1、 美國衛生及公眾服務部食品及藥物管理局藥物研究及評估中心（CDER）生物制品研究及評估中心（CBER）人用藥物注冊技術要求國際協調會（ICH）1 引言1.1 目的1.2 適用對象1.3 范圍2 質量管理2.1 原則2.2 質量部門的職責2.3 生產部門的職責2.4 自檢2.5 產品質量的回顧性審核3 人員3.1 人員的資質3.2 人工的衛生3.3 咨詢人員4 廠房和設施4.1 設計與結構4.2 公用設施4.3 水4.4 特殊要求4.5 照明4.6 排污和垃圾4.7 清潔和保養5 工藝設備5.1 設計和建造5.2 設備保養和清潔5.3 校準5.4 計算機控制系統6 文件和記錄6.1 文件系統和質

2、量標準6.2 設備的清潔和使用記錄6.3 原料、中間體、原料藥的標簽和包裝材料的記錄6.4 生產工藝規程（基準生產和控制記錄）6.5 批生產記錄（批生產及控制記錄）6.6 實驗室控制記錄6.7 批生產記錄的審核7 物料管理7.1 管理通則7.2 接收和待驗7.3 進廠物料的取樣和檢驗7.4 儲存7.5 重新評估8 生產和中間控制8.1 生產操作8.2 時限控制8.3 中間體的取樣和控制8.4 中間體或原料藥的混合8.5 污染的控制9 原料藥和中間體的包裝和貼簽9.1 總則9.2 包裝材料9.3 標簽的發放和控制9.4 包裝和貼簽操作10 貯存和分發10.1 貯存程序10.2 分發程序11 實驗

3、室控制11.1 控制通則11.2 中間體和原料藥的測試11.3 分析方法的驗證參見12章11.4 化驗證書11.5 原料藥的穩定性監測11.6 有效期和復驗日期11.7 留樣12 驗證12.1 驗證方針12.2 驗證文件12.3 確認12.4 工藝驗證的方法12.5 工藝驗證計劃12.6 已驗證系統的定期審核12.7 清潔驗證12.8 分析方法的驗證13 變更的管理14 物料的拒收和再用14.1 拒收14.2 返工14.3 重新加工14.4 物料和溶劑的回收14.5 退貨15 投訴和撤回16 委托生產廠（包括實驗室）17 代理商、經紀人、貿易商、經銷商、重新包裝和重新貼簽者17.1 適用范圍1

4、7.2 經銷原料藥和中間體的可追溯性17.3 質量管理17.4 原料藥和中間體的重新包裝、重新貼簽和貯藏17.5 穩定性17.6 信息的轉遞17.7 投訴和召回的處理17.8 退貨的處理18 用細胞繁殖發酵生產的原料藥的特殊指南18.1 總則18.2 細胞庫的維護和記錄的保存18.3 細胞繁殖/發酵18.4 收取、分離和精制18.5 病毒的去除/滅活步驟19 用于臨床研究的原料藥19.1 總則19.2 質量19.3 設備和設施19.4 原料的控制19.5 生產19.6 驗證19.7 變更19.8 實驗室控制19.9 文件20 術語表 1 引言1.1 目的本文件旨在向讀者提供具有適當質量保證系統

5、的活性藥用成分（以下簡稱原料藥）GMP指南，以保證原料藥達到預期的,應當具有的質量特性與純度要求。 本指南中所指的"產品生產"包括物料的接收，加工，包裝，重包裝，貼簽，重貼簽，質量控制，放行，原料藥的儲存和分發及相關控制的一系列活動。本指南用"應當"一詞來表示"只要遵循，即符合cGMP要求"的各種建議，但也可采用其它的方法及手段，只要它們能滿足實際情況的具體要求。指南中術語"現行藥品生產和質量管理規范（cGMP）"和"藥品生產質量管理規范（GMP）二者目標相同。 本指南在總體上沒有涵蓋生產人員的安全和環保

6、方面的內容，它們是生產者的責任，應按國家有關法律、法規管理。 本指南無意詳細闡述注冊/歸擋的要求、修改藥典的要求，也不左右藥事主管部門在審批原料藥注冊/生產或藥品申請中，行使確定注冊/擋案具體要求的職權。注冊/檔案中的所有承諾均必須做到。 1.2 適用對象在世界范圍內，原料藥的法定定義存在差異。不管在哪個地區或國家，當某種物料被稱為原料藥生產，或用于藥品生產時，均應實施本指南。 1.3 范圍本指南只適用于人用藥品（醫藥）所用原料藥制造過程中無菌前的各種生產作業。它不包括無菌原料藥的滅菌和無菌操作的工藝過程，這些操作應遵循所在國或所在區域主管部門的藥品GMP指南。 本文所適用的原料藥包括化學合成

