1、化療在非小細胞肺癌多學科治療中的應用進展 07-06-06 09:48:00 作者：禚元清，付裕，萬東，編輯：studa20肺癌是嚴重威脅人類健康和生命的常見惡性腫瘤，其發病率和死亡率在男性居各類腫瘤之首位，在女性居各類腫瘤的第2位。多學科綜合治療已成為肺癌治療的基本方案。肺癌的治療從作用范圍上可分為局部治療和全身治療，前者以手術和放療為主，后者包括化療、生物治療、中醫中藥等。其中以化療應用最早，經驗最多，是肺癌全身治療中目前最為成熟的方法。在肺癌的綜合治療中占有重要的位置。肺癌是全身性疾病，即使是期肺癌仍有存在微轉移灶的可能性，手術時的擠壓出血，有促使癌細胞在局部種植或循血管、淋巴管擴散的機

2、會，創傷亦會使機體的免疫力暫時下降，這些均是肺癌轉移形成的因素，也增加了全身治療，尤其化療的必要性。根據外國多中心隨機大樣本，符合循證醫學的臨床研究結果表明，A期NSCLC的治療應采取多學科綜合治療原則。 1 肺癌的單純化療 80%的非小細胞肺癌（NSCLC）病人在就診時已屬晚期，失去了手術治療機會，而化療便成為主要的治療手段。大量的臨床研究證明了化療對肺癌的治療效果是肯定的，在患者的機體狀況（PS）評分2時，化療更可以延長病人的生存期，提高生活質量。Spira等1報告經綜合治療NSCLC 、A、B期患者的5年生存率分別為60%70%，40%50%，15%30%，10%20%。對于NSCLC的

3、化療方案也存在多種，早期在大規模的臨床試驗中應用異環磷酰胺、絲裂霉素、卡鉑、長春新堿和長春酰胺五藥作為單藥化療時，總體有效率15%。1990年由Gralla提出，Bonoi和Spain分別報道的絲裂霉素、長春酰胺、順鉑（MVP）的有效率為20%75%，而環磷酰胺、阿霉素、順鉑（CAP）方案避免了絲裂霉素引起的毒性反應，但緩解率不高，因此MVP和CAP一度成為治療NSCLC的經典方案。Baggstrom和Seagliotti等2，3報道局部晚期或晚期肺癌化療最佳的時機治療，中位生存期約46個月，若用傳統（MVP）絲裂霉素、異環磷酰胺、順鉑或依托泊苷（EP）方案等化療方案治療，中位生存期約68個月

4、。20世紀90年代由于第三代化療藥物（多西他塞、吉西他塞、長春瑞濱、紫杉醇、依立替康，依立泊甙等）廣泛應用于臨床，以第三代化療藥物和鉑類的兩藥組合方案，如多西他濱、順鉑（DP），吉西他濱、順鉑（GP），紫杉醇、順鉑（TP），長春瑞賓、順鉑（NP）已成為治療NSCLC一線方案的主流。幾種化療方案之間在療效和不良反應之間存在一定的差異，但目前尚未發現某一方案存在明顯的優勢。在提高患者生存期方面三藥方案明顯優于單藥方案；而三藥方案與兩藥方案相比，不良反應增加，生存期無明顯提高4，5。第三代含鉑方案與不含鉑方案的療效相似，但后者不良反應較低。由于用二種第3代抗腫瘤藥物聯合費用較高，因為歷史或用藥習慣等

5、因素，目前仍以含鉑方案為首選，對于特殊情況，如老年、體弱、腎功能不好等原因，可選用不含鉑方案，近年來最多的是用鉑類和紫彬醇二藥配合，順鉑的劑量為100120mg/m2的方案和5060mg/m2方案，哪個方案更有效尚待研究中。但我們的經驗是順鉑超過100120mg/m2并不能進一步提高療效。鉑類和第三代化療藥物聯合應用可使病人達到完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和穩定（SP），顯著延遲腫瘤的進展時間（TTP），推遲腫瘤的復發和進展，延長平均生存時間（MST）。順鉑和卡鉑的療效相似，順鉑的胃腸道反應較重，卡鉑的胃腸道反應較輕，但血液引起的反應大于順鉑6。 2 肺癌切除術后的輔助化療 肺癌術后的輔

