1、急性髓系白血病非APL有效治療流程圖第一部分第一部分 初診患者入院檢查、診斷初診患者入院檢查、診斷12345年齡此前有無血液病史（主要指MDS、MPN等）是否為治療相關性(包括腫瘤放療、化療)有無重要臟器功能不全(主要指心、肝、腎功能）有無髓外浸潤(主要指中樞神經系統白血病CNSL)1病史采集及重要體征實驗室檢查骨髓細胞形態學(包括細胞形態學、細胞化學、組織病理學)血常規、血生化、出凝血檢查免疫分型分子學檢測：C-KIT、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA基因突變細胞遺傳學診斷、分型相關的分子標志檢查(如PML/RAR、AML1/ETO、CBFb/MYH11、MLL重排等)2實驗室檢查1急

2、性髓系白血病急性髓系白血病(AML)(AML)的診斷標準參照世界的診斷標準參照世界衛生組織衛生組織(WHO 2008)(WHO 2008)造血和淋巴組織腫瘤造血和淋巴組織腫瘤分類標準，診斷分類標準，診斷AMLAML的的外周血或骨髓原始細外周血或骨髓原始細胞下限為胞下限為20%20%2證實以下克隆性重現證實以下克隆性重現性細胞遺傳學異常：性細胞遺傳學異常：t(8;21) (q22;q22)t(8;21) (q22;q22)inv(16) (p13;q22) inv(16) (p13;q22) t(16;16) (p13;q22)t(16;16) (p13;q22)t(15;17) (q22;q1

3、2)t(15;17) (q22;q12)即使原始細胞即使原始細胞20%20%，也應診斷為也應診斷為AMLAML3AML(AML(含急性早幼粒細含急性早幼粒細胞白血病胞白血病-APL)-APL)的診斷的診斷應滿足：應滿足： 2 2個髓系免疫表型陽性個髓系免疫表型陽性且且l淋系標記淋系標記 2 2個個l或髓過氧化物酶或髓過氧化物酶(+)(+)l或非特異性酯酶或非特異性酯酶(+)(+)l或丁酸鹽或丁酸鹽(+)(+)由于許多單位無法開展遺傳學檢查，而且FAB分型和WHO分類又存在密切關系(WHO分類中的類型多可以在FAB分型中找到對應類型)；在采納WHO診斷AML的外周血或骨髓原始細胞下限為20%的前

4、提下，也可以用FAB分型名稱描述診斷AML不良預后因素不良預后因素l年齡60歲l此前有MDS或MPN病史l治療相關性/繼發性AMLl高白細胞(100109/L)l合并CNS-Ll伴有預后差的染色體核型或分子學標志l誘導化療2療程未達完全緩解(CR，再評估指征)主要根據細胞遺傳學主要根據細胞遺傳學/分子遺傳學指標進行危險度分級分子遺傳學指標進行危險度分級（A）年齡60歲AML:預后等級預后等級細胞遺傳學細胞遺傳學分子學異常分子學異常預后良好預后良好inv(16)inv(16)正常核型伴有孤立的正常核型伴有孤立的NPM1NPM1突變突變t(8;21)t(8;21)t(16;16)t(16;16)預

5、后中等預后中等正常核型正常核型t(8;21)t(8;21)或或inv(16)inv(16)伴有伴有C-KITC-KIT突突變變孤立的孤立的+8+8孤立的孤立的t(9;11)t(9;11)其他異常其他異常預后不良預后不良復雜核型復雜核型( (3 3種種) )正常核型伴有單獨的正常核型伴有單獨的FLT3-ITDFLT3-ITD-5-5-7-75q-5q-7q-7q-11q2311q23異常，除外異常，除外t(9;11)t(9;11)inv(3)inv(3)t(3,3)t(3,3)t(6;9)t(6;9)t(9;22)t(9;22) 第二部分第二部分 急性髓系白血病急性髓系白血病( (非非APL)A

6、PL)的治的治療療AML年齡60歲年齡60歲無前驅血液病史有前驅血液病史或治療相關性AML常規誘導緩解方案a含大劑量Ara-C的誘導治療方案b臨床研究誘導緩解治療臨床研究常規誘導緩解方案cAllo-HSCT誘導緩解治療見 AML-14誘導后的治療見 AML-11誘導后的治療見 AML-12誘導后的治療a 均可能需要2療程 (1)蒽環(包括IDA、DNR) 聯合標準劑量阿糖胞苷(Ara-C)(即3+7方案)。 (2)高三尖杉酯堿(HHT) 聯合標準劑量阿糖胞苷的方案(HA方案) (3)HA蒽環類藥物組成的方案，如HAD(HA+DNR)、HAA(HA+阿克拉霉素)等。 b (1)蒽環(包括IDA、

