1、中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)綜述與講座中國(guó)筠理學(xué)會(huì)主辦CN34-1206/R.ISSN1009-2501ht<p：/2013(ktil8<10)ill75-1181復(fù)方藥品創(chuàng)新研發(fā)策略袁秉祥陳莉娜“2,王冰21西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，2陜西省新型治療疫苗工程技術(shù)研究中心，西安710061,陜西摘要固定劑量復(fù)方藥品研發(fā)是創(chuàng)新過(guò)程，目前已成為突破藥物研究瓶頸的新出路之一。復(fù)方藥品組方必須基于藥物相互作用理論，充分利用與治療目的相同的作用和效應(yīng)，進(jìn)行組方論證，進(jìn)行多因素多水平分析和臨床聯(lián)合用藥驗(yàn)證，確定目標(biāo)組方，最后進(jìn)入新藥規(guī)范化研究和試驗(yàn)。復(fù)方藥品的創(chuàng)新研發(fā)全過(guò)程(藥學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、

2、毒理學(xué)和臨床試驗(yàn))與全創(chuàng)新藥物同樣規(guī)范和嚴(yán)格，并且必須進(jìn)行拆方分析。本文從復(fù)方藥品組方原則、研發(fā)策略、研發(fā)技術(shù)要求規(guī)范要點(diǎn)等方面進(jìn)行了綜述。關(guān)鍵詞及方藥品研發(fā)；藥物相互作用理論；多因素多水平分析技術(shù)；組方原則；技術(shù)要求規(guī)范中圖分類(lèi)號(hào)：R965.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009-2501(2013)10-1175-07復(fù)方藥品或固定劑量復(fù)方藥品(Fixed-dosecombinationfinishedpharmaceuticalproducts,FDC-FPPs,FDCs)是多活性組分固定劑量制劑，其目的是利用藥物相互作用的有益因素改善和提高藥物的整體治療效應(yīng)。復(fù)方藥品研發(fā)是創(chuàng)新過(guò)程，已成為

3、突破藥物研究瓶頸的新出路之一。目前尚無(wú)針對(duì)FDCs研發(fā)的國(guó)際統(tǒng)一指導(dǎo)原則、注冊(cè)要求，更無(wú)統(tǒng)一國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)方藥品研發(fā)首先應(yīng)是組方合理，并應(yīng)進(jìn)行多因素多水平分析和2012-12-31收輜2013-05-3。修四國(guó)家自然科學(xué)青年&金頊目(30901808)】陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程計(jì)劃項(xiàng)H(2011KTCL03-20)袁素祥，男，教授，博導(dǎo).研究方向：數(shù)學(xué)藥理學(xué).Tel-mail(ybx臨床聯(lián)合用藥驗(yàn)證，確定目標(biāo)組方,進(jìn)入新藥規(guī)范化研究和試驗(yàn)，H.復(fù)方藥品的研發(fā)全程均須進(jìn)行定量拆方分析。本文從復(fù)方藥品組方原則、研發(fā)策略、研發(fā)技術(shù)要求規(guī)范要點(diǎn)等方面進(jìn)行綜述。1復(fù)方藥品

4、的組方原則復(fù)方藥品的組方可來(lái)源于臨床聯(lián)合用藥處方和臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，但不是所有的臨床經(jīng)驗(yàn)處方都可成為復(fù)方藥品組方，這些臨床處方必須符合藥物相互作用理論的充分論證。有些復(fù)方約品組方也可直接來(lái)源于藥物相互作用理論分析，然后進(jìn)行臨床處方驗(yàn)證。藥物相互作用必須符合治療目的,復(fù)方藥品組方論證如下：1.1共靶點(diǎn)作用1.1.1競(jìng)爭(zhēng)性抑制兩個(gè)藥物作用于同一靶點(diǎn).通常發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性拮抗效應(yīng)以對(duì)抗藥物的缺點(diǎn)或不良反應(yīng)，例如丙橫舒與青卷素作用于同一靶點(diǎn)，抑制青毒素使青霉素排泄減少。1.1.2受體增敏兩個(gè)藥物作用于同一受體，使藥物對(duì)受體的數(shù)目和親和力，使受體增敏或敏感性增強(qiáng)，例如胰島素與腹島素增敏劑(橫酰腿類(lèi)、噪喳烷二酮類(lèi)、

