1、內皮源性心血管活性物質與心血管疾患- 生理學    內皮源性心血管活性物質是指血管內皮細胞分泌的對心肌收縮力、心率、血管張力等有影響的物質，包括一氧化氮(NO)、內皮素(ET)、血管緊張素(Ang)、緩激肽、前列環素(PGI2)、腺苷等。由于這些物質大多數在局部發揮作用，所以尤以心臟分泌的心血管活性物質更為重要。心臟冠狀動脈內皮細胞和心內膜內皮細胞均能分泌心血管活性物質。目前已知內皮分泌的心血管活性物質對心血管系統功能具有重要調節作用，并參與多種心血管疾病的病理生理過程。本文對內皮分泌的心血管活性物質的作用及其與各種心血管疾患的關系等做一綜述。1一氧化氮

2、(NO)1.1來源NO來源于血管內皮上L-精氨酸的氨基端，在一氧化氮合成酶(NOS)作用下被合成。目前已知有3種一氧化氮合成酶的亞型1。第一種亞型稱為組成型一氧化氮合成酶(cNOS)，主要存在于血管內皮細胞膜上，它發揮作用需鈣離子、鈣調素、還原型谷胱甘肽(NADPH)等作為輔因子。第二種亞型稱為可誘發型(iNOS)，主要存在于激活的巨噬細胞中，其發揮作用不需鈣離子和鈣調素的參與。第三種亞型主要存在于中樞神經系統中。許多生理和化學因素可刺激NO的合成。血流周期性變化使血管內皮上承受的剪切力，是促使NO合成和釋放的最重要因素。此外，乙酰膽堿、緩激肽、組胺、P物質、三磷酸腺苷、去甲腎上腺素、中度缺氧

3、等均可使NO釋放增加。N-甲基精氨酸通過對NOS的競爭性抑制作用，使NO合成減少。各種氧自由基可迅速清除NO。NO半衰期很短，只有幾秒至幾十秒。NO從內皮釋放后迅速在細胞外液中彌散，并與血管平滑肌上受體結合，使鳥苷酸環化酶激活，環磷酸鳥苷(cGMP)含量增加，從而發揮其生理活性。1.2對心血管系統影響cGMP通過激活蛋白酶，使多種蛋白磷酸化，從而引起舒血管效應。cGMP能促進細胞內Ca2+外流和肌漿網攝取Ca2+增加，并能減少三磷酸肌醇產生，使Ca2+內流減少。這些均使細胞內Ca2+減少，引起血管舒張。NO可使傳導血管、阻力血管、冠狀動脈擴張，使心臟前后負荷減少，冠脈灌注增加。近年來有關NO對

4、心肌收縮力的影響研究較多。NO作用于實驗動物游離乳頭肌后使心肌收縮力略為下降，心肌等容松弛提早。其他物質如受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑主要影響早期收縮功能，而NO主要影響晚期收縮功能2。在整體心臟中，如保持前負荷、后負荷和心率不變，NO可使左室松弛提早和加快，但對左室dp/dt峰值影響不大3。NO對左室松弛的作用與冠脈流量變化無關。NO對心肌松弛影響的作用機制，是由于心肌對Ca2+反應性下降4，而非鈣離子內流的變化。臨床研究也表明冠脈內灌注NO后，使左室收縮壓峰值下降，左室松弛提早發生，左室舒張末期壓下降，但左室dp/dt無明顯變化，左室射血分數(EF)、每搏量無明顯下降5，6。動物實驗還表明NO

5、可降低心肌對兒茶酚胺類物質的反應性2。NO尚可減慢心率，具有一定的負性頻率作用。NO使心臟前負荷下降，根據Frank-Starling定律也可使心肌收縮力減弱。總之，NO有輕度的負性肌力和負性頻率作用。NO的主要作用是使心肌松弛提早和加快，改善左室的順應性，改善左室的舒張功能。NO對左室舒張功能的改善不僅可改善舒張期左室充盈，而且可通過延長左室舒張期和降低舒張期心肌張力，增加冠狀動脈的灌注。此外，NO對血小板粘附和聚集均有明顯抑制作用，其機制可能與其增加血小板上cGMP含量，使Ca2+內流減少，從而抑制蛋白激酶C中磷脂酶C的激活，使血小板不易粘附和聚集有關。NO尚有細胞保護作用，可使心肌梗死時