7、DNR)聯合大劑量Ara-C。蒽環類藥物為3天用藥，劑量同上述；Ara-C用量為2/q12h3-5天(第1、3、5天 或1-5天)。 (2)以HA蒽環類藥物組成方案(如HAD方案）： HHT、DNR用法同標準劑量方案；Ara-C前4天為100mg/m2/天，第5、6、7天為2/q12h。C 均可能需要2療程，可以聯合G-CSF (1)蒽環(包括IDA 、DNR)或蒽醌類藥物聯合標準劑量阿糖胞苷(Ara-C)(即3+7方案) (2)高三尖杉酯堿(HHT) 聯合標準劑量阿糖胞苷(Ara-C)的方案(HA) (3)HA蒽環類藥物組成的方案，如HAD(HA+DNR)、HAA(HA+Acla)等完全緩解

8、后治療Allo-HSCT（可以在適當鞏固治療后)無供體的患 者 臨床研究 23個大劑量Ara-C單用方案或大劑量Ara-C聯合方案或3-4療程標準劑量鞏固治療后，行Auto-HSCT 無移植條件者行標準劑量鞏固治療(Ara-C聯合蒽環/蒽醌類、HHT、鬼臼類等)誘導治療失敗參考無前驅血液病史患者的治療策略處理AML-10化療藥物推薦劑量-標準劑量Ara-C 100200mg/m2/天7天。IDA 8-12mg/m2/d3天、DNR 45-90mg/m2/d3天、阿克拉霉素(Acla)20mg/d7天、2/d7天(或4mg/m2/d3天) 化療藥物推薦劑量-標準劑量Ara-C 100200mg/

9、m2/天7天。 IDA 8-12mg/m2/d3天、DNR 45-90mg/m2/d3天、Acla 20mg/d7天、2/d7天(或4mg/m2/d3天)、Mitox 6-10mg/m2/d3天。自自20092009年以來，一系列年以來，一系列AMLAML臨床臨床研究結果研究結果相繼發布，指南也相應做出相繼發布，指南也相應做出重大修重大修訂。更改主要集中在以下兩方面：訂。更改主要集中在以下兩方面：一、對蒽環類藥物誘導治療劑量的再認識一、對蒽環類藥物誘導治療劑量的再認識l大劑量大劑量DNRDNR與標準劑量與標準劑量DNRDNR對比對比 -E1900 Study -E1900 Study N En

10、gl J Med 2009;361:1249-59N Engl J Med 2009;361:1249-59 -HOVON43 Study -HOVON43 Study N Engl J Med 2009;361:1235-48N Engl J Med 2009;361:1235-48（6060歲歲）l大劑量大劑量DNRDNR與標準劑量與標準劑量IDAIDA對比對比 -AML201 Study -AML201 Study Blood.2011; 117: 2358-65Blood.2011; 117: 2358-65 -ALFA9801 Study -ALFA9801 Study J Clin

11、 Oncol. 2010;28(5):808-14 J Clin Oncol. 2010;28(5):808-14 (6060歲歲）二、去除誘導治療方案中對米托蒽醌的推薦二、去除誘導治療方案中對米托蒽醌的推薦lAML-12 Study AML-12 Study J Clin Oncol. 2009 Dec 28. J Clin Oncol. 2009 Dec 28. N Engl J Med 2009;361:1249-59.n本研究是一個開放的、多中心、隨機對照的前瞻性本研究是一個開放的、多中心、隨機對照的前瞻性III期臨床研究期臨床研究n患者來源：患者來源：2002年年12月月2008年年

12、11月間入組的月間入組的657例初發的非例初發的非M3的的AML患者，中位年齡患者，中位年齡48歲（歲（1760歲）；患者來自美國的歲）；患者來自美國的99家醫療家醫療機構；機構；n目的：評價大劑量柔紅霉素對成年目的：評價大劑量柔紅霉素對成年AML患者的緩解率和長期生存的患者的緩解率和長期生存的影響影響nDNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dnDNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dn研究發起單位為成立于研究發起單位為成立于1955年的美國東部腫瘤協作組（年的美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，

13、 ECOG）P=P=P=N Engl J Med 2009;361:1249-59.各組的OSN Engl J Med 2009;361:1249-59.患者來源：2001年12月2005年12月間的129家中心入組的1,064例AML初發患者（非M3），1564歲（中位47歲）研究目的：比較大劑量DA（總量250mg/m2）和標量IA的療效和副作用化療方案：Ara-C 100mg/m2 d1-7 聯用：DNR 50mg/m2 d1-5 （ DA方案）IDA 12 mg/m2 d1-3 （ IA方案）Blood.2011; 117: 2358-65Blood.2011; 117: 2358-6