5、雙服類(lèi))之間的關(guān)系,從而減少胰島素的用牝或減輕胰島素抵抗(圖Do1.2多靶點(diǎn)作用藥物可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)外多祀點(diǎn)作用產(chǎn)生協(xié)同作用，可以使療效成倍提高，或?qū)顾幬锶秉c(diǎn)和不良反應(yīng)。藥物可作為細(xì)胞外信號(hào)分子與細(xì)胞膜上的接收器(受體)結(jié)合，也可與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白結(jié)合，或者與靶細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)盅白結(jié)合。效應(yīng)蛋白可以是快反應(yīng)效應(yīng)蛋白，如代謝酶、離子通道；效應(yīng)蛋白也可以是慢反應(yīng)效應(yīng)蛋白，如轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)而影響靶基因表達(dá)。例如，胰島素作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及與硒的多靶點(diǎn)協(xié)同以促進(jìn)葡匐糖的利用”（圖1）.使降糖效果提高,并減少了胰島素的劑址.近年美國(guó)FDA根據(jù).博尾酒”療法.接連批準(zhǔn)了多個(gè)二聯(lián)和三聯(lián)抗艾滋病藥'°這些

6、EIX's仰同步干擾H1V感染的多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程（入胞、逆轉(zhuǎn)錄、整合、其制、裝配）。二約岌方有:可比b（ombivir）、克拉曲拉（Kalelra）、依帕徐康（Epzicom）;三藥復(fù)方有：三協(xié)唯（Trizivir）、曲凡達(dá)（Truvada）、阿曲派拉（Airipla）。碩陸服類(lèi)IF橫酸服類(lèi)圖I胰島素釋放、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用和藥物多把點(diǎn)、多部位協(xié)同降糖作用TPK:船兼酸要白波降；IRS：淼島來(lái)受休成物；PI3K:禁澆跳服醐3波睥；GLlTs荀茍摭*逐體1.3多環(huán)節(jié)（部位）作用各組方藥通過(guò)影響機(jī)體的機(jī)能過(guò)程或代謝途徑的多個(gè)環(huán)行.或作用F不同的組織部位.從而更明顯地抑制機(jī)體的病理過(guò)程或病原

7、體的代謝和生R或更明顯地激活某些生理機(jī)能和生命活動(dòng).以成倍提高療效。現(xiàn)舉例如F：1.3.1復(fù)方降糠藥7熨胰島素可以與硒和其他口服降糖藥組成復(fù)方注射劑或組合包裝荷品.同時(shí)發(fā)揮促進(jìn)胰島索分泌、激動(dòng)和增敏峻島素受體、增加胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和效應(yīng)蛋白.協(xié)同增加葡匐格的利用.并可抑制葡萄概小腸吸收（圖1）。復(fù)方降糖藥具有協(xié)同降糖效應(yīng)，可增加胰島索受體敏感性,減少腹島素的用ht.發(fā)揮對(duì)抗胰島素耐受的良好作用。1.3.2復(fù)方降壓藥>”復(fù)方降壓藥或聯(lián)合用藥通過(guò)多環(huán)節(jié)作用使降壓作用更有效、更持久、更穩(wěn)定、更安全.這是高血壓病的最佳治療方案c組成降壓夏方或聯(lián)合應(yīng)用的坊物均是具有便好降壓的常用藥物.如血管緊張

8、索轉(zhuǎn)化械抑制藥（ACEI）、血管緊張素受體陽(yáng)斷藥（ARB）、鈣拾抗藥、利尿藥、P受體阻斷藥、q受體陽(yáng)斷藥。ACE1、鈣拾抗藥、利尿藥或ARB、鈣拮抗藥、利尿藥是常見(jiàn)合理的組方。1.3.3復(fù)方抗血小板功能藥”血小板和血管內(nèi)皮的花牛四烯酸代謝過(guò)程和血小板聚集受到許多因素影響.其中許多醵和受體均可成為藥物作用的靶點(diǎn)、環(huán)節(jié)和部位“（圖2）°例如阿司匹林通過(guò)抑制環(huán)軻麗使TXA：和PGF扁合成減少.抑制血小板聚集，發(fā)揮抗血栓作用；同時(shí)阿司匹林也可通過(guò)抑制PGI2合成封使血管內(nèi)皮細(xì)胞PG1：合成減少,反而促使血小板聚集，出現(xiàn)阿司匹林抵抗現(xiàn)象。硒一方面像阿司匹林那樣，抑制花生四烯酸環(huán)仗陋通路使TXA