6、梗死范圍縮小。NO尚有抗血管平滑肌增殖作用，對于防止動脈粥樣硬化病變的進展，具有十分重要的意義。1.3NO與心血管疾患血管內皮的完整和內皮功能的正常是保障心血管功能的必要前提。NO與心肌缺血關系密切。冠狀動脈內動脈粥樣硬化斑塊的存在可使內皮功能減退，NO分泌減少，使心肌耗氧增加，供氧減少，加重心肌缺血。這時需靜脈輸注硝酸酯類藥物以提供外源性的NO。心力衰竭時NO合成減少，降解加快，可使心臟前后負荷增加，左室舒張功能受影響，使心力衰竭更為加重。經皮穿刺冠狀動脈成形術(PTCA)后再狹窄，也與冠脈局部內皮細胞被破壞，NO分泌減少，NO的抗血管平滑肌增殖作用減弱有關。2內皮素-1(ET-1)2.1來

7、源ET是前內皮素原第5374位肽鏈的片斷。前內皮素原在血管內皮細胞胞漿內合成，經特異性內肽酶作用后成為含38個氨基酸的內皮素前體，稱為大內皮素。后者在內皮素轉化酶作用下，轉變為含21個氨基酸的內皮素。人類的內皮素有3個異構體，分別稱為ET-1、ET-2、ET-37。由于ET-1分泌最多，因此其作用最為重要。人類體內至少存在3種ET受體，分別稱之為ETA、ETB、ETC。ET-1主要與ETA結合，引起強烈的縮血管作用。在正常生理情況下，血管內皮釋放ET-1較少。腎上腺素、Ang、血管加壓素、凝血酶等可促ET-1合成增加，而PGI2、NO可使ET-1合成減少。ET主要由肺和腎臟清除和降解。2.2對

8、心血管系統影響ET-1是迄今為止所知的最強的縮血管物質，可使小動脈、小靜脈均收縮，總外周血管阻力增加，心臟前后負荷均增加。ET-1具有明顯的正性肌力作用，可使心肌收縮力增強。其作用起效慢，持續時間長。ET-1的正性肌力作用機制，與增加胞漿內Ca2+濃度和增加心肌細胞對Ca2+的敏感性均有關。與NO相反，ET-1可顯著延遲心肌細胞松弛。2.3ET-1與心血管疾患ET-1參與多種心血管疾患的發病。ET的縮血管作用是引起高血壓病理過程進展的一個重要因素。ET-1尚有促進有絲分裂作用，可使血管平滑肌增生8，血管彈性降低，加速高血壓引起的靶器官損傷。冠脈內ET-1生成過多是引起冠脈收縮、冠脈流量減少和臨

9、床心肌缺血癥狀的最重要原因。ET含量越高，急性心梗和不穩定性心絞痛的預后愈差9。給予對抗ET-1的藥物或ET-1單克隆抗體可縮小心肌梗死范圍10。ET-1尚可增加急性心梗后再灌注性損傷11。變異性心絞痛是由于冠狀動脈痙攣引起，其病理生理機制與ET-1分泌過多有關。ET與心力衰竭的病理生理關系密切。心力衰竭時ET-1產生增加，消除減慢。ET-1可升高血壓、增加心臟后負荷，增加總外周血管阻力和冠脈阻力，減少心輸出量。ET-1尚可減少腎血流量和腎小球濾過率，增加水鈉潴留，增加血漿腎素和醛固酮含量12。ET-1尚與原發性肺動脈高壓、雷諾綜合征、偏頭痛等的發病過程有關。3血管緊張素(Ang)3.1來源目

10、前已知除外周循環系統中含有腎素-血管緊張素系統(RAS)外，心臟本身也含有自己的RAS。冠狀動脈內皮細胞內含有血管緊張素轉換酶(ACE)，心臟內含有產生Ang所需的全部物質。ACE通過作用于血管緊張素后在心臟內產生Ang。3.2心血管系統影響心肌局部產生的Ang具有明顯的正性肌力作用，使心肌收縮力增加。Ang還可使心臟對兒茶酚胺類物質的反應性增加。Ang可使心肌松弛延遲，心臟舒張功能受到影響。Ang可使冠狀動脈收縮、冠脈流量減少。Ang尚有促進水鈉潴留、增加心臟前后負荷的作用。3.3Ang與心血管疾患由于Ang具有增加心肌氧耗和減少心肌氧供作用，心臟產生的Ang可加重心肌缺血。Ang產生過多的