14、5Blood.2011; 117: 2358-65l大劑量大劑量DA、標量、標量IA之間的療效相似，具有相似的之間的療效相似，具有相似的CR率率l兩組兩組OS、RFS等療效指標相似等療效指標相似l該研究增加了亞洲人蒽環類劑量調整和隨機對照的數該研究增加了亞洲人蒽環類劑量調整和隨機對照的數據據1、 AML-12是一個多中心、隨機對照的前瞻性III期臨床實驗研究。2、患者來源：1994年11月2002年5月間入組的2,934例初發AML患者或繼發性AML（非M3）。3、比較兩種不同化療方案ADE、MAE之間的療效：在Ara-c 100mg/m2 d110聯合VP-16 100mg/m2 d15的基

15、礎上，加用柔紅霉素 50mg/m2X 3d米托蒽醌 12mg/m2X 3d J Clin Oncol. 2009 Dec 28. CR率、誘導早期死亡率、RFS、OS均無差異；MAE復發率較ADE組低，但是CR期間的死亡率有增高的趨勢，因此，二者8年OS相似J Clin Oncol. 2009 Dec 28. 對比ADE組，MAE組中性粒細胞、血小板恢復時間明顯較慢，所需要的輸血量、抗生素治療時間和住院天數也較多所有P值均提示兩組顯著性差異J Clin Oncol. 2009 Dec 28. 包含ID-Ara-C的HAD誘導治療中國醫學科學院血液病醫院白血病診療中心lHHT 2 mg/m2,

16、D1-7lDNR 40 mg/m2, D1-3lAra-C 100 mg/m2 d1 4l2 Q12h d5 7誘導治療誘導治療鞏固治療鞏固治療lDA：包含IDAClMA：包含IDAClDA/MA/HA/AA，4-6個療程Am. J. Hematol. 2009, 84:422427.CR80例（例（92%）PR4（4.6%）NR3（3.4%）CR率（率（%）預后良好組100預后中等組88.9預后不良組83.3Am. J. Hematol. 2009, 84:422427.誘導治療期間1例患者因嚴重感染死亡70例（87.5%）接受了包含IDAC的鞏固治療，其中，42例（52.5%）接受了2個療

17、程鞏固治療IDAC方案組SDAC方案組CR（%）3年DFS（%）3年OS（%）CR（%） 3年DFS（%）3年OS（%）全部92#63.4#58.7#78.141.131.5良好10076.8#74.8#91.969.776.2中等88.9#68.8#60.8#83.331.838.6不良88.3#0059.411.120.0#P均Am. J. Hematol. 2009, 84:422427.誘導方案Ara-C劑量與療效的關系Am. J. Hematol. 2009, 84:422427.年齡60歲，無前驅血液病史標準劑量Ara-C誘導后骨髓監測及對策停化療后第7-14天（骨髓抑制期） 復查

18、骨髓停化療后第21-28天(骨髓恢復期)復查骨髓、血象存在明顯的殘留白血病細胞(10%)：考慮雙誘導治療a殘留白血病細胞10%，無增生低下：可給予雙誘導治療(標準劑量Ara-C +IDA或DNR、Mitox等)或等待恢復殘留白血病細胞10%，增生低下： 等待恢復完全緩解：進入緩解后治療白血病細胞比例下降不足60%的患者：按誘導失敗對待未取得完全緩解，但白血病細胞比例下降超過60的患者：可重復原方案一療程增生低下 殘留白血病細胞10%時：等待恢復； 殘留白血病細胞10%時：可考慮下一步治療(參考雙誘導治療的方案或誘導治療失敗患者的選擇)復查骨髓進行治療調整完全緩解后治療 見 AML-13誘導治療

19、失敗臨床研究大劑量Ara-C為基礎的方案(Ara-C聯合IDA或DNR或蒽醌類藥物, FLAG等）或大劑量Ara-C再誘導；二線方案再誘導治療：如含G-CSF的預激方案(低白細胞計數者)等配型相合的Allo-HSCT(二線方案達CR后再移植或直接移植)支持治療a 大劑量Ara-C (1-2g/m2/q12h,至少6個劑量)聯合方案：如聯合IDA或DNR或蒽醌類藥物等；FLAG方案(氟達拉濱Ara-CG-CSF)等 標準劑量Ara-C+蒽環或蒽醌類等藥物(IDA或DNR、米托蒽醌(Mitox)等) 含G-CSF的預激方案（如CAG方案：G-CSF+Ara-C+Acla） 等待觀察(尤其是骨髓增生

