1、鐵缺乏與兒童行為和智力發(fā)育研究進展         11-05-20 09:32:00     作者：楊雷 任愛國    編輯：studa20【關鍵詞】  鐵缺乏 兒童行為 智力發(fā)育 研究進展 學齡前兒童缺鐵(iron deficiency,ID)及缺鐵性貧血(iron deficiency anemia,IDA)在世界各國廣泛流行。2004年WHO資料顯示，發(fā)展中國家4歲以下兒童貧血患病率為46 %66 %，其中約50 %是

2、IDA1。動物實驗已經(jīng)證實，在大腦快速發(fā)育的關鍵時期，鐵缺乏可通過影響物質(zhì)代謝、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、髓鞘形成以及改變基因和紋狀體的空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，進而對腦功能的發(fā)育產(chǎn)生長期的、不可逆轉(zhuǎn)的影響2。近40年來，針對血鐵水平與兒童行為、智力之間關系問題進行了諸多研究，但目前尚沒有明確證據(jù)表明二者間存在因果關系。除少數(shù)幾項研究外，多數(shù)人群研究證據(jù)表明，血鐵水平過低，尤其是在生命發(fā)育早期缺鐵，對兒童認知、行為、社會情感等功能發(fā)育均可造成不良影響，并且由缺鐵引起的兒童行為、智力發(fā)育異常并不能通過短期的補鐵措施加以逆轉(zhuǎn)310。我國5歲以下兒童的貧血患病率為18.8 %，城市和農(nóng)村分別為12.7 %和20.8 %11

3、。目前，對于早期鐵缺乏狀態(tài)尚缺少靈敏有效的檢測手段，而貧血僅是缺鐵最嚴重的一個階段。因而據(jù)此估計，中國兒童鐵缺乏的患病率將更高。據(jù)發(fā)達國家報道，非貧血性缺鐵的人群患病率是貧血患病率的2.5倍12。假如鐵缺乏是兒童行為、智力發(fā)育異常的獨立危險因素，那么鐵缺乏對于兒童智力發(fā)育造成的影響將成為全球鐵缺乏流行地區(qū)的一個主要公共衛(wèi)生問題，每年由于鐵缺乏給全球帶來的經(jīng)濟損失將高達數(shù)十億美元13。因此，闡明兒童鐵缺乏或貧血與其行為、智力發(fā)育之間的關系，具有重要的公共衛(wèi)生學以及社會學意義。一、動物實驗證據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的很多發(fā)育過程高度依賴于含鐵的輔酶和蛋

4、白2。因而，鐵缺乏可對CNS的發(fā)育產(chǎn)生廣泛的影響，尤其是在腦發(fā)育的快速增長時期。在以人群為基礎的研究中，環(huán)境中的不利因素往往與鐵缺乏或貧血同時存在，這就使得很難在人群中做出鐵缺乏或貧血與智力行為發(fā)育存在因果關系的推論。而動物模型對環(huán)境因素進行了很好的控制，可以從CNS的發(fā)育機制以及鐵缺乏在大腦發(fā)育的不同階段產(chǎn)生的不同作用等方面證實這種因果關系。第一個有關發(fā)育期貧血的動物實驗研究是在大鼠的斷奶期誘導其缺鐵，該階段類似于人類腦發(fā)育快速增長期的末期14。為了增加與人類嬰兒期缺鐵的可比性，目前的大鼠模型更多的關注于母親胎兒單位，即在大腦發(fā)育的早期誘導缺鐵的發(fā)生，這一方法可以從缺鐵時限、嚴重程度以及早期

5、鐵缺乏的耐受程度等方面闡明鐵缺乏與腦發(fā)育的關系。近年來改進的大鼠模型更加貼近于模擬嬰兒由于飲食攝入不足而導致缺鐵的狀況，該模型大腦缺鐵程度較輕并且很少對體格發(fā)育造成影響15。另一種模型關注于胎兒期缺鐵，該模型可以幫助了解人類胎兒期存在嚴重的大腦缺鐵但在出生后卻有充足的膳食鐵供應的情況16。早期關于缺鐵大鼠的相關研究表明，缺鐵可影響位于基底神經(jīng)節(jié)的多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，尤其是D2受體14。新近的研究表明，多巴胺、5羥色胺、去甲腎上腺素以及D1受體均可受到影響。在僅輕微缺鐵的大鼠模型中，這些微小的改變甚至在大腦鐵缺乏發(fā)現(xiàn)之前就能夠被發(fā)現(xiàn)17。另外早期的鐵缺乏還可以使神經(jīng)元表面蛋白Thy1的活性降低1

