1、    遺傳和藥物因素與先天性心臟病        先天性心臟病(congenital heart disease,CHD)是先天畸形中最常見的一種，系胎兒時期心血管發育異常或發育障礙以及出生后應當退化的組織未能退化(部分停頓)所致。 1先心病的發病率根據1970年美國注冊嬰兒統計，先天性心血管畸形的發生率為0.8%；根據上海市兩個區的先心病流行病學調查，先心病的發生率為活產嬰兒的0.7%；日本先心病患兒的發生率為所生兒的0.7%1.0%。據美國、英國、日本及中國的報告，嬰幼

2、兒最常見的先心病是室間隔缺損(VSD)、房間隔缺損(ASD)、肺動脈狹窄(PAS)、動脈導管未閉(PDA)、主動脈縮窄(AC)、主動脈狹窄(AS)、法樂四聯征(tetralogy of Fallot,TOF)，完全性大動脈轉位(ACT)等8種。先心病的發生與遺傳因素及孕期使用藥物不當有關。因此，有必要認真對待妊娠期藥物的管理和遺傳病篩查，從根本上減少先心病患兒的出生。2心血管形態異常發生的胎齡心血管系的各部位是經過不同階段形成的。因此，研究心血管畸形需從與之相應的胎齡演變過程中探討其規律，見表13先心病的遺傳因素3.1單基因遺傳因子引起的畸形依遺傳形式，又分為常染色體(euchromosome

3、)隱性顯性遺傳，和性染色體(sexchromosome)隱性顯性遺傳，他們各有不同。常染色體顯性遺傳病伴有心血管畸型綜合征，依次為Apert's綜合征，又稱尖頭、并指(趾)畸形伴發VSD；Crouzon病即顱骨發育不全綜合征伴發PDA、AC；Ehlers-Danlos綜合征(一種遺傳性間葉發生異常病)常伴發主動脈瘤(AT)、動脈瘤(AT)；Marfan綜合征是一種常染色體顯性(偶見隱性)遺傳性結締組織系統異常，常伴發主動脈瘤、動脈瓣閉鎖不全、二尖瓣閉鎖不全；Nonne綜合征常伴發肺動脈狹窄ASD、限制型肥厚心肌病；遺傳性出血性毛細血管擴張癥常伴發肺動脈瘺；骨形成不全癥(Osteogen

4、esis inperfecta)伴發主動脈瓣關閉不全；steinert病伴發心肌癥；Treacher Collins征伴發室缺、動脈導管未閉、房缺等等。常染色體隱性遺傳癥候群伴有的心血管異常依次為尿黑酸尿(alkaptonura)，系一種先天性遺傳性酰氨酸代謝失常征，伴發瓣膜癥。carpenter癥候群，伴發動脈導管未閉；conradi綜合征伴發VSD、PDA；先天畸形綜合征(Ellis-Van Creveld)伴發單心房及其他先天性疾患；遺傳性脊髓性運動失調癥(friedreich ataxia disease)伴發心肌病；Hurler's綜合征，即軟骨代謝障礙癥，伴發冠狀動脈疾患、

5、主動脈關閉不全，二尖瓣閉鎖不全等；Laurence-Moon綜合征，即脂肪性器質性營養失調癥，伴發VSD及其他先天性缺損；Maroteaux-Lamy綜合征，伴發主動脈瓣疾患、冠狀動脈疾患；骨形成不全(Osteogenesis imperfecta)伴發主動脈瓣閉鎖不全；pompe病，伴發心肌肥大；彈力性假性黃色瘤(pseudoxanthoma elasticum)伴發冠狀動脈損害、二尖瓣關閉不全；Seckel綜合征伴發VSD、PDA；sheie綜合征伴發主動脈瓣疾患、冠狀動脈疾患；鐮狀細胞病(sickel cell disease)伴發心肌病、二尖瓣閉鎖不全；Smithlemli-Opity

6、綜合征伴發VSD、PDA，其他先天性疾患；Weil-Marc綜合征伴發PDA；重癥地中海貧血(Thalathemia major)伴發心肌病，Throm Bocy Topenia Absenia Absent Radius綜合征伴發ASD、TOF、右位心等等。表1心血管畸形發生與胎齡對照表心血管畸形胎齡大血管轉位23周肺動脈閉鎖、主動脈閉鎖24周房間隔缺損(靜脈竇缺損)25周共同房室瓣口25周動脈導管未閉27周總肺靜脈返流異常、部分肺靜脈返流異常27周三尖瓣閉鎖、二尖瓣閉鎖25周房間隔缺損(一次孔未閉)34周三房心34周漏斗部狹窄(完全)34周室間隔缺損(肌性穿孔)35周主動脈縮窄3周以上漏斗