20、低下的情況下)AML-11T1或T2時間點根據細胞遺傳學分組各組例數T1時間T2時間5%5%5%5%良好組145115中等組30202617不良組11895未做2552合計57385129P值0.5170.837 T1或T2時間點骨髓幼稚細胞比例與CR率、RFS、 EFS及OS率(期)的關系 T1時間 T2時間 5% 5% P值 5% 5% P值CR率() 86.0 47.4 0.001 86.3 41.4 0.0323年RFS(%) 46.2 21.6 0.001 52.4 18.9 0.001中位RFS(月)25.5 5.0 NR 4.53年EFS() 46.2 21.0 0.001 51

21、.3 21.0 0.002中位EFS(月)26.5 6.5 NR 6.03年OS率(%) 49.7 25.6 0.001 61.1 35.2 0.017中位OS(月姜波等，中華內科雜志，2009RFSRFS120.0100.080.060.040.020.00.0累累積積生生存存率率（）1.00.80.60.40.20.0中危組T1時間骨髓幼稚細胞5%中危組T1時間骨髓幼稚細胞5%中危組T1時間骨髓幼稚細胞5中危組T1時間骨髓幼稚細胞5低危組低危組高危組高危組圖1 染色體核型與T1時間點骨髓幼稚細胞比例聯合分組各組RFS率比較圖1 染色體核型與T1時間點骨髓幼稚細胞比例聯合分組各組RFS率比較

22、OSOS120.0100.080.060.040.020.00.0累累積積生生存存率率（）1.00.80.60.40.20.0中危組T1時間骨髓幼稚細胞5%中危組T1時間骨髓幼稚細胞5%低危組低危組中危組T1時間骨髓幼稚細胞5中危組T1時間骨髓幼稚細胞5高危組高危組圖2 染色體核型與T1時間點骨髓幼稚細胞比例聯合分組各組OS率比較圖2 染色體核型與T1時間點骨髓幼稚細胞比例聯合分組各組OS率比較RFSRFS120.0100.080.060.040.020.00.0累累積積生生存存率率（）1.00.80.60.40.20.0低危組低危組中危組T2時間點骨髓幼稚細胞5%中危組T2時間點骨髓幼稚細胞

23、5%中危組T2時間點骨髓幼稚細胞5中危組T2時間點骨髓幼稚細胞5高危組高危組圖3 染色體核型與T2時間點骨髓幼稚細胞比例聯合分組各組RFS率比較圖3 染色體核型與T2時間點骨髓幼稚細胞比例聯合分組各組RFS率比較OSOS120.0100.080.060.040.020.00.0累累積積生生存存率率（）1.00.80.60.40.20.0中危組T2時間點骨髓幼稚細胞比例5%中危組T2時間點骨髓幼稚細胞比例5%低危組低危組中危組T2時間點骨髓幼稚細胞比例5中危組T2時間點骨髓幼稚細胞比例5高危組高危組圖4 染色體核型與T2時間骨髓幼稚細胞比例聯合分組各組OS率的比較圖4 染色體核型與T2時間骨髓幼

24、稚細胞比例聯合分組各組OS率的比較年齡60歲，無前驅血液病史大劑量Ara-C誘導后的后骨髓監測及對策存在明顯的殘留白血病細胞(10%)：按誘導失敗對待殘留白血病細胞10%, 無增生低下：等待恢復殘留白血病細胞10%，增生低下： 等待恢復完全緩解：進入緩解后治療骨髓已恢復，但達不到部分緩解標準的： 按誘導失敗對待骨髓恢復，達部分緩解： 可換用標準劑量化療再誘導 (也可重復原方案一療程)增生低下殘留白血病細胞10%時：等待恢復殘留白血病細胞10%時：按治療失敗對待完全緩解后治療見 AML-13誘導治療失敗臨床研究Allo-HSCT (二線方案達CR后再移植或直接移植)二線方案再誘導治療： 如含G-

25、CSF的預激方案 (低白細胞計數者)等支持治療AML-12復查骨髓進行治療調整停化療后第7-14天（骨髓抑制期） 復查骨髓停化療后第21-28天(骨髓恢復期)復查骨髓、血象年齡60歲老年AML患者的緩解率和長期 生存的影響。主要終點為EFS（無事件生存率）nDNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dnDNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dn該研究由荷蘭成人血液腫瘤工作組（HOVON）、瑞士臨床和流行病學腫瘤研究組（SAKK）、德國 AML研究組織（AMLSG）聯合發起和組織，眾多歐洲國家的醫療機構參與N Engl J Med 2009;361:123

