1、 附錄11 計算機化系統原則 本附錄使用藥品生產質量管理規范管轄活動中所使用的所有形式的計算機系統。計算機化系統是共同實現特定功能的一套軟件與硬件的組合。計算機系統的應用應當經過驗證;信息技術基礎結構應經過確認。當用計算機化系統代替人工操作時，不應當給產品質量、工藝過程控制或質量保證造成不良影響。不應當增加過程的總體風險。 1 風險管理 考慮到患者安全、數據完整性及產品質量，計算機化系統的整個生命周期都應當應用風險管理。作為風險管理的一部分，應當以計算機化系統的合理的并文件化的風險評估為基礎，來決定驗證范圍和數據完整性控制。2 人員 所有相關人員，例如，流程所有者、計算機化系統所有者、質量受權

2、人以及信息技術人員應密切合作。所有人員應具備恰當的資質、適當的訪問權限和明確的職責，以便執行所指定的工作任務。3 供應商與服務商 3.1 當使用第三方（例如，供應商、服務商）用于供應、安裝、配置、集成、驗證、維護(例如，通過遠程訪問)、變更或保存一個計算機系統或相關服務或數據處理，必須有制造企業與任何第三方之間的正式協議，且協議應清楚規定第三方的責任。信息技術部門亦應做類似考慮。3.2 供應商的能力與可靠性是選擇一個產品或服務的關鍵因素。應當以風險評估為基礎，確定是否需要現場審計。3.3 固定用戶應審核所供現貨商品附帶的文件，以確保符合用戶需求。3.4 對軟件供應商或開發商審計的信息、軟件供應

3、商或開發商質量體系相關信息以及實施質量體系的相關信息，如果檢查員要求提供的話，應當提供。4驗證4.1 驗證文件與報告應覆蓋計算機化系統生命周期的相關步棸。藥品制造企業應當能夠基于風險評估來證明所采用的計算機化系統的標準、方案、可接受標準、規程與記錄的合理性。4.2 驗證文件應包括在驗證過程中產生的變更控制記錄(如有)以及觀察到的任何偏差報告。4.3 所有相關計算機化系統以及各系統GMP功能的最新清單(詳細目錄)。 對于關鍵系統，應當有最新的系統描述，以詳述物理與邏輯安排、數據流及以其他系統或程序的接口、所有必備的軟硬件、安全措施等內容。4.4 用戶需求標準應基于風險評估文件和GMP影響，并描述

4、對計算機化系統要求的功能。應當可追溯在生命周期內的用戶需求。4.5 固定用戶應采取所有合理措施，來確保計算機化系統的開發符合適當的質量管理體系。應對供應商進行適當評估。4.6 對于預訂的或定制的計算機化系統的驗證，應有規程來確保對系統整個生命周期各階段的正式評估、質量及工作指標匯報。4.7 適當的測試方法及測試場景的證據應得到演示。應特別考慮系統(工藝)參數限度、數據限度以及錯誤處理。對于自動化測試工具與測試環境，應當有文件化的評估，以證明工具與環境是適當的。4.8 如果數據被轉換成其他數據格式或系統，驗證應包括核實在數據遷移過程中的數值和或含義未發生改變。5 數據 計算機化系統與其他系統進行

5、電子數據交換，應包括適當的內置檢查，以確認正確、安全地輸入與處理數據，以使風險最小化。6 準確性檢查 對于人工輸入的關鍵數據，應對數據的準確性進行額外核實。可由另一個操作員完成核實，也可采用經驗證的電子手段。風險管理應涵蓋因差錯或錯誤地輸入到系統的數據所造成的潛在后果和嚴重性。7 數據貯存7.1 應通過物理與電子的方式保護數據，防止其損壞，應檢查所貯存數據的可存取性、可讀性與準確性。應確保整個保存期間數據的可提取性。7.2 應定期備份所有相關數據，在驗證與定期監控過程中，應檢查備份數據的完整性和準確性，以及數據的恢復能力。8 打印輸出8.1 應能夠獲取電子存儲數據清晰的打印副本。8.2 用于支

