1、第一章緒論藥物化學：是一門發現與發明新藥、合成化學藥物、闡明藥物化學性質、研究藥物分子與機體細胞（生物大分子）之間相互作用規律的綜合性學科，是藥學領域中重要的帶頭學科。研究內容：1.研究藥物的化學結構特征、理化性質、穩定性； 2.研究藥物在體內的生物效應、毒副作用； 3.研究藥物在體內的生物轉化； 4.究藥物的構效關系； 5.作用靶點及與靶點的結合方式； 6.藥物的獲得方法藥物的來源：天然藥物、合成藥物、基因工程藥物潛在的藥物作用靶點：酶、受體、離子通道、核酸第二章 中樞神經系統藥物中樞神經系統藥物：對中樞神經活動分別起到抑制或興奮的藥物。包括：鎮靜催眠藥、抗癲癇藥物、抗精神病藥、抗抑郁藥、鎮

2、痛藥。第一節 鎮靜催眠藥 鎮靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變為平靜、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經系統的功能，使之進入睡眠狀態的藥物。兩者并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時則可產生鎮靜作用，中等劑量時引起睡眠。 鎮靜催眠藥分類：（1）苯二氮類：地西泮，奧沙西泮； （2）巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉； （3）非苯二氮氮類GABAA受體激動劑：唑吡坦一.苯二氮類藥物苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam（Roche的目標化合物） （反應的主要產物無活性） （反應的副產物有活性） （結構簡化產物）1.結構特點：苯二氮體系苯環和七

3、元亞胺內酰胺環并合的母核2.作用機制：當苯二氮類藥物占據苯二氮受體時，則GABA就更易打開Cl通道，促進Cl離子內流，導致鎮靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。3.水解性： 1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發生水解開環反應； 4，5位開環是可逆性反應，在酸性情況下水解開環，中性和堿性情況下脫水閉環。 在胃酸作用下，4，5位水解開環，開環化合物進入弱堿性的腸道，又閉環形成原藥。因此，4，5位間開環，不影響藥物的生物利用度。4.構效關系：（1）以長鏈烴基取代，如環氧甲基，可延長作用；1，2位并入三唑環，增強藥物與受體的親和力和代謝穩定性，活性大大增強。（2）七

4、元亞胺內酰胺環是活性必需結構；3位的一個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。（3）4，5雙鏈被飽和或駢入四氫唑環，增加鎮靜和抗抑郁作用。（4）5位為苯基取代，專屬性很強，若以其他基團替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團，如氟，可明顯增強活性。（5）引入吸電子基團，如硝基，可使水解反應幾乎都在4，5位上進行，可明顯增強活性；當A環被其他芳雜環，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。二、巴比妥類藥物1.結構特點：（1）環丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 （2）5位被乙基和異戊基雙取代2.理化性質：（1）巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內酰亞胺、雙內酰亞胺和三內酰亞胺之間的平衡

5、（2）酸性：互變異構烯醇式呈現弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。（3）水解性：酰脲結構，其鈉鹽水溶液放置易水解。3.作用機制：（1）作用于網狀興奮系統的突觸傳遞過程，a.通過抑制上行激活系統的功能；b.使大腦皮層細胞興奮性下降； （2）產生鎮靜催眠及抗驚厥作用。4.臨床應用：催眠藥； 治療癲癇大發作5.構效關系：（1）巴比妥酸無鎮靜催眠作用，當5位的兩個氫被取代后才呈現活性。 （2）5位基團取代成不同的巴比妥類藥物：作用強弱和快慢-藥物的理化性：a.解離常數 b.脂水分配系數質作用時間長短-藥物的體內代謝速度 藥物應有適當的解離度，分子形式透過生物膜，離子形式產生作用6.解離度與藥

