1、中國宮頸癌篩查未來之路(完整版)宮頸癌是迄今人類惟一病因明確的惡性腫瘤，同時也是可直接觀察 與取材并早期發現的腫瘤。然而，歷經數十年的努力，宮頸癌的發生并未 得到有效遏制，其發病率近年在女性惡性腫瘤中高居第2 位。世界衛生組織統計，全球每年有宮頸癌新發病例 52.9 萬，死亡病例約 20 萬，其中 90% 以上來自發展中國家。據 2015 年腫瘤登記年報統計：中國宮頸癌發 病率為 12.96/10 萬，死亡率為 2.60/10 萬，分別居城市、農村惡性腫瘤 的第 7 、8 位。中國每年宮頸癌新發病例約 10 萬，約占世界宮頸癌新發病 例的 28.8% ；另外，目前國內癌癥申報和登記系統尚不完善

2、，因此，實際 發病率和死亡率可能遠高于上述統計數據。面臨如此嚴峻的形勢，我們有 必要重新審視以往的宮頸癌篩查模式，以提高篩查的精確性和有效性，建 立適合中國國情的篩查模式和隨訪策略，以切實降低宮頸癌的發病率和死 亡率。1. 宮頸癌篩查模式的演變長期以來，細胞學篩查是宮頸癌篩查的惟一或主要方式，自 1941 年傳統巴氏細胞學檢測引入臨床以來，宮頸癌的發病率和死亡率大大降 低，尤其死亡率至少降低了 70% 。但巴氏細胞學涂片的準確性受諸多因素 的影響，假陰性率較高，為 5%40% 。近 30 多年來，細胞學篩查先后經 歷了檢測技術與診斷方式的革命， 即液基細胞學( liquid based cyt

3、ology ) 制片技術和計算機輔助細胞檢測系統（ cellular computer tomographyCCT）的應用完善，前者明顯提高了細胞涂片質量，降低假陰性率至10%左右，提高了宮頸上皮高級別病變及浸潤癌的陽性檢出率，已在全球廣泛 采用；后者減少了主觀評判錯誤，為大規模篩查邁出了重要一步，但仍離 不開細胞病理學專家的判斷鑒別，且需特殊設備，開展受限。 1988 年美 國國立癌癥研究所（ NCI ）主導建立的 TBS 分類報告系統，對宮頸細胞學 的診斷標準做出了重大調整，在涂片質量評價、細胞形態描述和診斷建議 等 3 方面作了改良，目前已完全取代傳統巴氏分級，在世界范圍內被廣泛 采納應

4、用。毋庸置疑，上述細胞學方法在宮頸癌篩查中發揮了巨大作用， 但仍存在一定的局限性，因其診斷標準主要是基于細胞學形態的差異，且 更多依賴細胞學判讀人員的經驗與主觀判斷。1976 年有學者發現人乳頭瘤病毒（ HPV ）與宮頸癌的因果關系， 并獲得 2008 年諾貝爾生理學 -醫學獎。 其后的研究發現， 絕大部分的宮頸 癌，特別是鱗癌的標本中可檢出高危型HPV （hrHPV ）。與一過性高危或低危 HPV 感染不同，絕大多數宮頸癌為持續性高危 HPV 感染所致。宮頸 癌病因學的明確以及兩種生物學發展模式的建立，使宮頸癌的篩查策略悄 然發生轉變， hrHPV 檢測方法應運而生。 2015 年美國婦產科

5、醫師學會在 宮頸癌篩查的過渡期指南中明確提出： hrHPV 篩查的敏感度高于細胞學， 對鱗狀細胞和腺細胞均敏感，陰性預測值接近 100% ，但特異度尚不十分 滿意，陽性預測值相對較差。 此外，新的標記物或檢測方法 （如 P16INK4a ，Ki-67 雙染法， hrHPV 的致癌基因 E6、E7mRNA 檢測， IMP3 標記，多hrHPV 檢測個基因甲基化檢測等）的發展成為一種趨勢。這些新方法和 一樣，結果的評判都相對客觀，但它們用于臨床，尤其大規模用于宮頸癌 的初篩，尚不成熟，仍需大樣本的前瞻性對照研究加以評估。2. 歐美發達國家宮頸癌篩查現狀近年，宮頸癌篩查單純依賴細胞學檢查的模式已發生