6、助化療是20世紀70年代開始的7。Schabel在應用小鼠的一項臨床實驗研究中表明肺癌術后輔助化療可以提高遠期治愈率，并可顯著延長治療失敗病例的生存時間。術后輔助化療的目的在于控制殺死手術局部殘留的癌細胞和存在于全身的潛在的微轉移灶，降低了腫瘤復發和轉移的發生率，而且從理論上講術后輔助化療也是有效的，因為，此時是機體腫瘤負荷最小的時期，可以延長無瘤期和病人的生存期，越來越多的臨床證據亦支持術后輔助化療作為NSCLC的完全切除術的常規治療。而且只要病人體質恢復，術后輔助化療應盡早進行8，9。 國際肺癌輔助治療研究組2003（IALA2003）將完全切除腫瘤的術后NSCLC 期患者隨機分為含鉑的輔

7、助化療組和觀察組，前者接受34個周期的化療，結果顯示輔助化療組總的5年生存率提高4.1%（P=0.03）10。 在2004年美國腫瘤臨床學會（ASCO）年會上，加拿大國立癌癥機構臨床試驗組（NCICCTCT）報告了編號為JBR.10的研究結果11，這是一項期臨床實驗，將腫瘤完全切除術后的B期和期（除T3NO）的NSCLC病例，隨機分為化療組和觀察組共482例。結果顯示化療組中位生存期顯著延長為94個月，觀察組為73個月（P=0.011）。5年生存率化療組為69%，對照組為54%（P=0.012）。 美國癌癥和白血病研究組9633號試驗（CACGB9633cancer an leukemia g

8、roup B9633）在2004年美國腫瘤臨床學會（ASCO）年會上報告了B期（T2NO）NSCLC 344例患者，隨機分為術后化療組和對照組，兩組4年總體生存率分別為71%和59%（P=0.028），因此認為對B期的NSCLC病人術后行輔助化療時顯著降低死亡率12。但CACGB9633號試驗和JBR.10的研究顯示輔助化療病人生存期延長（4年和5年生存率提高超過71%），遠遠超過2003年IALT的研究和Meta分析中提到的生存獲益（5年生存率提高4%5%）。其原因是CACGB9633和JBR.10兩個研究使用了中檔較低，耐受較好的第3代化療方案，大部分（85%90%）的患者能接受4個周期的

9、化療，其5年生存率達12%15%，2005年長春瑞濱輔助化療國際試驗聯盟（adjuvant navelbime internatianal trialist association，ANITA）的試驗亦證明肺癌病人術后輔助化療較單純手術治療生存率明顯延長13。 3 肺癌的新輔助化療 肺癌的新輔助化療是1981年Skarin Frei首先報導的。定義為在局部治療前的細胞減量治療。是手術與化療相結合的另一種形式，與輔助化療相比，新輔助化療就是將全身治療提前至局部治療之前進行。歸納各家報告其潛在的優點是：（1）通過完整的血管輔入化療藥物，早期殺死全身的微轉移灶。（2）減少局部的腫瘤負荷，降低腫瘤分期

10、，增加手術切除的可能性，提高手術的完全切除率。（3）通過體內評價化療的有效性，指導術后的正確化療；（4）防止術中的腫瘤播散，避免術后腫瘤復發和轉移，延長生存期；（5）增加患者的順應性和耐受性14，15。Roch等報告許多回顧性和前瞻性研究均證實，NSCLC術前化療是安全的，患者耐受性好。A期（N2）的NSCLC患者應用新輔助化療對提高手術切除率及改善生存期是有益的16。該氏在一項前瞻性研究中，將A期NSCLC病例隨機分為新輔助化療組和單純手術組，新輔助化療組術前行3個周期的環磷酰胺，依托泊苷、順鉑（CFP）方案的化療，結果發現兩組的中位生存期分別為64個月和11個月，3年生存率分別為56%和15%，兩組差異有統計學意義。一組可手術的373例期（除T1N0）A期患者隨機分為接受2個周期絲裂霉素，異環磷酰胺、順鉑（MIP）方案化療手術組和單純手術組，分組為187例和186例，術前化療組達到臨床部分緩解和病理完全緩解后手術，術后再接受2個周期治療，兩組的中位生存期分別為37個月和26個月（P=0.15），兩組的生存率差別從1年的8.3%增加到4年時的8.6%，有統計學意義的受益者僅限于N0.