9、生成減少：同時(shí)通過(guò)對(duì)花生四烯酸脂氧北四路的抑制使PGL生成增多：另方面硒可通過(guò)激活谷胱H肽過(guò)敏化物能（GSH-Px）.減少氧自由基（CFR）,減少花生四烯酸釋放.迎而減少TXA?生成.并可激活血管內(nèi)皮PGL合成酶，促進(jìn)PGL合成.1.4多效應(yīng)協(xié)同或拮抗各組分藥針對(duì)疾病的多種癥狀、體征、生化變化、危險(xiǎn)因素、藥物副作用和并發(fā)癥.發(fā)揮協(xié)同或拮抗作用.使復(fù)方藥品更顯再地改善疾病的進(jìn)程或緩解或消除疾病的癥狀O例如:針對(duì)感N呼吸道癥狀（咳、喘、痰）、全身癥狀（發(fā)熱、頭痛）和病理變化（急性炎癥、過(guò)敏）的復(fù)方抗感H藥品；針對(duì)合并癥的抗高血與調(diào)血脂藥的夏方藥品。多效應(yīng)協(xié)同復(fù)方藥品-般組方簡(jiǎn)單.理論性不強(qiáng),許多產(chǎn)

10、品技術(shù)含ht也不高,但產(chǎn)品種類(lèi)最多.1.5影響藥動(dòng)學(xué)進(jìn)入體內(nèi)的藥物相W.影響體內(nèi)過(guò)程（吸收、分布、代謝和排泄）和速率參數(shù)，以提高、延K或改善療效例如：丙橫舒與青霉素G結(jié)合腎小管同一轉(zhuǎn)運(yùn)體.競(jìng)爭(zhēng)性抑制背林G的腎小管主動(dòng)分泌或排泄.延長(zhǎng)外霉素G的半衰期和作用時(shí)間;腎上腺素激動(dòng)皮下組織a受體引起血管收縮.使皮下注射的»魯偉因吸收減慢，延長(zhǎng)和增強(qiáng)普魯k因的局麻效應(yīng)，并減輕其吸收中毒反應(yīng)。除了上述抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程.岌方藥品也可添加藥動(dòng)學(xué)特性如混合胰島素同時(shí)保留普通胰島素的快效特性和伯.柄蛋白鋅胰島素的長(zhǎng)效特性。圖2血小板功能及各類(lèi)抗血小板藥物的作用環(huán)節(jié)和部位COXI,環(huán)Ke環(huán)L'PGG

11、/國(guó)列昧素GnPGH小甘列腺素H.,TXA:血栓#A；A【）P：二確敲胺等；GP|bIlla受體：血小恤膜鏡安白IIbIlla受休1.6影響神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)運(yùn)影響遞質(zhì)的合成、釋放、攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和滅活.從而加強(qiáng)或減弱遞質(zhì)類(lèi)藥物的作用。例如.左旋多巴（L-dopa）與K比多巴（Carbidopa）和或恩他K朋（Eniacapone）組成抗帕金森病FDCs可明顯提高L-dopa在腦內(nèi)的濃度目前已上市2個(gè)復(fù)方抗帕金森病制ffls（l）Sinemet（L-D（）PA+K比多巴），（2）Siale-vo（恩他長(zhǎng)朋+L-DOPA+卡比多巴）.1.7其他組方（1）補(bǔ)充多種菅芥成分（維生素、氨基酸、常»