7、、提取、細胞培養/發酵、自然資源利用或由這些工藝組合而制備的各種原料藥。對以細胞培養/發酵生產的原料藥有特殊要求，詳見指南第18章。 本指南不適用于疫苗、完整細胞、全血和血漿、全血和血漿的衍生物（血漿成份）和基因治療的原料藥。但是，它適用于以血或血漿為原料生產的原料藥。應當說明，各種細胞酶底物（哺乳動物、植物、昆蟲或微生物的細胞，包括轉基因動物在內的動物臟器和組織）及其前道生產操作，可能需遵循GMP規范，但它們并沒有不包括在本指南之內。此外，本指南不適用于醫用氣體、待包裝藥品和放射性藥品。 指南第19章只適用于用臨床試驗用藥（研究性用藥品）的原料藥生產。 “原料藥的起始物料”系指原料、中間體或

8、用來生產某一原料藥的某一活性原料（活性原料的關鍵結構將進入原料藥中）。原料藥的起始物料可以是市售的、按合同或商業委托從一個或數個供貨商處購得的，也可以是企業自行生產的。 一般說來，原料藥的起始物料具有確定的化學性質和結構。生產企業應當有文件說明原料藥生產的起點并闡明確定起點的理由。對于合成工藝而言，它即是“原料藥的起始物料”開始加工的那一點。對其他工藝如發酵、提取、純化等，原料藥加工的起點，應根據具體情況分別闡述。表1給出了原料藥的進入工藝過程的起點。 從這一步開始的中間體和/或原料藥生產的各步操作，應當符合本GMP指南的相關要求。它包括對原料藥質量有影響的關鍵工藝步驟進行驗證。但是，應當注意

9、一個事實，某企業選擇某一步驟進行驗證，并不一定意味著將該步定為關鍵步驟。本指南通常適用于表1中的各加粗字體的步驟，然而表中所列操作可能尚不完善。原料藥生產中的GMP要求應當隨著工藝的進行，從原料藥生產的前幾步到最后幾步，精制和包裝，越來越嚴格。制粒、包衣或粉碎（如打粉、微粉化）等原料藥的物理加工，均應遵循本指南。本GMP指南不適用于原料藥生產起點以前的各步操作。 表1：原料藥生產中本指南適用工序示例說明表生產類型本指南適用的生產中工藝步驟（黑體字）化學品的生產 原料藥起始物料的生產加工原料藥起始物料的工序中間體的生產 分離和精制 物理加工和包裝 從動物源得到的原料藥臟器、分泌物或組織的收集切割

10、、混合和/或初步加工加工原料藥起始物料的工序分離和精制物理加工和包裝從植物源得取的原料藥植物的收集切割和初步提取加工原料藥起始物料的工序分離和精制物理加工和包裝草藥提取用作原料藥植物的收集切割的初步提取 進一步提取物理加工和包裝由粉碎的或粉狀藥草組成的原料藥植物的收集和/或培養和收獲切割/粉碎 物理加工和包裝生物技術發酵/細胞培養主細胞庫和工作細胞庫的建立工作細胞庫的維護細胞培養和/或發酵分離和精制物理加工和包裝“經典”發酵生產原料藥細胞庫的建立細胞庫的維護細胞引入發酵分離和精制物理加工 GMP要求增強 2 質量管理2.1 原則原料藥生產的全體人員都應當對質量負責。每個生產企業都應當以文件的形

11、式建立有效的質量管理體系并予以實施。質量體系要求全體管理人員和操作人員積極參與。質量管理體系應當包括組織機構、各種規程、工藝和資源，以及確保原料藥符合預期質量與純度要求所需的一系列活動。所有與質量相關的活動都應當有詳細規定，并有相應的文件和記錄。應當設立一個獨立于生產部門的質量部門，此部門同時履行質量保證（時間表）和質量控制（QC）的職責。質量部門的形式應根據組織機構的規模來定，可以是獨立的QA和QC，也可以是一個人或一個小組。應當指定決定中間體和原料藥放行的授權人員。任何有關質量的活動均應即時記錄。任何偏離設定規程的情況都應當以文件形式記錄并作出解釋。關鍵性偏差應當進行調查，調查及結論均應記