26、5-48.患者來源：1999年12月2006年9月間入組的478例5070歲的初發非M3的AML患者（中位年齡60歲）比較3種不同化療方案DNR、IDA3、IDA4的療效。J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.1st 隨機分組2nd 隨機分組第一組Ara-C：200mg/m2 d1-7DNR 80mg/m2 d1-3第二組Ara-C：200mg/m2 d1-7IDA12mg/m2 d1-3第三組Ara-C：200mg/m2 d1-7IDA12mg/m2 d1-4CRCR鞏固第一療程Ara-C：1g/m2 BID d1-4

27、DNR 80mg/m2 d1鞏固第二療程Ara-C：1g/m2 BID d1-4DNR 80mg/m2 d1-2鞏固治療第一療程Ara-C：1g/m2 BID d1-4IDA12mg/m2 d1鞏固治療第二療程Ara-C：1g/m2 BID d1-4IDA12mg/m2 d1-2CR無后續治療rIL-2維持+挽救治療三組間的CR率差異顯著（）。其中IDA3與DNR差異p=0.007; IDA3與IDA4間無顯著差異。J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.4年DNRIDA3IDA4P值EFS1221220.19OS2332

28、340.193種方案的EFS與OS均沒有顯著的差異，與DNR相比， IDA3、IDA4有延長EFS與OS的趨勢。EFSOSJ Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.lIDA3、IDA4與高劑量與高劑量DNR組的組的CR率分別為率分別為83%、78%與與70% （）（）l IDA3、IDA4與高劑量與高劑量DNR組的復發率、組的復發率、EFS、OS無無顯著差異，可能與鞏固療程較少有關。顯著差異，可能與鞏固療程較少有關。lALFA9801提示提示 “標準劑量標準劑量” IDA的療效與的療效與“大劑大劑量量”DNR相似相似-201

29、0年年NCCN 指南引用此研究結果作為對指南引用此研究結果作為對IA方案在老方案在老年年AML中的重要支持文獻。中的重要支持文獻。J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.年齡60歲誘導后骨髓監測及對策 骨髓仍存在明顯的殘留白血病細胞(10%) 殘留白血病細胞10%，無增生低下 殘留白血病細胞10%，增生低下 按誘導失敗對待 積極的支持治療 標準劑量AraCa 5天加蒽環類(IDA或DNR)、蒽醌類、HHT等藥物 有供體的患者可以行減低預處理劑量的Allo-HSCT 等待恢復等待恢復 完全緩解 白血病細胞比例下降不足60%的

30、患者 未達完全緩解，但白血病細胞比例下降超過60的患者 增生低下進入緩解后治療按誘導失敗對待可重復原誘導方案一療程殘留白血病細胞10%時殘留白血病細胞10%時等待恢復按誘導失敗對待完全緩解后的治療 見 AML-16誘導治療失敗 臨床研究 減低預處理劑量的Allo-HSCT 二線方案再誘導治療 b 支持治療a 標準劑量AraC:100mg/m2/d b 如含G-CSF的預激方案(低白細胞計數者)等AML-15復查骨髓進行治療調整停化療后第7-14天（骨髓抑制期） 復查骨髓停化療后第21-28天(骨髓恢復期)復查骨髓、血象年齡60歲完全緩解后治療臨床研究標準劑量Ara-Ca5-7天為基礎的方案鞏固

31、強化。可與蒽環或蒽醌類(IDA、DNR或Mitox等)、HHT、鬼臼類等聯合。總的緩解后化療周期4-6療程年齡70歲，一般狀況良好、腎功能正常(肌酐清除率70ml/min)、正常或預后較好核型異常患者可接受Ara-C 1-2g/m2/d4-6個劑量，1-2療程。后改為標準劑量方案治療，總的緩解后治療周期4-6療程減低預處理劑量的Allo-HSCT完全緩解后治療年齡60歲AML-16a 標準劑量Ara-C:75-100mg/m2/dlAML患者CNSL的發生率遠低于急性淋巴細胞白血病(ALL),一般不到3l參考NCCN的意見，在診斷時對無癥狀的患者不建議行腰穿檢查l有頭痛、精神混亂、感覺改變的患者應先行放射學檢查(CT/MRI)，排除神經系統出血或腫塊。這些癥狀也可能是由于白細胞淤滯引起，可通過白細胞分離等降低白細胞計數的措施解決l若體征不清楚、無顱內出血的證據，可在糾正出凝血紊亂和血小板支持的