12、元素、微址元素、不飽和脂肪酸等）;（2）岌方外用制劑（透皮吸收劑、抗感染膏劑、皮膚病藥、陰道拴劑、滴眼劑等>（3）多價(jià)疫苗”,包括多價(jià)治療型或預(yù)防性疫苗.如常用多價(jià)疫苗百白破疫苗破PTvaccine）.新多價(jià)疫苗和新佐劑疫苗是當(dāng)前研究熱點(diǎn).如多價(jià)抗流感疫苗（Multivalentinfluenzavaccin）等。2復(fù)方藥品研發(fā)策略2.1復(fù)方藥品研發(fā)技術(shù)路線和模式西藥新為研發(fā)模式是基礎(chǔ)f臨床.包括藥物發(fā)現(xiàn)和研發(fā)；中藥新藥研發(fā)模式是臨床f基礎(chǔ)-臨床；而矩萬(wàn)約品的模式可能包括臨床f基礎(chǔ)-*臨床->基礎(chǔ)f臨床。岌方藥品的研發(fā)起始組方，組方也可能來(lái)源F臨床聯(lián)合用藥的處方或臨床經(jīng)驗(yàn).也經(jīng)常i

13、T.接起源于理論組方,隨后進(jìn)行基于藥物相互作用理論的組方，組方確定后進(jìn)行多因素多水平定址研究.包括組方優(yōu)化、藥物相互作用關(guān)系分析、主'次藥分析、確定最佳配比劑ht和比例；此時(shí)最好再次進(jìn)行臨床處方驗(yàn)證,繼后進(jìn)行制劑I：藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和初步穩(wěn)定性研究；此時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行成為性評(píng)估,包括初步約物效應(yīng)、約動(dòng)學(xué)和初步安全性評(píng)價(jià).并及時(shí)申清發(fā)明專(zhuān)利。到此為止研究告一段落.根據(jù)成藥性、可行性、風(fēng)險(xiǎn)效益分析.慎重進(jìn)行復(fù)方新藥的研發(fā)立項(xiàng)。其后的臨床前和臨床研究建新藥規(guī)范研究階段.也是新約研發(fā)集中投入資金的開(kāi)始。必須指出.FI乂、s研究和研發(fā)的整個(gè)過(guò)程（圖3）都必須進(jìn)行藥物相互作用的拆方分析。2.2多因素多水平

14、定量分析技術(shù)一組方優(yōu)化、配方比例和藥物相互作用研究多因索多水平分析技術(shù)可以得出F列結(jié)論：（1）主次藥分析.分析出哪個(gè)因索是主要因素.哪個(gè)因素是次要因素I(2)藥物相互作用分析，分析出藥物相互作用的性質(zhì).如協(xié)同、相加、拮抗、無(wú)關(guān)等，哪個(gè)因素起獨(dú)立作用,哪些因素有相互影響；(3)處方優(yōu)化,可分析出起相反作用的組分藥；(4)最佳配比劑量和比例。配方比例和藥物相互作用研究需要采用多因素、多水平的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)m，包括：(1)正交設(shè)計(jì)(Orthogonaldesign)；(2)均勻設(shè)計(jì)(Uniformitydesign);(3)權(quán)重配方法(Weightedmodificationmethod);(4)參數(shù)法(

15、Parametermethod)；(5)映射法(Refectionmethod)；(6)正交t值法()r-thogonalttest)；(7)綜合指數(shù)法(Comprehensiveindexmethod);(8)等效線法(Loewe);(9)合并指數(shù)法(Chou-Talalay)；(10)概率和法(Equiprobabilityregulatingtherapy)。在此我們推薦使用正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)、概率和法和權(quán)重配方設(shè)計(jì)。2.2.1正交設(shè)計(jì)3正交設(shè)計(jì)以嚴(yán)謹(jǐn)而巧妙的分組安排來(lái)分析多因素多水平的資料。正交設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)是：實(shí)驗(yàn)分組數(shù)較多；所得的復(fù)方配比關(guān)系是大、中、小劑量是非連續(xù)數(shù)據(jù)，因此得不出精確