6、持批放行的記錄，在原始輸入后，如果任何數據發生變更，應當能夠生成打印輸出予以指明。9 審計追蹤(查賬索引) 應當以風險評估為基礎，考慮所有GMP相關的變更與刪除生成一份記錄(一份由系統產生的“審計追蹤”)嵌入計算機化系統。對于GMP相關數據的變更或刪除，應當記錄其原因。審計追蹤應可用并可轉化成易于理解的格式，且需要定期審核回顧。10 變更控制與配置管理 應按規定規程，以受控方式實施含系統配置在內的計算機化系統的任何變更。11 定期評價 應定期評價計算機化系統，以證實其仍處有效狀態并符合GMP要求。如果適當，此類評價應包括當前的功能范圍、偏差記錄、突發事件、問題、升級歷史、性能、可靠性、安全性以

7、及驗證狀態報告。12 安全性12.1 應有適當的物理和或邏輯控制來約束計算機化系統的訪問權限。防止非授權人員進入系統的合適方法可包括使用鑰匙、通行卡、帶密碼的個人代碼、生物識別技術以及對計算機設備與數據儲存區域設置進入權限。12.2 安全控制的范圍取決于計算機系統的關鍵性。12.3 應對創建、變更及取消的存取授權進行記錄。12.4 應當設計文件與數據管理系統來記錄對操作者的輸入、變更、確認或刪除數據的識別，含日期與時間。13 突發事件管理 應報告并評估所有突發事件，而不局限于系統故障和數據錯誤。應識別重大突發事件的根本原因，并形成糾紛和預防措施的基礎。14 電子簽名電子記錄可進行電子簽名，期望

8、的電子簽名為：a 在公司范圍內與手寫簽字有共同效力，b 與其各自記錄永久相鏈接，c 含電子簽名的時間與日期。15 批放行 當使用一個計算機化系統記錄認證與批放行時，該系統應僅允許質量受權人來證明批發放，并且該系統應該清楚識別和記錄執行批發放行或批認證的人員。應當使用電子簽名來識別和記錄。16 業務連續性 對于支持關鍵過程的計算機化系統的可利用性，應有規定，一切出現系統故障時，確保對這些過程連續性的支持 (例如，人工或替代系統)。應根據風險及某一適用系統及其支持的任務過程，選擇替代方法的引入時間。這些安排應充分記錄并經過測試。17 歸檔 數據可歸檔。應核實數據的可存取性、可讀性以及完整性。如果系

9、統(例如計算機設備或程序)進行相關變更，應保證并測試數據的恢復能力。術語表應用：將軟件安裝到規定的平臺硬件上來提供特定的功能。預定的定制的計算機化系統：單獨設計的用于特定任務過程的計算機化系統。商業化軟件：可從商業渠道獲取的軟件，其適用性得到了眾多用戶證明。信息技術基礎結構：硬件和軟件(諸如網絡軟件與操作系統)的組合，使功能的應用成為可能。生命周期:計算機化系統從最初要求直到退役的所有階段，包括設計、規格、編程、測試、安裝、操作及維護。流程所有者：負責計算機化系統的可用性、維護、系統內數據安全性的人員。第三方：不受生產許可持有人和或進口許可持有人直接管理的一方。 附錄15 確認與驗證原則1.

10、本附錄描述了適用于藥品制造的確認和驗證基本原則。藥品生產質量管理規范(GMP)要求制造企業識別需要驗證的工作，以證明特定操作的關鍵方面得到了控制。對可能影響產品質量的設施、設備和工藝的重大變更應當經過驗證。應使用風險評估的方式決定驗證的范圍與程度。驗證計劃2. 所有驗證活動都應當制定計劃。應明確定義驗證計劃的關鍵要素，并在驗證主計劃(VMP)或等同文件中以文件形式記錄。3. VMP應是一個簡潔、明了、清晰 的綜述性文件。4. VMP至少包括以下內容：(a) 驗證方針；(b) 驗證活動的組織結構；(c) 需要驗證的設備、系統、儀器、工藝的匯總；(d) 文件格式：包括確認或驗證方案和報告的格式；(