11、是急性心肌梗死的一個獨立危險因素。Ang雖有正性肌力作用，但可通過減少冠狀動脈血液灌注使心肌收縮力受到影響，其總的效應是使心力衰竭加重。Ang尚可刺激各種生長因子分泌增加，是引起心肌肥厚和PTCA后再狹窄的原因之一。長期應用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)可改善心肌缺血，延遲心力衰竭發生發展，抑制左心室肥厚和急性心肌梗死后左室重構，尚可改善左心室舒張功能，增加心臟舒張期順應性13。4緩激肽4.1來源血管內皮可產生緩激肽。緩激肽在ACE作用下降解失活。當使用ACEI后可使緩激肽作用持續時間延長。4.2對心血管系統影響緩激肽具有直接擴血管作用，并可使血管內皮釋放NO、PGI2、ATP等增加14，

12、以及抗心肌肥厚、保護心肌細胞15和抗心律失常等作用16。給予ACEI和外源性緩激肽原可產生相同的效果，提示ACEI的部分作用是通過延遲緩激肽失活而產生的17。5前列環素(PGI2)目前已知環氧化酶作用于內皮細胞膜磷脂上的花生四烯酸后主要產生PGI2，而作用于血小板膜磷脂上的花生四烯酸后主要產生TXA2。PGI2和TXA2作用恰恰相反。PGI2具有擴張血管和抑制血小板聚集作用，而TXA2具有收縮血管和促進血小板聚集作用。血管內皮產生的PGI2是保證血管通暢的重要因素。局部內皮細胞受損使PGI2產生減少，可使血管收縮、血小板聚集，再一次表明血管內皮細胞的完整性是維持血管通暢的必要條件。缺氧時心內膜

13、內皮細胞比冠狀動脈血管內皮細胞產生更多的PGI218，具有一定代償作用。TXA2/PGI2比例增加是引起心肌缺血加重或誘發心肌梗死的原因之一，而應用阿司匹林使TXA2/PGI2下降，對預防心肌梗死有利。6腺苷內皮細胞可通過降解ADP、ATP產生腺苷。腺苷對心室肌、心房肌均有負性肌力作用。腺苷對心室肌的負性肌力作用機制是通過抑制腺苷酸環化酶使cAMP產生減少2。腺苷尚可降低心肌對兒茶酚胺類物質的反應性。腺苷對心房肌的負性肌力作用機制是通過激活ATP依賴的鉀通道。腺苷具有明確的擴血管作用，是引起冠脈流量自動調節的重要因素。當局部ATP產生減少，ATP降解為腺苷增加時，冠脈擴張，使局部血流量增加。臨

14、床上常應用腺苷引起的冠脈竊流現象作藥物激發試驗。最近研究表明腺苷在心肌缺血預適應中發揮重要作用2。腺苷尚有抑制竇性節律和抑制房室結作用。靜脈快速注射ATP終止室上性心動過速即是利用腺苷對房室結的抑制作用。綜上所述，內皮細胞(特別是冠狀動脈內皮細胞和心內膜細胞)可分泌多種心血管活性物質。這些物質分泌異常時，通過改變心肌收縮力、心率、心肌前后負荷、冠脈灌注這五個因素對心臟血流動力學產生影響，在多種心血管疾病(如心肌缺血、高血壓、心力衰竭、左室肥厚、左室重構、PTCA后再狹窄)的發病機制中發揮重要作用。這些心血管活性物質之間存在著復雜的相互作用和相互影響。通過外源性給予硝酸酯類、ACEI、阿司匹林、

15、三磷酸腺苷等改變上述心血管活性物質的影響，已在各種心血管疾病的治療中發揮了重要作用。在這個領域內繼續進行研究，必定可為發掘更多的心血管治療藥物做出貢獻。(徐濟民審校)作者單位：200011上海第二醫科大學附屬第九人民醫院參考文獻1Dinerman JL,Lowenstein CJ,Snyder SH.Molecular mechanism of nitric oxide regulation.Circ Res,1993,73(2):2172Shah AM,Grocott-Mason RM,Pepper CB,et al.The cardiac endothelium:cardioactive

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