16、的劑量比例。圖3復(fù)方新藥研發(fā)模式示意圖2.2.2均勻設(shè)計(jì)R。)1978年七機(jī)部由于導(dǎo)彈設(shè)計(jì)提出了一個(gè)五因素、大于10水平的試驗(yàn)要求，方開(kāi)泰教授與王元教授經(jīng)過(guò)幾個(gè)月的共同研究，提出了“均勻設(shè)計(jì)”試驗(yàn)設(shè)計(jì)用于導(dǎo)彈設(shè)計(jì)，并取得了成效。均勻設(shè)計(jì)很好地解決r復(fù)方藥品的組方優(yōu)化、精確的配比比例等要求。2.2.3概率和法我國(guó)著名藥理學(xué)家金正均教授創(chuàng)建提出了“藥物相加的概率和法''的新測(cè)定公式，可簡(jiǎn)便分析復(fù)方藥品藥物相互作用，具有省錢(qián)省時(shí)、快速合理的優(yōu)點(diǎn)，有很強(qiáng)的實(shí)用性，被同行專(zhuān)家稱譽(yù)為“金氏公式",并在藥理學(xué)研究和臨床中得到廣泛使用。2.2.4權(quán)重配方設(shè)計(jì)孫瑞元教授等利用均勻設(shè)計(jì)和

17、優(yōu)化(或超級(jí))拉丁方設(shè)計(jì)原理.并根據(jù)復(fù)方藥品屆效關(guān)系規(guī)律，建立的數(shù)據(jù)分析方法和科學(xué)、高效、簡(jiǎn)便的新藥組方方法。權(quán)重配方法進(jìn)行規(guī)范的多比例、多劑量的優(yōu)選實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與優(yōu)化研究手段。2.3復(fù)方藥品成藥性分析成藥性指進(jìn)行了初步藥效學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)特性和安全性的早期評(píng)價(jià).具有開(kāi)發(fā)為藥物潛能的特性。成藥性分析/研究則是初步判斷化合物或化合物組合是否具有開(kāi)發(fā)為藥物潛能的過(guò)程的研究&】，是對(duì)復(fù)方藥品優(yōu)劣品質(zhì)的綜合預(yù)見(jiàn)性分析，包括藥品質(zhì)量可控性、有效性、安全性、投資風(fēng)險(xiǎn)性、上市預(yù)期、社會(huì)或經(jīng)濟(jì)效益等。即使初步的、早期研究提示r藥物的療效和安全性，也不一定都能轉(zhuǎn)換為上市產(chǎn)品。因?yàn)閺?fù)方藥品所選擇的組方成分往

18、往是在臨床上應(yīng)用的療效確切的藥物，在安全性方面較一般意義上的候選藥物更安全。在復(fù)方藥品研發(fā)正式立項(xiàng)之前.應(yīng)對(duì)其進(jìn)行成藥性評(píng)估.以確定復(fù)方藥品研發(fā)的繼續(xù)或放棄。復(fù)方藥品的成藥性較高。3復(fù)方藥品研發(fā)的技術(shù)要求規(guī)范要點(diǎn)雖然復(fù)方降壓藥的研發(fā)有了規(guī)范要求草案"6，其上市已經(jīng)形成一定規(guī)模，在2010年惕銷(xiāo)500強(qiáng)藥品中已有9個(gè)復(fù)方降壓制劑分別是繳沙坦+組氯哩嗪、氯沙坦+氫氯哩嗪、厄貝沙坦+氫氯唾嗪、替米沙坦+狙知嚏嗪、氨氯地平+貝那普利、依那普利+氫氯哩嗪、唾那普利+氛氯嗥嗪、莫西普利+氫疑唾嗪、氨疑地平+阿托代他汀。目前還沒(méi)有針對(duì)FDCs的國(guó)際統(tǒng)一指導(dǎo)原則，一些國(guó)家藥管機(jī)構(gòu)制定了專(zhuān)門(mén)針對(duì)特定類(lèi)

19、別藥物的本國(guó)指導(dǎo)原則，如歐洲藥品管理局（EMA）于2005年發(fā)布了復(fù)方藥物非臨床研究的指導(dǎo)原則草案fl.2008年正式生效。這些文件對(duì)復(fù)方藥品研發(fā)有很大指導(dǎo)意義：新藥上市管理法規(guī)（FDA、ICH、WHO、SFDA等）的一般指導(dǎo)原則（質(zhì)量、安全和有效）適用于復(fù)方制劑。但由于各國(guó)尚未制定規(guī)范的復(fù)方藥品注冊(cè)要求，更無(wú)統(tǒng)一國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，因此我國(guó)應(yīng)制定出符合國(guó)際規(guī)范要求乂具有中國(guó)特色的技術(shù)規(guī)范。3.1技術(shù)要求原則復(fù)方藥品研發(fā)的技術(shù)要求符合新藥研發(fā)的一般規(guī)律和要求。任何指導(dǎo)原則都不是唯一的，接受科學(xué)進(jìn)步和更合理試毀設(shè)計(jì)與分析手段。復(fù)方藥品不拒絕藥物相互作用更合理和高效的多因素多水平實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)處理方法。3.

