1、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算問(wèn)題藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算問(wèn)題孫瑞元孫瑞元上海中醫(yī)藥大學(xué)藥物臨床評(píng)價(jià)中心上海中醫(yī)藥大學(xué)藥物臨床評(píng)價(jià)中心安徽藥物臨床評(píng)價(jià)中心安徽藥物臨床評(píng)價(jià)中心Tel:Email: http/www.DrugC一一 藥代動(dòng)力學(xué)的一般計(jì)算問(wèn)題藥代動(dòng)力學(xué)的一般計(jì)算問(wèn)題 1 1 計(jì)算軟件計(jì)算軟件 國(guó)外國(guó)外:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis等等. . 數(shù)據(jù)嚴(yán)謹(jǐn)全面數(shù)據(jù)嚴(yán)謹(jǐn)全面. . 要求用戶選擇數(shù)學(xué)模型要求用戶選擇數(shù)學(xué)模型, ,并給出初值并給出初值. . 國(guó)內(nèi)國(guó)內(nèi):DAS2.0,3

2、P87/97,NDST21,PKBPN-1:DAS2.0,3P87/97,NDST21,PKBPN-1等等. . 人性化高人性化高, ,切合實(shí)用切合實(shí)用. . 根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn)自動(dòng)選擇數(shù)學(xué)模型根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn)自動(dòng)選擇數(shù)學(xué)模型. . 首先用殘差法自動(dòng)計(jì)算初值首先用殘差法自動(dòng)計(jì)算初值. . 給出給出3 3種房室種房室3 3種權(quán)重種權(quán)重, ,共共9 9種計(jì)算結(jié)果及圖形種計(jì)算結(jié)果及圖形. . 提示其中二種最佳結(jié)果提示其中二種最佳結(jié)果, ,以便選用以便選用. . 注意注意: :合法性合法性, ,合理性合理性, ,公認(rèn)性公認(rèn)性. . 2 2 評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)指標(biāo)( (權(quán)重的意義權(quán)重的意義) ) 權(quán)重涉及曲線擬合的目標(biāo)

3、函數(shù)權(quán)重涉及曲線擬合的目標(biāo)函數(shù), , 誤差平方和最小時(shí)誤差平方和最小時(shí), ,點(diǎn)線擬合最好點(diǎn)線擬合最好( (最小二乘方原則最小二乘方原則) ) PTPT曲線有曲線有C-TC-T曲線及曲線及l(fā)nC-TlnC-T兩種兩種. . 1)1)相對(duì)誤差平方和相對(duì)誤差平方和(RE)(RE) RE=(-) RE=(-)2 2 =(C-Ce)=(C-Ce)2 2* *1/C1/C2 2 W=1/C W=1/C2 2(1/CC):(1/CC):反映反映lnC-TlnC-T曲線的擬合情況曲線的擬合情況. . C=0, C=0,或或Ce0Ce0為時(shí)為時(shí), ,應(yīng)校正為應(yīng)校正為Cmin/100.Cmin/100.以免分母為

4、以免分母為0 0 100100差差1010與與1 1差差0.10.1的重要性相同的重要性相同( (相對(duì)誤差均為相對(duì)誤差均為10%),10%), 故照顧低濃度點(diǎn)多故照顧低濃度點(diǎn)多,T1/2,T1/2較準(zhǔn)確較準(zhǔn)確, ,峰點(diǎn)誤差較大峰點(diǎn)誤差較大. .C CC-CeC-Ce 2)2)絕對(duì)誤差平方和絕對(duì)誤差平方和(AE)(AE) AE=(C-Ce) AE=(C-Ce)2 2 =(C-Ce) =(C-Ce)* *112 2 W=1:W=1:反映反映C-TC-T曲線的擬合情況曲線的擬合情況. . 100 100差差1 1 與與 1 1差差1 1 的重要性相同的重要性相同( (絕對(duì)誤差均為絕對(duì)誤差均為1),