6、8。大鼠發(fā)育早期鐵缺乏還會直接影響少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞的形成。少突細胞構(gòu)成了髓磷脂以及圍繞在軸突旁的脂肪酸鞘，而軸突能夠加速神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞。早期鐵缺乏會導致髓磷脂及蛋白持續(xù)減少，直至成年期19，同時該影響并不能通過補鐵措施加以逆轉(zhuǎn)。早期鐵缺乏還可以改變腦細胞代謝以及導致腦細胞形態(tài)變化。在對海馬回形成過程的研究中，尤其是針對胎兒/新生兒的大鼠模型研究證實：早期的鐵缺乏可使神經(jīng)代謝、樹突的增長與分支形成以及突觸的形成都有所減少。盡管在斷奶時鐵含量充足，但是這種影響會一直持續(xù)到青春期以后。海馬回通過一系列的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)影響到認知記憶以及其他一些重要的認知以及情感功能20。近年來排除生長受限影響的孕期/哺乳期

7、大鼠模型研究證實，缺鐵大鼠的紋狀體神經(jīng)代謝功能也存在改變。紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)的一部分，而紋狀體的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與高級認知與情感功能、激發(fā)行為、正向情緒以及運動功能均相關。因而，紋狀體的改變和海馬回的改變一樣，很可能引起多種變化，通過它們廣泛分布的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)揮影響作用21。新的研究證據(jù)還表明，無論是短期還是長期缺鐵均會對基因和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響22。二、以人群為基礎的研究證據(jù)1.現(xiàn)況研究:運動功能的充分發(fā)育對于嬰兒獲得充分的視知覺及認知功能發(fā)育至關重要。良好的運動功能發(fā)育，有助于兒童接觸新事物，探索新環(huán)境，并有助于兒童獲得良好的空間定位能力。Pollitt等23認為，鐵缺乏對嬰幼兒智力發(fā)育產(chǎn)生的影響，

8、首先是由于鐵缺乏對嬰幼兒運動功能發(fā)育產(chǎn)生的影響導致的，即鐵缺乏能夠?qū)е聝和倪\動功能發(fā)育異常。Shafir等24一項針對910月齡嬰兒進行的研究(n=106)表明，無論貧血與否，缺鐵對于兒童運動功能的發(fā)育均可產(chǎn)生不良影響。為了進一步闡明鐵缺乏與兒童運動功能發(fā)育之間的關系，Lozoff等25從先前的106名兒童中選出9名(缺鐵性貧血兒童4名，血鐵正常兒童5名)，利用三維運動捕捉系統(tǒng)，深入評價了嬰兒手臂在伸縮及抓取物品時的運動學特征，結(jié)果表明缺鐵性貧血組兒童的手臂控制能力不如血鐵水平正常組兒童。一項針對鐵缺乏與母子間交流關系的研究表明26，盡管通過補鐵措施糾正了先前慢性缺鐵性貧血的狀況，但先前缺鐵

9、性貧血兒童5歲時的運動功能、正向情緒以及口頭表達能力發(fā)生異常的風險高于鐵水平正常組兒童，慢性貧血組兒童母子之間的交流次數(shù)少于鐵水平正常組兒童。該研究同時也表明，貧血組兒童在社會情感發(fā)育方面存在異常，包括對外界事物更加謹慎，猶豫，孤僻，抑郁，過份依賴于母親以及社交能力差等。梁穎等27進行的一項病例對照研究顯示，輕度缺鐵性貧血組(MIDA)嬰幼兒的血紅蛋白(Hb)濃度與智能發(fā)育指數(shù)及精神心理發(fā)育指數(shù)呈正相關，病例組與對照組之間的智能發(fā)育水平存在顯著性差異，患兒與背景資料相同的同齡兒相比，存在社交退縮、不快樂、注意力持續(xù)時間短、易疲勞、手指及手腕精細運動協(xié)調(diào)性差等行為問題。除少數(shù)幾項研究沒有發(fā)現(xiàn)鐵缺

10、乏與不良的兒童行為、智力發(fā)育之間存在關系外，多數(shù)的現(xiàn)況研究結(jié)果表明，鐵缺乏可導致兒童行為、智力等發(fā)育異常，但現(xiàn)有的證據(jù)仍不能確定二者之間的因果關系28。首先，現(xiàn)況研究在確定二者先后順序時受到了限制，即便是缺鐵在前，智力測量結(jié)果在后，由于兒童的智力發(fā)育是一個長期緩慢的過程，故短期的間隔仍舊不能確定缺鐵對兒童行為、智力發(fā)育產(chǎn)生的影響;第二，研究現(xiàn)場大多選在經(jīng)濟發(fā)展水平較差的發(fā)展中國家或者發(fā)達國家的貧困地區(qū)，研究對象在缺鐵的同時往往伴有艾滋病、瘧疾、鉤蟲感染等感染性疾病，同時長期的營養(yǎng)不良及多種營養(yǎng)元素缺乏常常同時存在。因此，研究中存在的諸多難以控制的混雜因素限制了研究結(jié)果的解釋。盡管縱向研究在解釋