20、2組方論證（1）合理性：用藥物相互作用理論論證復(fù)方或聯(lián)合用藥改善整體療效的藥理學(xué)理論基礎(chǔ)，包括多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)的協(xié)同治療作用或拮抗不良反應(yīng)。組方是對(duì)組分藥作用和相互作用機(jī)制和本質(zhì)的再認(rèn)識(shí)和提高。堅(jiān)決拒絕簡(jiǎn)單拼湊和隨意組合。（2）最佳性：應(yīng)明確臨床醫(yī)生可根據(jù)病人情況進(jìn)行處方調(diào)整.為什么要組成固定組方及其制劑？需要論證組方的最佳性和不可分離性，定量:分析最佳配比關(guān)系，論證任意組合可能的低依從性和低療效，固定組方可以使病人獲益明顯大于醫(yī)生隨意的聯(lián)用。3.3藥物相互作用與不良反應(yīng)全面收集和掌握藥物相互作用和不良反應(yīng)資料，排除或避免組方可能潛在的不良反應(yīng)，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)加重是隨時(shí)否定組方和中止復(fù)方研

21、發(fā)關(guān)鍵因素。要做到及時(shí)規(guī)避復(fù)方的藥品不良反應(yīng)，可建立藥物相互作用和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)，并進(jìn)行智能管理；建立基于模型的復(fù)方藥品安全評(píng)價(jià)體系，并及時(shí)進(jìn)行收益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。3.4組分藥的要求（1）藥動(dòng)學(xué)要求：各組分藥應(yīng)具有相似的藥動(dòng)學(xué)速率參數(shù)和體內(nèi)過(guò)程。有時(shí)根據(jù)臨床用藥需求也可用不同部位部位或半衰期不同的組分藥o（2）藥效學(xué)要求：各組分藥應(yīng)是作用明確、機(jī)制清楚、臨床療效好、安全范圍廣的藥品，并明確在復(fù)方中的主/次作用。一般不使用作用同一靶點(diǎn)的組分藥.（3）藥學(xué)要求：組分藥應(yīng)結(jié)構(gòu)明確、來(lái)源清楚和理化性質(zhì)穩(wěn)定。（4）藥事學(xué)要求：各組分藥最好是專(zhuān)利期已滿的上市藥品。3.5組方大小蛆方越大.相互作用關(guān)系越復(fù)雜隱含

22、的不良反應(yīng)越多.研究風(fēng)險(xiǎn)越大；組方越大，多因素、多水平分析越復(fù)雜，拆方研究和物質(zhì)分析更夏雜、更困難。由于制劑工藝和拆方分析的復(fù)雜性，23個(gè)組分藥的復(fù)方較常見(jiàn);4個(gè)組分藥的復(fù)方很少見(jiàn)；5個(gè)蛆分藥的復(fù)方（幾乎）沒(méi)有。但英國(guó)和印度甚至正在研制6個(gè)半劑址藥組成的復(fù)方Polypill和Polycapf,51（雷米普利+氯哩嗪+阿替洛爾寸辛伐他汀或阿伐他汀+阿司匹林+葉酸）。他們針對(duì)心血管疾病的合并癥和危險(xiǎn)因素的同時(shí)具有抗高血壓、調(diào)血脂、抗血小板功能和抗同型半胱氨酸的的復(fù)方藥品。3.6制劑工藝要求要讓二種或多種不同理化性質(zhì)得為用成份做成復(fù)方制劑，有很多技術(shù)難點(diǎn)要攻克，必須符合藥品制劑學(xué)要求。一般要求組分藥

