F，自身對(duì)照法，限度：雜質(zhì)A、B、C、D、E、F均不得大于0.1%，其他單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)0.1%,總雜不得大于0.3%TLC法，與對(duì)照溶液斑點(diǎn)比較不得更深磺胺與磺胺酸TLC法,磺胺與磺胺鹽不得過(guò)0.2%干燥失重減失重量不得過(guò)0.5%不得過(guò)0.5%不得過(guò)0.5%不得過(guò)0.5%不得過(guò)0.5%重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之十五不得過(guò)百萬(wàn)分之二十不得過(guò)百萬(wàn)分之二十不得過(guò)百萬(wàn)分之二十熾灼殘?jiān)坏眠^(guò)0.1%不得過(guò)0.1%不得過(guò)0.1%不得過(guò)0.1%不得過(guò)0.1%含量測(cè)定滴定法，不得少于99.0%滴定法，99.0-101.0%滴定法，99.0-

10、101.0%滴定法，99.0-101.0%滴定法，不得少于99.0%雜質(zhì)列表甲氧芐啶標(biāo)準(zhǔn)CP2015EP8.0BP2013USP印度藥典性狀白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭。白色至淡黃色粉末白色至淡黃色粉末白色至淡黃色粉末，無(wú)臭或幾乎無(wú)臭溶解度本品在三氯甲烷中略溶，在乙醇和丙酮中微溶，在水中幾乎不溶，在冰醋酸中易溶本品在水中極微溶，在乙醇（96%）中微溶本品在水中極微溶，在乙醇（96%）中微溶本品在乙醇中微溶，在水或乙醚中幾乎不溶，在稀鹽酸或氫氧化鈉溶液中溶解熔點(diǎn)199203199203199203199203208211吸收系數(shù)198210鑒別理化鑒別、紅外鑒別、紫外鑒別紅外鑒別、紫外鑒別、化學(xué)鑒別紅外

11、鑒別、紫外鑒別、化學(xué)鑒別紅外鑒別、紫外鑒別紅外鑒別、紫外鑒別、化學(xué)鑒別檢查酸堿度7.58.5溶液澄清度與顏色溶液應(yīng)澄清無(wú)色，如顯色與黃色0.5號(hào)比色液比較不得更深溶液如顯色,與BY7比較不得更深溶液如顯色,與BY7比較不得更深溶液如顯色,與BYS7比較不得更深有關(guān)物質(zhì)HPLC法，C18色譜柱，以乙腈-水-三乙胺（200:799:1）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm，單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)0.2%，總雜質(zhì)不得過(guò)0.4%。雜質(zhì)A/B/C/D/E/F/G/H/J：HPLC法， 堿基去活的C18色譜柱，以甲醇-緩沖鹽（1.4g/L高氯酸鈉并用磷酸調(diào)pH值至3.6）（30：70）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm，單

12、個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)0.1%，總雜質(zhì)不得過(guò)0.2%。雜質(zhì)B/H/I：HPLC法，腈硅凝膠色譜柱，甲醇-緩沖鹽（取己烷磺酸鈉1.14g，用13.6g/L磷酸二氫鉀溶液600ml溶解，并用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.1）（40:60），檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm，單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)0.1%，總雜質(zhì)不得過(guò)0.2%。雜質(zhì)K：GC法，色譜柱：聚甲基硅烷色譜柱，柱溫：80，進(jìn)樣口：230，檢測(cè)器：270，雜質(zhì)K不得過(guò)百萬(wàn)分之五雜質(zhì)A/B/C/D/E/F/G/H/J：HPLC法， 堿基去活的C18色譜柱，以甲醇-緩沖鹽（1.4g/L高氯酸鈉并用磷酸調(diào)pH值至3.6）（30：70）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm，單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)0.1%，

13、總雜質(zhì)不得過(guò)0.2%。雜質(zhì)B/H/I：HPLC法，腈硅凝膠色譜柱，甲醇-緩沖鹽（取己烷磺酸鈉1.14g，用13.6g/L磷酸二氫鉀溶液600ml溶解，并用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.1）（40:60），檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm，單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)0.1%，總雜質(zhì)不得過(guò)0.2%。雜質(zhì)K：GC法，色譜柱：聚甲基硅烷色譜柱，柱溫：80，進(jìn)樣口：230，檢測(cè)器：270，雜質(zhì)K不得過(guò)百萬(wàn)分之五HPLC法， 堿基去活的C18色譜柱，以甲醇-緩沖鹽（1.4g/L高氯酸鈉并用磷酸調(diào)pH值至3.6）（30：70）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm，單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)0.1%，總雜質(zhì)不得過(guò)0.2%。TLC法，與對(duì)照溶液斑點(diǎn)比較不得更深干燥

14、失重減失重量不得過(guò)0.5%不得過(guò)1.0%不得過(guò)1.0%不得過(guò)0.5%不得過(guò)1.0%重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之二十不得過(guò)百萬(wàn)分之二十不得過(guò)百萬(wàn)分之二十熾灼殘?jiān)坏眠^(guò)0.1%不得過(guò)0.1%不得過(guò)0.1%不得過(guò)0.1%不得過(guò)0.1%含量測(cè)定滴定法，不得少于99.0%滴定法，98.5-101.0%滴定法，98.5-101.0%滴定法，98.5-101.0%滴定法，98.5-101.0%雜質(zhì)列表復(fù)方磺胺甲惡唑片標(biāo)準(zhǔn)ChP10性狀本品為淡黃色粘稠混懸液，味甜，微苦鑒別理化鑒別、HPLC鑒別、一般鑒別檢查pH值4.06.0含量測(cè)定HPLC法，C18色譜柱，以乙腈-水-三乙胺（200:799:1）（用冰醋酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.9）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為240nm，按外標(biāo)法計(jì)算，含磺胺甲噁唑與甲氧芐啶均為標(biāo)