5、1), 故照顧高濃度點(diǎn)多故照顧高濃度點(diǎn)多, ,峰點(diǎn)較準(zhǔn)確峰點(diǎn)較準(zhǔn)確,T1/2,T1/2誤差較大誤差較大. . 3)3)權(quán)重取權(quán)重取1/C1/C 是折中辦法是折中辦法, ,缺乏數(shù)學(xué)意義缺乏數(shù)學(xué)意義, ,較少用較少用. . 4)4)權(quán)重取權(quán)重取1/SD1/SD SDSD大則數(shù)據(jù)誤差大大則數(shù)據(jù)誤差大, ,權(quán)重應(yīng)較小權(quán)重應(yīng)較小, ,思路合理思路合理, , 但一條曲線無(wú)法計(jì)算但一條曲線無(wú)法計(jì)算SD,SD,故只用于于群體藥代學(xué)故只用于于群體藥代學(xué). . 注意注意: :權(quán)重不同權(quán)重不同, ,所得參數(shù)也可能有差別所得參數(shù)也可能有差別. . 因此同批資料應(yīng)采用同一房室數(shù)及同一權(quán)重因此同批資料應(yīng)采用同一房室數(shù)及同

6、一權(quán)重. . 3 3 數(shù)據(jù)處理中的問(wèn)題數(shù)據(jù)處理中的問(wèn)題 異常點(diǎn)可考慮不用異常點(diǎn)可考慮不用, ,該點(diǎn)要加括號(hào)該點(diǎn)要加括號(hào), ,并說(shuō)明理由并說(shuō)明理由 每條曲線中只能有一個(gè)點(diǎn)不用每條曲線中只能有一個(gè)點(diǎn)不用. .1)1)離群值離群值: : 同時(shí)間點(diǎn)的同時(shí)間點(diǎn)的 M M2.5SD 2.5SD 之外者之外者, ,可加可加( (不用不用).). 但該點(diǎn)在前后點(diǎn)之中間者但該點(diǎn)在前后點(diǎn)之中間者, ,則應(yīng)留用則應(yīng)留用. .2)2)中間缺失數(shù)據(jù)中間缺失數(shù)據(jù): : 如凝血如凝血, ,溶血溶血, ,或測(cè)不出或測(cè)不出. . 允許說(shuō)明理由允許說(shuō)明理由, ,該點(diǎn)加括號(hào)該點(diǎn)加括號(hào), ,不用不用. .3)3)滯后現(xiàn)象滯后現(xiàn)象:

7、: 腸道吸收腸道吸收, ,緩釋制劑崩解過(guò)慢緩釋制劑崩解過(guò)慢. . ” ”滯后時(shí)間滯后時(shí)間(lagT)(lagT)”是藥代學(xué)參數(shù)之一是藥代學(xué)參數(shù)之一. . 嚴(yán)格地說(shuō)嚴(yán)格地說(shuō), ,所有藥物均有一定的滯后所有藥物均有一定的滯后. . 4)4)尾點(diǎn)反跳尾點(diǎn)反跳: : 尾點(diǎn)對(duì)終末半衰期影響很大尾點(diǎn)對(duì)終末半衰期影響很大, ,反跳點(diǎn)寧可不用反跳點(diǎn)寧可不用5)5)尾點(diǎn)測(cè)不出尾點(diǎn)測(cè)不出: : 尾點(diǎn)血濃低于最低限尾點(diǎn)血濃低于最低限LLOQLLOQ時(shí)時(shí) 不應(yīng)當(dāng)作零不應(yīng)當(dāng)作零, ,也不應(yīng)只用有數(shù)據(jù)的組進(jìn)行平均也不應(yīng)只用有數(shù)據(jù)的組進(jìn)行平均. . 應(yīng)由終末端鈄率應(yīng)由終末端鈄率zetazeta按按lnC-TlnC-T回歸求