6、效的關系：影響進入腦內藥物的量影響，鎮靜、催眠作用的強弱和作用的快慢 巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障，進入腦內的藥量極微，無鎮靜、催眠作用。分子態易于吸收及進入中樞發揮作用 7.藥物作用與脂水分配系數的關系：保證藥物既能在體液中轉運，又能透過血腦屏障到達作用部位：: 溶于水 在體液中轉運； 溶于脂 透過細胞膜脂水分配系數：是指化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性與脂溶性間達到平衡時，其平衡常數稱為脂水分配系數8.代謝與藥物持續作用時間：u 易代謝：藥物作用時間短 u 不易代謝：藥物作用時間長u 5位取代基的氧化：巴比妥類藥物代謝的主要途徑 u 飽和直鏈烷烴或

7、芳烴時，作用時間長，由于不易被氧化而重吸收 u 5位取代基為支鏈或不飽和烴時，代謝迅速，Ø 主要以代謝產物形式排出體外 Ø 鎮靜、催眠作用時間短 三、非苯二氮類GABAA受體激動劑唑吡坦 第二節 抗癲癇藥一、抗癲癇藥物分類根據化學結構：環內酰脲類 苯并二氮類 二苯并氮雜類 GABA衍生物 脂肪羧酸類 其他類 二、環內酰脲類結構類型：三、理化性質：1.吸濕性：鈉鹽具有吸濕性，空氣中 易吸收CO2，析出苯妥英，苯妥英水溶液呈堿性 2.水解性：與堿加熱，分解產生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）3. 體內代謝：主要被肝微粒體酶代謝，如果用量過大或短時

8、內反復用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產生毒性反應第五節 鎮痛藥疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內的對應，也是一種保護性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。鎮痛藥：是指作用于中樞神經系統，選擇性地緩解或消除痛覺的阿片樣鎮痛劑。按來源分為：嗎啡生物堿類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮痛藥三大類。按機理分為：阿片受體激動劑、混合的激動拮抗劑（阿片受體部分激動劑）、阿片受體拮抗劑。受體激動劑：為對受體有親和力和內在活性的藥物，能夠與受體形成藥物受體復合物并

9、激活受體產生效應。受體拮抗劑：與受體有較強的親和力，但是無內在活性，本身不引起生理效應，卻能阻斷激動劑與受體結合的藥物。阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮痛藥阿片受體分型及其效應 ：顯著鎮痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮：鎮痛、鎮靜，略煩躁：鎮痛，抑制呼吸強，降壓，欣快：致幻，擴瞳，煩躁不安拮抗劑可以逆轉阿片樣激動劑的藥理作用。拮抗性鎮痛藥：具有拮抗-激動雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮痛藥。一、嗎啡及其衍生物1.鹽酸嗎啡 天然嗎啡具有左旋光性，由5個環稠合而成的剛性結構。B/C環呈順式，C/D環呈反式，C/E環呈順式，C5,C6,C14上的氫與D環順勢，分子中有5個手性中心（5R,6S,9R,13S,14R

10、）。嗎啡的鎮痛活性與其立體結構嚴格相關，僅(-)-嗎啡有活性。2.嗎啡的性質： （1） 化學性質： 嗎啡結構中3位有酚羥基，呈弱酸性；17位的叔氮原子呈堿性酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽（2） 穩定性 a. 3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡)和N-氧化嗎啡。b. 嗎啡的穩定性受pH和溫度影響，pH=4最穩定，中性和堿性條件下極易被氧化; 嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮氣，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。 c.嗎啡與酸性條件加熱，經分子重排可生成阿撲嗎啡多巴胺受體的激動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。為m阿片受體強激動劑，鎮痛作用強，還有一些鎮咳和鎮靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。不良反應較多，成癮性強，濫用危害極大。3.結構改造：克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用4.嗎啡類藥物的構效關系：二、合成鎮痛藥1. 哌啶類 2. 氨基酮類 3. 苯嗎喃類 4. 其他合成鎮痛藥物OONCH3HC