1、枸椽酸托法替布片TofacitinibCitrate【成份】活性成份：枸椽酸托法替布。化學名稱：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-Dtb咯并2,3-dU密嚏-4-基氨基)書-氧代-1-哌嗟丙月青枸梅酸鹽化學結構式：分子式:Ci6H2oN606H807分子量：504.5【性狀】本品為白色圓形薄膜衣片，一面有Pfizer”字樣，另一面有JKI5”字樣，除去包衣后顯白色至類白色。【適應癥】托法替布適用于甲氨蝶吟療效不足或對其無法耐受的中度至重度活動性類風濕關節炎(RA)成年患者，可與甲氨蝶吟或其他非生物改善病情抗風濕藥(DMARD)聯合使用。使用限制：不建議將托法替布與生物DMARD類藥物

2、或強效免疫抑制劑(如硫哩。票吟和環抱霉素）聯用。【規格】5mg（以托法替布計）【用法用量】類風濕關節炎：托法替布可與甲氨蝶吟或其他非生物DMARD藥物聯合使用。托法替布的推薦劑量為5mg,每天兩次。口服給藥，有無進食皆可。因嚴重感染和血細胞減少進行劑量調整（見下表1、2和3）.不建議在淋巴細胞絕對計數低于500細胞/mm3、中性粒細胞絕對計數（ANC）低于1000細胞/mm3或血紅蛋白水平低于9g/dL的患者中開始托法替布用藥。.出現淋巴細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和貧血癥時，建議調整劑量或中斷治療見注意事項和不良反應.如果患者發生嚴重感染，應該避免托法替布給藥，直至感染得到控制。因藥物相互作

3、用進行劑量調整在下列患者中:同時接受細胞色素P4503A4（CYP3A4）的強效抑制劑（如酮康哩）治療，或者接受一種或多種可同時導致CYP3A4中等抑制和CYP2C19強效抑制的合并用藥（如氟康哩）,托法替布的推薦劑量應為5mg,每天一次。托法替布與強效CYP3A4誘導劑（如利福平）合并用藥可能導致臨床緩解作用喪失或下降。不建議強效CYP3A4誘導劑與托法替布合并用藥。對腎或肝功能損傷患者進行劑量調整在下列患者中：.中度或重度腎功能不全，或者中度肝功能損傷,托法替布的推薦劑量應為5mg,每天一次。不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。*it針對淋巴細制財癥堆行的劑瑚I整港巴礪計敷低（見注實觸(

4、細M/mm3)淋巴細咆計數大或等T-500維持劑量淋巴細咆計數低亍500（重復檢測確認）停藥*2:針對中性粒鋼胞減少癥進行的劑心整ANC低3注*)林值(ftBM/mm3)ANC大于1000維持劑量ANC500-1000如果在此范圍內的持續性下降.姻中斷給藥.直至ANC大于1000ANC大于1000時，重新開始始藥托法替布5mg.每天兩次ANC低F500（重復檢測確認）停藥*3:針對貧血癥進行的劑*整拓蛋白值低（星注童F）(g/dL)建議jiLiEX白值低降幅小于或等于2g/dL且檢科值大于或等T-9.0g/dL維持劑量降幅大T2g/dL或檢測仙小8.0g/dL（重復檢測確認）中斷給藥.宜至血紅

5、蛋白tfl恢復正常【禁忌】無。【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦風險總結妊娠女性中托法替布用藥的現有數據不足以確立與藥物相關的重大出生缺陷、流產或母體或胎兒不良結局風險。在妊娠期，母體和胎兒都面臨著與類風濕關節炎相關的風險（見臨床注意事項X尚未在適用人群中估算出重大出生缺陷和流產的背景風險。所有妊娠女性均有發生出生缺陷、流產或其他不良結局的背景風險。在美國普通人群中，臨床確診妊娠發生重大出生缺陷和流產的背景風險分別為2-4%和15-20%o【兒童用藥】托法替布在兒童患者中的安全性和有效性尚未建立。【老年患者用藥】在參加全球五項臨床研究的3315例患者中，總計有505例類風濕關節炎患者為65歲及以上，

6、包括71例75歲以上的患者。托法替布治療組65歲及以上的受試者中，嚴重感染的發生率高于65歲以下的受試者。由于一般情況下老年人群中的感染發病率較高,故用于老年人的治療時應謹慎。【藥物過量】沒有針對托法替布過量的專用解毒劑。在藥物過量的情況下，建議監測患者體征和不良反應癥狀。【藥理毒理】藥理作用:托法替布是一種Janus激酶（JAK）抑制劑。JAK屬于胞內酶,可傳導細胞膜上的細胞因子或生長因子-受體相互作用所產生的信號，從而影響細胞造血過程和細胞免疫功能。在該信號轉導通路內，JAK磷酸化并激活信號轉導因子和轉錄激活因子（STAT）,從而調節包括基因表達在內的細胞內活動。托法替布在JAK這一點對該

7、信號轉導通路進行調節，防止STAT磷酸化和激活。JAK酶通過配對JAK（比如，JAK1/JAK3,JAK1/JAK2,JAKl/TyK2,JAK2/JAK2）傳遞細胞因子信號。托法替布抑制JAK1/JAK2,JAK1/JAK3和JAK2/JAK2組合酶的體外活性,IC50分別為406、56和1377nM。但特定JAK組合酶與治療有效性的相關性尚未明確。毒理研究遺傳毒性托法替布在細菌回復突變試驗中不致突變。在代謝酶的存在下，托法替布人體淋巴細胞體外染色體畸變試驗結果陽性，在沒有代謝酶存在時結果陰性。托法替布Ames試驗、CHO-HGPRT試驗、大鼠微核試驗和大鼠肝細胞程序外DNA合成試驗結果均為