23、無(wú)配伍禁忌，工藝研究時(shí)需要進(jìn)行藥物理化性質(zhì)相互影響分析。復(fù)方制劑工藝研究比單藥更為復(fù)雜，包括復(fù)方制備條件、相互影響和組方最佳比例的定址分析。劑量配比應(yīng)參考：（1）各組分藥的劑量范圍；（2）如果藥物具有相互協(xié)同作用.各組分藥，特別是主組分藥，劑M應(yīng)低于或偏低于單用劑量；（3）進(jìn)行劑量配比的多因素、多水平定址分析。3.7藥物相互作用的定量分析多因素多水平分析和定量拆方分析是復(fù)方藥品研發(fā)的突出特點(diǎn)和獨(dú)特的技術(shù)要求mm】。（1）多因素多水平分析：根據(jù)每個(gè)復(fù)方藥品的研究要求，我們經(jīng)常采用正交設(shè)計(jì);均勻設(shè)計(jì)；權(quán)重配方設(shè)計(jì)。這些多因素多水平分析可獲得如下信息：a.主藥/次藥；b.相互關(guān)系（協(xié)同、相加、拮抗、

24、無(wú)關(guān)）;c.組方最佳配比比例和劑量。但是多因素、多水平分析不能替代具有確定性的拆方研究（有陽(yáng)性/陰性對(duì)照組、多劑量組、足夠例數(shù)顯著性分析）o（2）拆方分析（藥學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、臨床試驗(yàn)）：與模型蛆比較，復(fù)方是否有效和劑量依賴性；將主藥為陽(yáng)性對(duì)照藥，可分析出：復(fù)方藥品是否提高了療效（協(xié)同、相加）；是否增加了新的療效（無(wú)關(guān)）；是否不良反應(yīng)是否降低（拮抗。夏方藥品研發(fā)的復(fù)雜性和困難主要是由于拆方分析貫穿于復(fù)方研發(fā)的臨床前和臨床試驗(yàn)的全過(guò)程，貫穿于藥品物質(zhì)分析、質(zhì)段保證、穩(wěn)定性、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、安全評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)等所有內(nèi)容。拆方分析的所有試驗(yàn)均可用主組分藥作為陽(yáng)性對(duì)照藥，這使得拆方分析的分蛆

25、數(shù)減少.試驗(yàn)效率明顯提高。4小結(jié)復(fù)方藥品創(chuàng)新研發(fā)尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范，我們提出，組方必須經(jīng)過(guò)組方論證和實(shí)驗(yàn)研究，綜合全面考慮和論證各組方藥物在不同水平(分子、細(xì)胞、組織、整體)和不同方面(藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、藥劑學(xué))的相互影響，充分利用與治療目的相同的作用和效應(yīng)，進(jìn)行合理巧妙的組方；然后進(jìn)行多因素多水平分析和臨床聯(lián)合用藥驗(yàn)證；經(jīng)過(guò)對(duì)大量同類(lèi)組方的篩選,確定出目標(biāo)組方；最后進(jìn)入新藥規(guī)范化研究和試驗(yàn)。夏方藥品的研發(fā)全過(guò)程(藥學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)和臨床試驗(yàn))而且還必須進(jìn)行定段拆方分析.還應(yīng)進(jìn)行多因素多水平組方的優(yōu)化和配比比例定it研究。夏方藥品的研發(fā)與全創(chuàng)新藥物一樣，應(yīng)具有避循同樣的規(guī)范，并因?yàn)樗幤分g的

26、交互作用大部分是引起不良反應(yīng)的疊加，因此臨床前及臨床研究應(yīng)更嚴(yán)格。我國(guó)應(yīng)抓住創(chuàng)新藥物發(fā)展契機(jī),重視復(fù)方藥品創(chuàng)新研發(fā)，創(chuàng)建復(fù)方藥品研發(fā)流程、規(guī)范,制定評(píng)價(jià)體系，依托我國(guó)廣泛的臨床資源，加快審批進(jìn)程，在國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)搶先優(yōu)勢(shì)地位。參考文獻(xiàn)1 羅國(guó)安，梁瓊哉，劉清飛，等.復(fù)方藥物研發(fā)創(chuàng)新體系展望J.世界科學(xué)技術(shù)中醫(yī)藥現(xiàn)代化.2009,11(1):3-10.2 Khanna1.Drugdiscoveryinpharmaceuticalindustry：productivitychallengesandtrends_J.DrugDiscovToday,2012,17(19/20)：10881102.3

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