11、e) 計劃和時間表；(f) 變更控制；(g) 對已有文件的引用。5. 如果是大項目，則可能需要制訂多個單獨的驗證主計劃。文件管理6. 應建立書面方案來指導確認和驗證工作的實施。并對該方案進行審核和批準。次方案應寫明關鍵步驟和可接受標準。7. 應制定確認和/或驗證報告，報告中應當交叉引用確認和/或驗證方案、總結所得結果、評價觀察到的任何偏差、得出必要的結論，包括為糾正缺陷所推薦的必要變更。任何對驗證/確認方案中定義的計劃所做的變更都應有書面記錄，并有合理的解釋。8. 在符合預定目標的確認完成后，應當通過書面批準放行至下一步的確認和驗證。確認設計確認9. 新設施、新系統或者新設備驗證的第一個步驟應

12、為設計確認（DQ）。10. 應證明設計與GMP的符合性，并有相應記錄。安裝確認11. 應當對新的或者改造后的設施、系統和設備進行安裝確認（IQ）。12. 安裝確認應包括，但不限于以下內容：(a)根據最新的工程圖紙和技術規格，檢查設備、管道、輔助設施和儀器的安裝是否符合要求；(b)收集和整理供應商的操作說明書以及維護保養要求；(c)校準要求；(d)結構材質確證。運行確認13. 應在安裝確認之后進行運行確認（OQ）。14. 運行確認應包括，但不限于以下內容：(a)基于對供應、系統和設備的知識而開發的測試；(b)測試應包括一個或者一組包括操作上下限的運行條件，有時稱之為“最差情況”的條件。15. 完

13、成一次成功的運行確認應允許校準、操作和清潔規程定稿，操作員培訓要求和預防性維護要求定稿。完成運行確認相當于允許設施、系統和設備正式“放行”。性能確認16. 應在安裝確認和運行確認成功完成后進行性能確認（PQ）。17. 性能確認應包括，但不限于以下內容：（a） 基于對工藝、系統和設備的知識而開發的測試，使用生產物料、經確認的代替品或者模擬產品進行測試；（b） 測試應包括一個或者一組包含操作上下限的運行條件。18. 盡管性能確認被描述為一個獨立的活動，但在某些情況下適于結合運行確認一起實施。已建立（使用中）設施、系統和設備的確認19. 應有證據支持并確證運行設備關鍵變量的運行參數和限度。另外，校準

14、規程、清潔規程、預防性維護規程、操作規程、操作員培訓規程和培訓記錄也應記錄。工藝驗證概述20. 本章所列要求和原則適用于制劑生產企業，涵蓋了新工藝的最初驗證、改良工藝的后續驗證和再驗證。21. 通常應在藥品發運、銷售前完成工藝驗證（前驗證）。如有例外情況使工藝驗證不能如期進行，則可能需要在日常生產過程中進行驗證（同步驗證）。使用中的供應有時也應當進行驗證（回顧性驗證）。22. 所使用的設施、系統和設備應事先經過確認，且使用的分析檢測方法也要經過驗證。驗證工作的相關人員都要經過適當培訓。23. 應定期評價設施、系統、設備和工藝，以確證其仍然在有效地方式下運行。24. 前驗證包括，但不限于以下內容

15、: (a) 工藝簡述； (b) 所考察的關鍵工藝步驟的總結； (c) 所使用的設備設施(包括計量、檢測、記錄設備)，以及各自的校準狀態列表； (d) 成品放行標準； (e) 如適當，分析方法列表； (f) 提議的帶可接受標準的中間過程控制； (g) 需執行的附加檢測，如適當，含可接受標準和分析方法驗證； (h) 取樣計劃； (i) 結果記錄和評價的方法； (f) 職能和責任； (k) 提議的時間表；25. 常規條件下，使用該已確定的工藝(含規定組分)可生產出一系列批次的最終產品。理論上講，工藝運行的次數和觀察結果應足以支持擬建立的變量和趨勢的正常范圍，并提供充足的評價數據。一般而言，如果在最終