8、推算值回歸求推算值CnzCnz Cnz LLOQ Cnz LLOQ時(shí)用時(shí)用LLOQLLOQ為預(yù)期值為預(yù)期值 Cnz LLOQ Cnz 低限低限取低限值取低限值推算點(diǎn)推算點(diǎn) 低限低限取推算點(diǎn)取推算點(diǎn)不計(jì)該點(diǎn)不妥不計(jì)該點(diǎn)不妥相當(dāng)于取均數(shù)相當(dāng)于取均數(shù)平臺(tái)假象用均數(shù)出現(xiàn)平臺(tái)假象用均數(shù)出現(xiàn)平臺(tái)假象離群值離群值可不計(jì)可不計(jì)未測(cè)出之點(diǎn)未測(cè)出之點(diǎn)可測(cè)出之點(diǎn)可測(cè)出之點(diǎn)最低檢出限最低檢出限 LLOQLLOQ滯后現(xiàn)象滯后現(xiàn)象尾點(diǎn)反跳尾點(diǎn)反跳推算點(diǎn)推算點(diǎn) 4 4 房室模型房室模型 1) 1) 一級(jí)參數(shù)一級(jí)參數(shù) 擬合數(shù)學(xué)模型所用的參數(shù)擬合數(shù)學(xué)模型所用的參數(shù) 宏參數(shù)宏參數(shù)(MacroMath)(MacroMath) 易算

9、初值易算初值 靜注及靜滴靜注及靜滴 非靜注非靜注 一室一室 K,ke, ke,G,kaK,ke, ke,G,ka 二室二室 A,B, A,B,G,ka, A,B, A,B,G,ka, 三室三室 A,B,G, A,B,G, 一般不用三室一般不用三室 C=AC=A* *e e-t-t+B+B* *e e-t-t(+G(+G* *e e-t-t)-G)-G* *e e-kat-kat 微參數(shù)微參數(shù)(MicroMath)(MicroMath)k k1010 k k2121 k k1212 k k1313 k k3131 ka ka V V 難算初值難算初值 kakak k1010k k1212k k2

10、121k k3131k k1313V V1 1V V2 2V V3 3 2) 2) 二級(jí)二級(jí)參數(shù)參數(shù) 由一級(jí)參數(shù)計(jì)算所得的參數(shù)由一級(jí)參數(shù)計(jì)算所得的參數(shù) V,CL V,CL ( (非靜注時(shí)非靜注時(shí), ,吸收分值吸收分值F F未知未知, ,改用改用V/F,CL/F)V/F,CL/F) lagT lagT ( (非靜注時(shí)非靜注時(shí), ,嚴(yán)格地說(shuō)嚴(yán)格地說(shuō), ,總有滯后時(shí)間總有滯后時(shí)間) ) AUC AUC(0-t)(0-t),AUC,AUC(0-) (0-) ( (根據(jù)方程由積分法算出根據(jù)方程由積分法算出) ) RE,AE,R RE,AE,R2 2,AIC,t,AIC,t1/21/2,t,t1/21/2

11、, ,t t1/21/2, , t t1/21/2kaka, , 3) 3) 擴(kuò)充的參數(shù)擴(kuò)充的參數(shù) AUC% (AUCAUC% (AUC(0-t)(0-t)占占AUCAUC(0-)(0-)的百分比的百分比) ) R:C/Ce (R:C/Ce (實(shí)測(cè)實(shí)測(cè)C C與擬合與擬合C C的相關(guān)系數(shù)的相關(guān)系數(shù)) ) C C0 0 ( (根據(jù)方程算出的零時(shí)血藥濃度根據(jù)方程算出的零時(shí)血藥濃度) ) SBC ( SBC (施貝氏判據(jù)施貝氏判據(jù)) ) 注意注意:AUC.AUC:AUC.AUCi i 由于算法不同由于算法不同, ,常有一定差別常有一定差別. . 5 5 統(tǒng)計(jì)矩統(tǒng)計(jì)矩1)1)傳統(tǒng)參數(shù)傳統(tǒng)參數(shù) 注意勿與房