11、暴露與結(jié)局的時間先后順序上不受限制，但是該類型研究仍然難于控制社會經(jīng)濟因素對于兒童智力發(fā)育的影響作用，尤其是隨訪期間內(nèi)社會經(jīng)濟因素的變化情況難于衡量，因此在解釋結(jié)果時仍然會受到限制。3.補鐵干預實驗:Moffatt等30在加拿大進行的一項雙盲隨機對照實驗研究表明，2月齡兒童補鐵后，分別對其在6、9、12、15月齡時的PDI、MDI進行了評價，鐵強化組兒童在9及12月齡時的PDI得分比安慰劑組兒童分別高4分和6.3分，差異有統(tǒng)計學意義。但在15月齡時，鐵強化組兒童的PDI得分僅比安慰劑組高2.9分，且差異無統(tǒng)計學意義。該研究表明，補鐵對于兒童運動功能發(fā)育帶來的益處很小并且時間短暫，同時補鐵措施僅

12、限于對PDI的影響，而對于MDI則未發(fā)現(xiàn)影響作用。一項針對718月齡兒童進行的補鐵干預實驗表明31，鐵強化組兒童的全量表發(fā)育得分比非鐵強化組兒童高5.4分(P<0.05)，但除了個人社會評價分量表的得分在2組間差異有統(tǒng)計學意義之外，其他各分量表得分在兩組間均未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的結(jié)果。同時該研究在干預過程中沒有采用盲法，在給予干預組鐵強化配方奶粉的同時，給予了非鐵強化組普通牛奶作為對照。因此，該研究并不能排除普通牛奶這一混雜因素的影響作用。Maria等32, 33的研究更多的關注于妊娠期補鐵對于嬰兒行為、智力發(fā)育的影響作用。研究發(fā)現(xiàn)，孕期補鐵組孕婦所生嬰兒與對照組相比，平均智商(intel

13、ligence quotient,IQ)得分組間差異無統(tǒng)計學意義，提示妊娠期補鐵對于嬰兒的智力發(fā)育沒有影響。但是與對照組相比，補鐵組孕婦所生兒童發(fā)生行為異常的風險卻增加(RR=1.97，95 % CI:1.033.80)。Tamura等4的研究也表明嬰兒鐵蛋白濃度過高可能與兒童早期的智力發(fā)育不良有關(RR=3.3，95 %CI:1.29.1)。目前的動物實驗也已證實過量的鐵可致小鼠神經(jīng)功能損傷10。上述研究未見日常補鐵措施能夠?qū)雰旱闹橇吧L發(fā)育產(chǎn)生積極影響，甚至過量補鐵很有可能帶來行為發(fā)育異常等不良影響。以上以人群為基礎的研究僅僅關注于特定的血鐵濃度水平對特定年齡兒童行為、智力發(fā)育產(chǎn)生的影

14、響，而對于兒童缺鐵時長、嚴重程度等方面動態(tài)的、系統(tǒng)的研究卻較少，部分原因是由于對以上概念的界定比較困難。在早期缺鐵的兒童很可能一直持續(xù)下去并且有可能變得更為嚴重。在危地馬拉進行的一項針對624月齡兒童的早期小樣本研究表明34，僅僅在月齡較大的嬰兒中，認知能力得分的差別才比較顯著。僅有少數(shù)嬰兒缺鐵方面的研究對于缺鐵程度的影響進行了評估。一項早期的研究表明缺鐵但不貧血的兒童，其認知水平測驗以及行為能力得分均較低。但是除了兒童鐵缺乏相當嚴重以至于達到貧血程度，其他兩項研究并未得出相一致的結(jié)論35, 36。另有研究僅在嚴重缺鐵兒童中發(fā)現(xiàn)了不良的結(jié)果37。例如，在桑吉巴針對559月齡兒童進行的一項研究顯示38，對于最初Hb<90 g/L的兒童，補鐵措施可以改善運動功能發(fā)育，而對于語言功能的改善作用，則不論最初Hb濃度為多少，均得到有統(tǒng)計學意義的結(jié)果。然而，最