12、錄在案。除建立了適當的系統，可允許有條件使用外（例如10.20所述待檢情況下的使用，原料或中間體在待評價時的使用），在質量部門完全結束評價前，任何物料都不得放行或投入使用。應當建立各種有關的制度和程序，以便確保公司管理層及時得到有關藥政檢查，嚴重的GMP缺陷，產品缺陷及其相關活動（如質量投拆，撤回，藥監部門的管理措施等）的信息。 2.2 質量部門的職責質量部門應當參與與質量相關的一切活動。質量部門應當審核并批準所有與質量相關的文件。獨立的質量部門的主要職責不得委派給他人。應以文件形式詳細闡明質量部門的職責，質量部門的職責通常包括（但不一定局限于）以下各項：1. 所有原料藥的放行和否決。非本企業

13、使用的中間體的放行和否決；2. 建立原材料、中間體、包裝材料和標簽的放行或拒收系統；3. 在決定原料藥放行前，審核已完成關鍵步驟的批生產記錄和實驗室控制記錄；4. 確保各種重大偏差已進行調查并已解決；5. 批準所有的質量標準和工藝規程；6. 批準所有與原料藥或中間體質量相關的各種規程；7. 確保進行內部審計（自檢）；8. 批準中間體和原料藥的委托生產單位；9. 批準對中間體或原料藥質量可能造成影響的各種變更；10. 審核并批準驗證方案和報告；11. 確保對質量相關的投訴進行調查并予適當處理；12. 確保確立有效的體系，用于關鍵設備的維護、保養和校準；13. 確保物料都經過適當的檢測并有測試報告

14、；14. 確保有穩定性數據支持中間體或原料藥的復驗期或有效期及儲存條件；15. 對產品質量情況進行回顧及審核（詳見2.5節）。 2.3 生產部門的職責應以文件形式闡明生產部門的職責，生產部門的職責通常包括（但不一定局限于）以下各項：1按書面程序起草、審核、批準和分發中間體或原料藥的各種生產規程；2按照已批準的生產規程生產原料藥/中間體；3審核所有的批生產記錄，確保記錄完整并已簽名；4確保所有生產偏差均都已報告、評價，關鍵的偏差已作調查并有結論和記錄；5確保生產設施已清潔并在必要時消毒；6確保進行必要的校準并有校準記錄；7確保廠房和設備的維護保養并有相應記錄；8確保驗證方案、驗證報告的審核和批準

15、；9對產品、工藝或設備的變更作出評估；10 確保新的（或經改造的）生產設施和設備通過確認。 2.4 自檢應當按照批準的計劃定期進行自檢，以確認符合原料藥的GMP要求。自檢結果及整改措施應當形成文件，并報公司管理層。討論決定了的整改措施應當及時、有效地完成。 2.5 產品質量的回顧性審核應定期對原料藥的質量進行回顧性審核，以確認工藝的一致性。此種審核通常每年需進行一次，并有記錄，內容至少包括：² 關鍵工藝控制和原料藥關鍵測試結果的匯總及分析；² 所有檢驗結果不符合質量標準產品批的匯總及分析；² 所有關鍵偏差/不符合項及其調查的匯總及分析；² 任何工藝或分析

16、方法變更情況的匯總及分析；² 穩定性考察結果的匯總及分析；² 所有與質量有關的退貨、投訴和撤回的匯總及分析；² 整改措施充分與否的匯總及分析；應當對質量回顧性審核結果進行評估，以作出是否需要采取糾偏措施或需進行再驗證的結論。應有文件和記錄闡明此類糾偏措施的理由。討論決定了的整改措施應當及時、有效地完成。 3 人員3.1 人員的資質應當配備足夠數量的受過適當教育、培訓并具有一定生產經驗的人員從事原料藥和中間體的生產和管理。從事原料藥和中間體生產的所有人員的職責，應有詳細的書面規定。人員的定期培訓應由適當資質（格）的人員承擔，內容至少應包括員工所從事工作的崗位操作和相關的GMP。應有培訓記錄并予存檔。應定期對培訓情況進行評估。 3.2 人工的衛生人員應養成良好的衛生和健康習慣。人員應穿著適合其生產操作的清潔工作服并在必要時更換。必要時，頭、臉、手和臂還應使用其它保護性用品，以免原料藥和中間體受到污染。人員