12、室參數(shù)混淆注意勿與房室參數(shù)混淆. . Cmax,Tmax,AUCCmax,Tmax,AUC實(shí)測(cè)值實(shí)測(cè)值, ,單純梯形法單純梯形法simplex trapezoid AUC AUC(0-t) (0-t) = (C= (C2 2+C+C1 1)(t)(t2 2-t-t1 1)/2)/2 AUC AUC(0-)(0-) = AUC = AUC(0-t)(0-t)+ +尾面積尾面積(Cn/(Cn/z z) ) MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT) MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT) 2)2)擴(kuò)充參數(shù)擴(kuò)充參數(shù) 尾點(diǎn)異常時(shí)尾點(diǎn)異常時(shí)NOLI

13、NNOLIN對(duì)對(duì)zeta(z)zeta(z)進(jìn)行了校正進(jìn)行了校正. . 現(xiàn)加符號(hào)現(xiàn)加符號(hào)z,z,以免與統(tǒng)計(jì)矩傳統(tǒng)參數(shù)混淆以免與統(tǒng)計(jì)矩傳統(tǒng)參數(shù)混淆. . z(zeta),Nz ( z(zeta),Nz (終末速率常數(shù)終末速率常數(shù), ,及其組合號(hào)及其組合號(hào)) ) Cnz,t1/2z ( Cnz,t1/2z (終末點(diǎn)血藥濃度及其半衰期終末點(diǎn)血藥濃度及其半衰期) ) AUCz,AUCzi,AUCz% ( AUCz,AUCzi,AUCz% (用用z z計(jì)算的計(jì)算的AUCAUC及及AUCz/AUCziAUCz/AUCzi的的%)%) Vz,CLz ( Vz,CLz (用用z z計(jì)算的表觀容積及清除率計(jì)算的

14、表觀容積及清除率) ) LTs,kas ( LTs,kas (統(tǒng)計(jì)矩估算的統(tǒng)計(jì)矩估算的lagT,ka)lagT,ka) C0s,Ns ( C0s,Ns (統(tǒng)計(jì)矩估算零時(shí)血藥濃度統(tǒng)計(jì)矩估算零時(shí)血藥濃度, ,及其組合號(hào)及其組合號(hào)) )CCC C3)3)統(tǒng)計(jì)矩校正的統(tǒng)計(jì)矩校正的zetazeta及及NzNz zeta zeta終末速率常數(shù)終末速率常數(shù): : NOLINNOLIN用最后用最后5 5點(diǎn)目測(cè)估算點(diǎn)目測(cè)估算 DASDAS用最后用最后5 5點(diǎn)各種組合點(diǎn)各種組合, ,即即23,124,125,134,135,145,23,124,125,134,135,145, 234,235,245,1234,

15、1235,1245,1345,2345,12345. 234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345. 在此在此1515種組合中取相關(guān)系數(shù)最大者種組合中取相關(guān)系數(shù)最大者 終末端最佳組合號(hào)為終末端最佳組合號(hào)為NzNz 終末端鈄率為終末端鈄率為z(zeta)z(zeta) 終末端半衰期為終末端半衰期為t t1/21/2z z 推算的終末點(diǎn)濃度為推算的終末點(diǎn)濃度為CnzCnz AUC AUC的尾區(qū)面積為的尾區(qū)面積為Cnz/zCnz/z 4)lagTs,C04)lagTs,C0s s及其組合號(hào)及其組合號(hào)NsNs 用前端用前端2-42-4點(diǎn)估算點(diǎn)估算TlagTlag

16、或或C0C0 x xCCC C5 5 曲線下面積曲線下面積 AUC AUC 的計(jì)算的計(jì)算1) 1) 統(tǒng)計(jì)矩統(tǒng)計(jì)矩 梯形法計(jì)算梯形法計(jì)算AUCzAUCz(0-t)(0-t), ,注意前端注意前端C0s,lagTs C0s,lagTs 加尾得加尾得AUCzAUCz(0-)(0-), , ( = AUCz( = AUCz(0-t)(0-t)+Cnz/z)+Cnz/z) 2) 2) 房室法房室法 AUCAUC(0-t),(0-t),AUCzAUCz(0-) (0-) 用由方程用積分法計(jì)算用由方程用積分法計(jì)算. . AUCAUC(0-t),(0-t),AUCzAUCz(0-) (0-) 據(jù)據(jù)NOLIN,