6、極大改變， 不少西方國家將 hrHPV 檢測與細胞學檢查并列為宮頸癌篩查的最重要手 段，甚至有取代細胞學檢查作為一線篩查的趨勢。美國癌癥學會（ACS ）、美國陰道鏡與宮頸病理學會（ASCCP）以及美國臨床病理學會（ASCP） 提出：宮頸癌篩查應當遵循“篩查獲益最大化，潛在危害最小化”的最佳策 略。據此， 2012 年上述 3 個權威機構聯合發布的宮頸癌篩查指南明確提 出：對于 3065 歲的女性，優先推薦每 5 年 1 次細胞學聯合 hrHPV 檢測。 若hrHPV陰性，則5年內無需再接受篩查；若細胞學檢測陰性，而hrHPV 陽性，則需每年重復上述聯合檢測。目前在美國，超過 95% 的不明意義

7、不典型鱗狀細胞（ ASC-US ）女性采用 hrHPV 檢測進行分流，也有采用液基 細胞學和 hrHPV 聯合篩查的方法，這使得宮頸癌的初篩模式發生了變化。 但據國外近 10 多年研究發現，與細胞學檢測相比， hrHPV 分型檢測有更 多優點。無論從檢測效能，還是從經濟學角度考慮，都不建議使用細胞學 聯合 hrHPV 方法作為初篩手段。因此，近年來不少歐美國家和地區已開 始單用 hrHPV 分型檢測作為宮頸癌初篩手段。安大略省是加拿大第 1 個 推薦使用 hrHPV 作為初篩的地區，之后不少其他國家和地區也在逐步考慮使用。在歐洲，歐洲生殖系感染和腫瘤組織（European ResearchOr

8、ganization on Genital Infection and Neoplasia， EUROGIN ）推薦hrHPV 單獨作為宮頸癌初篩和細胞學分流； 意大利于 2011 年開始一半以 上的地區已由 HPV 取代細胞學作為宮頸癌初篩；荷蘭于 2012 年批準了 HPV 作為宮頸癌初篩方法，并擬定 2016 年全面貫徹實施；英國于 2012 年開始了 hrHPV 作為宮頸癌初篩的試點試驗；芬蘭、德國及瑞典等國家 目前尚處觀望狀態。美國 FDA 繼批準一種 hrHPV 分型法可用于宮頸癌初 篩后，由 14 位分別代表 ACS 、ASCCP 和 ASCP 組成的專家團隊牽頭擬定 了宮頸癌篩

9、查過渡期指南，指南強調 hrHPV 分型檢測對于 CIN3+ 風險的 陰性預測值最高， 與細胞學一樣可作為宮頸癌初篩的選擇之一。 不難看出， 美國、加拿大以及不少歐洲發達國家的指南中至今尚未放棄細胞學篩查作 為初篩的手段。究其原因，是由于指南的制定是根據國情、平衡了各種篩 查策略優缺點后得出的最佳方案。 以美國為例， 細胞學篩查系統相當完善： 包括專業人員培訓、診斷標準評估以及定時定點質控等。從學術型醫學中 心到社區醫院的診斷都具有相當高的一致性和準確性。此外，對細胞病理 學專家均有非常嚴格的資質評估，并且通過限定細胞病理學家的每日閱片 量（平均約 7080 例病例），以減少人為誤差，保證診斷