16、規定的參數下運行三個連續批次作為工藝驗證是可接受的。26. 工藝驗證批次的生產規模應當與預期的工業生產批次規模相同。27. 如果計劃將驗證批次進行銷售或者供貨，這些批次的生產條件要完全符合藥品生產質量管理規范的要求，并有令人滿意的驗證結果及符合上市許可要求。28. 特殊情況下，可接受在常規生產開始前沒有完成驗證的情況。29. 關于進行同步驗證的決定，必須經過合理性論述、有文件記錄并經過授權人員批準。30. 對于同步驗證的文件要求與前驗證相同。回顧性驗證31. 回顧性驗證僅適用于已經完善的工藝，不適用于近期在產品組分、操作規程或設備方面有過變更的情況。32. 回顧性驗證應以歷史數據位基礎。相關步

17、驟需制定詳細方案，并報告數據回顧的結果，從而得出結論和建議。33. 該驗證的數據來源應包括，但不局限于：批加工和包裝記錄、工藝控制流程圖、維護保養記錄、人員變更記錄、工藝能力研究、成品數據，包括趨勢圖表和貯存穩定性結果。34. 用于回顧性驗證的批次，必須是在回顧期間生產的所有批次中具有代表性的批次，包括不符合質量標準的任何批次，并應有足夠的批次來證明工藝的一致性。可能會需要對留樣進行額外檢測，以獲取必要數量或種類的數據來對工藝進行回顧性驗證。35. 回顧性驗證通常要檢查1030個連續批次的數據，以評估工藝的一致性，如果能證明合理，也可使用較少的批次。清潔驗證36. 應進行清潔驗證以證明清潔規程

18、的有效性。應基于所用物料來選擇殘留限度、清潔劑和微生物污染的限度。這些限度應可實現，且可被確證。37. 應使用經過驗證的分析方法，這些方法對于檢測殘留物或污染物具有相應靈敏度。每種分析方法的檢測限應足夠靈敏，以檢測出符合可接受標準的殘留物或污染物。38. 通常僅需驗證與產品接觸的設備表面的清潔規程。也應當考慮非接觸部分的設備表面。應當驗證設備使用后清潔之前的間隔、清潔后再使用之前的間隔。應確定清潔間隔和清潔方法。39. 對于相似產品和工藝的清潔規程，可選擇相似產品和工藝具有代表性的范圍。可考慮使用“最差情況”的方法對關鍵問題進行單獨的驗證研究。40. 通常應當連續進行3次清潔規程驗證，且得到成

19、功結果，方可證明該方法是通過驗證的。41. 用“一直測試到清潔為止”代替清潔驗證是不恰當的。42. 例外情況下，當要被清潔的物質有毒或有危害時，可使用與該物質具有相似物理化學特性的替代產品。變更控制43. 如果計劃進行起始物料、產品組分、工藝設備、工藝環境(或場地)、生產方法、檢驗方法或檢測變更或其他任何可能影響質量或工藝重現性的變更時，應有適當的書面規程來描述所采取的行動，變更控制規程應確保生成足夠的支持數據，以證明變更的工藝能生產出預期質量的產品，產品符合經過批準的質量標準。44. 所有可能影響產品質量或工藝重現性的變更應經過正式提出、記錄并經過批準。應評價生產設施、系統和設備變更可能對產品造成的影響，含風險分析。應當確定是否需要再確認和再驗證，并確定再確認和再驗證的范圍。再驗證45. 應定期評價設施、系統、設備和工藝、包括清潔，以確認其仍有效。如果上述項目對已驗證狀態沒有形成重大變更，則可通過回顧并提供證據表明設施、系統、設備和工藝符合規定要求，即滿足再驗證需求。術語表 未涵蓋在現行版歐盟GMP指南術語表中，但本附錄中有使用的確認和驗證相關術語的定義如下變更控制：是一個正式體系，具有適當專業背景的有資質的代表人員通過該體系來評審建議的變更或