8、陰性。生殖毒性大鼠給予托法替布約為推薦劑量5mg每天兩次17倍的暴露水平，和約為10mg每天2次劑量的8.3倍（以口服10mg/kg/天劑量的AUC計），可見雌性動物著床后丟失率增加，生育力降低。托法替布在等于推薦劑量5mg每天兩次，和約為10mg每天兩次劑量的0.5倍暴露水平（以口服lmg/kg/天劑量的AUC計）,未見對雌性大鼠生育力的影響。托法替布在約133倍推薦劑量5mg每天兩次）的暴露水平，和約為10mg每天兩次劑量的67倍的暴露水平（以口服100mg/kg/天劑量的AUC計），對雄性生育力、精子活力、精子濃度未見影響。在一項大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠在胎仔器官形成期接受

9、托法替布約146倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的73倍（以大鼠口服劑量100mg/kg/天的AUC計）的藥物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部畸形和軟組織畸形，分別為全身水腫和室間隔膜部缺損，以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、格骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；分叉肋；融合肋骨；融合胸骨節；胸椎半椎體畸形此外，著床后丟失增加，包括早期和晚期再吸收，由此導致活胎數減少，平均胎仔體重下降。在約58倍推薦劑量5mg每天兩次的暴露水平,和約為最大推薦劑量10mg每天2次的29倍（以妊娠大鼠口服劑量30mg/kg/天的AUC計）在大

10、鼠中未觀察到發育毒性。在一項兔胚胎-胎仔發育研究中，妊娠兔在胎仔器官形成期接受托法替布約13倍推薦劑量5mg每天兩次和約為最大推薦劑量10mg每天2次的6.3倍（以兔口服劑量30mg/kg/天的AUC計）的藥物暴露水平具有致畸作用，沒有母體毒性。致畸作用包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此夕卜，與晚期再吸收有關的著床后失胎情況增加。藥物暴露水平約為3倍于推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的1.53倍（以妊娠兔口服劑量10mg/kg/天的AUC計時，未在兔中觀察到發育毒性。妊娠大鼠在妊娠期第6天至哺孚典第20天接受托法替布的

11、圍產期和產后研究中，在大約73倍推薦劑量5mg每天兩次的暴露水平，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的36倍（以大鼠口服劑量為50mg/kg/天的AUC計）,窩仔數減少、出生后生存率減少以及幼仔體重下降。在約17倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的8.3倍（以大鼠口服劑量為10mg/kg/天的AUC計）的暴露水平，對行為和學習方面的評估結果、F1代大鼠性成熟以及交配并產生活F2代大鼠胎兒的能力沒有影響。致癌性在rasH2轉基因小鼠6個月致癌性試驗和大鼠2年致癌性試驗中評價了托法替布的致癌性。托法替布約34倍推薦劑量5mg每天兩次和約為最大推薦劑量10mg每天2次的17

12、倍（以口服200mg/kg/天的齊!量的AUC計）水平時，在小鼠中未見致癌性。SD大鼠經口給藥2年致癌性試驗中，托法替布在大于或等于30mg/kg/天的劑量下（暴露水平以推薦劑量5mg每天兩次的AUC計約42倍，和約為劑量10mg每天2次的AUC計約21倍），可見良性睪丸間質細胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪組織惡性腫瘤）和良性胸腺瘤。良性睪丸間質細胞瘤與人體的相關性風險尚未明確。猴39周毒理學試驗中,托法替布暴露水平約為推薦劑量5mg每天兩次的6倍時，和約為劑量10mg每天兩次的3倍（以口服5mg/kg劑量每天兩次的AUC計）可見淋巴瘤。托法替布暴露水平為1倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為劑量10mg

13、每天兩次的0.5倍（以口服lmg/kg劑量每天兩次的AUC計）未觀察到淋巴瘤。【藥代動力學】托法替布口服給藥后，在0.5-1小時內達到血漿藥物濃度峰值，清除半衰期約為3小時，在治療劑量范圍內觀察到全身暴露量與劑量成比例增加。每天兩次給藥后，在24-48小時內達到穩態濃度，藥物蓄積可以忽略不計。吸收托法替布的絕對口服生物利用度為74%。托法替布與高脂肪飲食合用時，AUC沒有變化，而Cmax降低了32%0在臨床試驗中，托法替布給藥不受食物影響見用法用量。分布靜脈給藥后的分布容積為87L。托法替布的蛋白結合率約為40%o托法替布主要與白蛋白結合，看起來不與al酸性糖蛋白結合。托法替布在紅細胞和血漿之間均勻分布。代謝和排泄托法替布的清除機制為，約70%肝臟代謝，30%的母體藥物經腎臟排泄。托法替布的代謝主要由CYP3A4介導，同時CYP2C19有少量貢獻。在人體放射性標記研究中，原型托法替布占總循環放射性的65%以上，余下的35%歸因于8個代謝產物，各占不到8%的總放射性。托法替布的藥理活性是母體分子引起的。【藥物相互作用】表3列出了與托法替布合并用藥時具有臨床重要的藥物相互作用的藥物以及預防或管理藥物相互作用的說明。表3:與其他藥物合并用藥時影響托法替布的臨床相關相互作用j|.CYP3A4BM.Ml姐Ml嘍.）臨正影響/王預，建議調整托法替而劑里3（見用