10、報告的質量。更 重要的是，每名細胞學家都配有 12 名訓練有素的細胞學技師來保證制片 質量和鏡下初篩，使細胞學家的診斷更有效。在細胞學篩查嚴格規范且質 量有保證的情況下，全面轉為 hrHPV 篩查尚需過渡。3. 細胞學檢測在中國宮頸癌篩查中的作用 任何指南的制定都需匹配各自的國情，目前中國仍以細胞學（包括傳統巴氏涂片）作為宮頸癌主要篩查手段，但總體篩查水平不滿意，究 其原因，并非由于細胞學檢查技術的客觀缺陷，主要是由于國內細胞病理 學醫師及輔助技術人員稀缺。盡管宮頸癌篩查已開展幾十年，一些單位由 于歷史原因仍將細胞學篩查的判讀劃分在檢驗科或婦科，病理科也普遍存 在“重組織學檢查、輕細胞學檢查”

11、的現象；專業人員培訓缺乏規范嚴格的 考核和監管制度，也無診斷評估和質控系統。人員培訓是提高細胞學篩查 質量的關鍵，雖然國內很多細胞學家包括病理學專家都已意識到這些問 題，正試圖努力提高中國宮頸細胞學診斷的水平，但因現實的差距，這些 良好的愿望在短期內幾乎無法實現，因為按照歐美國家的經驗，一名合格 的細胞學家成長周期約 10 年。所以中國宮頸癌篩查迫切需要兼具高敏感、 高通量，且客觀、易于大規模實施的篩查方案來彌補或逐漸取代以細胞學 檢查為主的篩查方法，才可能使廣大中國婦女的宮頸癌篩查效果在短期內 接近或者達到歐美國家的水平。在近年的中國優生科學協會陰道鏡和宮頸 病理學分會（CSCCP）會議上，

12、郎景和院士反復提出“精確篩查，風險分 層”的宮頸癌篩查模式，強調了 hrHPV 分型篩查的重要性。在第二屆 CSCCP 會議上，專家團就“在中國宮頸癌篩查到底要不 要放棄細胞學”這一議題展開激烈辯論， 旨在探尋適合中國國情的宮頸癌篩 查策略。魏麗惠教授最后為辯論做出總結：中國宮頸癌篩查適合走多元化 之路。然而具體如何選擇多元化之路尚無明確結論。 那么，在已明確 hrHPV優于細胞學篩查效能，且歐美國家正逐步轉變篩查模式的背景下，中國如 何改變以往細胞學為基礎的篩查模式？這確實是我國衛生行政部門和相 關臨床和科研領域的專家亟待認真思考的問題。4. 中國宮頸癌篩查任重道遠基于中國的國情及宮頸癌篩查

13、現狀：宮頸癌總體發病率持續升高、 地域廣闊、醫療水平和資源極其不平衡、篩查方法及有效性參差不齊，筆 者認為中國宮頸癌篩查應考慮如下 6 點：（1）無論是細胞學還是 hrHPV 檢測，只要是質量有保證的、有效的，都可以采用。這種有效性是建立在 全國范圍內的細胞學檢測系統標準和經過臨床大樣本驗證的 hrHPV 篩查 方法基礎之上。細胞學篩查從方法學上看，本身并沒有問題，隨著細胞學 自動閱片機問世，如果自動閱片被證實讀片是可靠的且費用是合理的，采 用該種先進的儀器也不失為一種篩查方法。 （ 2）根據目前中國國情，經濟 發展不平衡，絕大多數地區不適合采用 HPV 聯合細胞學的方法作為篩查 方法，主要由于這種聯合篩查方法與單用 HPV 篩查相比，特異度及靈敏 度均無顯著優勢，且性價比不佳（ non cost-effective ）；對于具備合格的 細胞學檢測能力的單位，仍可考慮將細胞學診斷作為宮頸癌初篩的手段之 一或作為 HPV 陽性的分流；但當細胞學檢測質量不能得到有效保證時， 建議放棄細胞學初篩，采用經臨床驗證有效的 hrHPV 檢測方法進行初篩。 至于對細胞學診斷能力的鑒定，應該由行業學會的專家來進行。（ 3）與細胞學相比， HPV 檢測更容易做好質量控制，因此推廣以 hrHPV 為基礎的 宮頸癌篩查比培養大批合格的細胞學家更為現實。 （