17、NOLIN,用房室擬合濃度以用房室擬合濃度以 梯形法計(jì)算梯形法計(jì)算AUCAUC (0-t)(0-t) 加加尾得尾得AUCAUC p p(0-),(0-),( = AUC( = AUC p p(0-t)(0-t)+Cnp/+Cnp/) ) AUC AUC 根據(jù)根據(jù)NOLINNOLIN方式方式 用房室擬合濃度以梯形法計(jì)算用房室擬合濃度以梯形法計(jì)算AUCAUC (0-t)(0-t) 加加z z尾得尾得AUCAUC (0-),(0-),( = AUC( = AUC (0-t)(0-t)+Cnp/zeta)+Cnp/zeta) 曲線下面積曲線下面積 AUC尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)

18、AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后

19、最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前

20、端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)

21、值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì),

22、 ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前

23、端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易

24、出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不

25、可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp

26、,Tp前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z尾點(diǎn)取擬合值尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)實(shí)測(cè)值易出錯(cuò)AUC( 0-t )AUCz( 0-t )AUC( 0-)AUCz( 0-)Cmax,Tmax 統(tǒng)計(jì)矩法統(tǒng)計(jì)矩法Cp,Tp 房室法房室法前端應(yīng)為前端應(yīng)為T(mén)lagTlag不一定是零不一定是零, ,更不可不計(jì)更不可不計(jì), ,最后最后3-53-5點(diǎn)定點(diǎn)定z z6 6 表觀分布容積表觀分布容積 V V 的計(jì)算的計(jì)算 1)1)有兩種表達(dá)單位有兩種表達(dá)單位 以以kgkg計(jì)算計(jì)算(2 L/kg),(2 L/kg),以人計(jì)算以人計(jì)算(120

27、 L)(120 L) 2)2)非靜注者用非靜注者用V/FV/F表示表示, ,靜注也可用靜注也可用V/F(V/F(此時(shí)此時(shí)F=1)F=1) F F是未知的吸收率是未知的吸收率,D,D是進(jìn)入機(jī)體的劑量是進(jìn)入機(jī)體的劑量 因因V=DV=D* *F/AUCF/AUC(0-)(0-)/ /, ,故故V/F=D/AUCV/F=D/AUC(0-)(0-)/ / 3)3)有三種計(jì)算方式有三種計(jì)算方式 統(tǒng)計(jì)矩統(tǒng)計(jì)矩: : V/F = D/(AUCV/F = D/(AUC(0-t)+Cn(0-t)+Cn/ /) ) V/Fz V/Fz = D/(AUCz= D/(AUCz(0-t)+Cnz(0-t)+Cnz/z)/

28、z) 房室法房室法: : V/FV/F =D/AUC=D/AUC(0-)(0-)/ /,D/AUC,D/AUC(0-)(0-)/ / 4)V4)V與與V1 V1 一室者一室者V1V1即即V, V, 二三室者用二三室者用V1,V2.V3V1,V2.V37 7 房室數(shù)判定問(wèn)題房室數(shù)判定問(wèn)題 AIC(AIC(Akaikes information Criterion,赤池判據(jù)赤池判據(jù)) ) AIC = NAIC = N* *ln(WE) + 2Pln(WE) + 2P SBC(Schwarz_Bayesian SBC(Schwarz_Bayesian Criterion,施施- -貝氏判據(jù)貝氏判據(jù))

29、 ) SBC = NSBC = N* *ln(WE) + ln(N)ln(WE) + ln(N)* *P P P P是參數(shù)個(gè)數(shù)是參數(shù)個(gè)數(shù),N,N是點(diǎn)數(shù)是點(diǎn)數(shù),WE,WE是加權(quán)誤差平方和是加權(quán)誤差平方和 AIC AIC 與房室數(shù)與房室數(shù), ,時(shí)間點(diǎn)數(shù)有關(guān)時(shí)間點(diǎn)數(shù)有關(guān). .比較全面比較全面 SBC SBC 對(duì)實(shí)測(cè)點(diǎn)數(shù)更為重視對(duì)實(shí)測(cè)點(diǎn)數(shù)更為重視.NONLIN.NONLIN己收載己收載 1) 1) 判據(jù)小的房室為好判據(jù)小的房室為好. .判據(jù)為負(fù)時(shí)越負(fù)越好判據(jù)為負(fù)時(shí)越負(fù)越好 2) 2) 在在F F檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)意義時(shí)檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)意義時(shí), ,取較少的房室數(shù)取較少的房室數(shù) 3) 3) 各例房室數(shù)不同時(shí)各例房室數(shù)不