7、部狹窄(部分)45周漏斗部狹窄(下部)56周主動脈干殘存56周室間隔缺損(膜部)56周肺動脈瓣狹窄57周主動肪瓣下狹窄(IHSS)57周房間隔缺損(二次性缺損)67周上腔靜脈殘存13月卵圓孔未閉7周以后X連鎖顯性遺傳性綜合征及其伴發的心血管畸形依次為色素失調癥(Incontinentia pigmenti)伴發PDA；Colty綜合征伴發PSD、AC、毛細血管擴張。X連鎖隱性遺傳的癥候群及伴發的心血管畸形依次為Hunter's綜合征伴發冠狀動脈疾患，瓣膜病；Ducheme型進行性肌營養不良，又稱假肥大性肌營養不良，伴發心肌病；Dreifuss型進行性肌營養不良也可伴發心肌病。3.2染色

8、體畸變(chromosome aberration)引起的畸形染色體畸變引起的心血管形態異常約占先心病的5%左右。經母系調查，其發生率為1%最常見類型依次為：21三體綜合征(Down Syndrome)為50%(VSD、CAVC及ASD)，18三體綜合征為99%(VSD、PDA、PAS)；13三體綜合征為90%(VSD、PDA、Dex);22三體綜合征為67%(ASD、VSD、PDA)；22(部分)三體綜合征為40%(TAPVC、VSD、ASD)；4P 40%(ASD、VSD、PDA)；5P即貓叫綜合征(cat cry syndrome)為20%(VSD、PDA、ASD)；8三體(嵌合式)?5

9、0%(VSD、CoarcAo);q三體(嵌全式)?5%(I VSD、CoarcAo);13q為25%(VSD)；14q?50%(PDA、ASD、及TOF)；18q50%(VSD)；Turner綜合征為35%(CoarcAo、AS、ASD)XXXXy為14%(PDA、ASD)。(注：CoarcAo)為主動脈弓縮窄；CAVC為共同房室瓣口；Dex為右位心；DORV為大血管右室起始；PAS為肺動脈瓣狹窄；TPVRA為總肺靜脈返流異常)。 5多因素遺傳文獻報道，胎兒先天性心血管畸形約90%系多因素遺傳所致，即遺傳因素與環境因素相互作用所致。有學者提出，多因素遺傳“閾值”學說(threshold the

10、sis)，所謂“閾值”即心血管形態異常發生的“閾值”與環境因素加在一起發生心血管畸形的綜合值。其中遺傳因素起決定性作用，但即使在無強有力的遺傳因素影響下，也會促使胎兒心血管畸形的發生。從而告誡醫藥工作者，對孕婦必須正確用藥。6先心病的環境因素心血管的發生和演變過程在妊娠23月內完成，妊娠58周為生長發育最活躍的時期。此期間母體若因感染、代謝性疾病、服用某些藥物、接觸放射線、物理化學因素等均可造成先天性心血管畸形。6.1感染妊娠最初3個月內(尤其是妊娠58周)患呼吸道感染，特別是病毒感染，如風疹、腮腺炎、水痘、柯薩奇病毒(Corackie virus)等可致先心病。上田英雄在日本心臟病學中稱為先

11、天性風疹綜合征。此綜合征述可伴發白內障、耳聾、智力低下、小頭、腦病等。上海醫科大學兒科醫院調查了691例先心病患兒表明37.7%孕早期母體患呼吸道感染，其中37.8%伴發熱。6.2藥物酒精可致VSD、PDA、ASD；安非他命可致VSD、PDA、ASD、大血管轉位；乙內酰脲可致PAS、AC、AS、PDA；三甲雙酮可致大血管轉位、TOF、左心形成障礙；化學療法可致PA、AC、VSD、ASD；鋰可致Ebstein畸形、三尖瓣閉鎖、ASD；性激素可致VSD、大血管轉位、Fallot征；反應停 可致Fallot四聯征、VSD、ASD、主動脈干永存。孔憲明（山東醫科大學附屬醫院，250012）姜凌（山東醫科大學附屬醫院，250012）參考文獻1，孔憲明，高海青主編.心臟病最新診療.濟南：山東科技出版社1998，4094372，上田英雄.心臟病學.日本東京：朝會書店，1994.5445823，陳瀕珠主編.實用內科學.北京：人民衛生出版社1997.12511282，135513604，張開滋，李廣鐮主編.遺傳性心血管病.北京：科學出版社1990.891055，伊藤敬一，平盛勝彥主編.循環器手冊.日本東京：社1994.981036，田海明，張群良主編.臨床心血管病綜合征.合肥：安徽和技出版社，1992.991127，Nora