30、同時(shí), ,取多數(shù)的最佳房室數(shù)取多數(shù)的最佳房室數(shù) 8 8 藥代參數(shù)的劑量間線性關(guān)系藥代參數(shù)的劑量間線性關(guān)系 1)1)與劑量的關(guān)系與劑量的關(guān)系 劑量間劑量間RSD(=SD/MRSD(=SD/M* *100)100)小于小于30%30%者基本無(wú)關(guān)者基本無(wú)關(guān) (1)(1)基本無(wú)關(guān)者基本無(wú)關(guān)者 t t1/21/2,tmax,V1/F,lagT ,tmax,V1/F,lagT (2) (2)可能有關(guān)者可能有關(guān)者 t t1/21/2,MRT,MRT, ,CL/FCL/F (3) (3)肯定有關(guān)者肯定有關(guān)者 AUC(0-tn),AUC(0-),Cmax AUC(0-tn),AUC(0-),Cmax 2)2)線

31、性關(guān)系線性關(guān)系 參數(shù)對(duì)數(shù)值與劑量對(duì)數(shù)值呈直線正比增高參數(shù)對(duì)數(shù)值與劑量對(duì)數(shù)值呈直線正比增高 3)3)非線性關(guān)系非線性關(guān)系 參數(shù)對(duì)數(shù)值與劑量對(duì)數(shù)值呈曲線正比增高參數(shù)對(duì)數(shù)值與劑量對(duì)數(shù)值呈曲線正比增高 大劑量組增高特別大大劑量組增高特別大. .提示該藥有限速消除提示該藥有限速消除. . CL/F CL/F的的RSDRSD如大于如大于30%,30%,往往是非線性關(guān)系往往是非線性關(guān)系 二二 藥代計(jì)算中的特殊問(wèn)題藥代計(jì)算中的特殊問(wèn)題1 1 多次給藥問(wèn)題多次給藥問(wèn)題 1 1 滯后時(shí)間滯后時(shí)間TlagTlag 不用不用C0C0計(jì)算計(jì)算, ,用用CCminCCmin計(jì)算計(jì)算 2 2 系數(shù)系數(shù)A,B,GA,B,G

32、應(yīng)乘應(yīng)乘(1-e(1-e-tau-tau),tau),tau是用藥間隔時(shí)間是用藥間隔時(shí)間 3 AUC3 AUC tau tau時(shí)間內(nèi)的梯形法時(shí)間內(nèi)的梯形法AUCAUC是是AUCi AUCi 4 4 計(jì)算穩(wěn)態(tài)計(jì)算穩(wěn)態(tài)時(shí)時(shí)AUCss,AUCss,平均濃度平均濃度Cav,Cav,波動(dòng)度波動(dòng)度DFDF AUCss AUCss 用給藥間隔時(shí)間用給藥間隔時(shí)間內(nèi)的梯形法計(jì)算內(nèi)的梯形法計(jì)算 Cav = AUCss/ DF = (Cmax-Cmin) / CavCav = AUCss/ DF = (Cmax-Cmin) / CavCminCmin時(shí)有時(shí)有l(wèi)agTlagT波動(dòng)度波動(dòng)度DF=(Cmax-Cmin)/

33、CavDF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssAUCss平均濃度平均濃度CavCavCmaxCmaxCminCminCav=AUCss/Cav=AUCss/CminCmin時(shí)有時(shí)有l(wèi)agTlagT 2 類(lèi)似內(nèi)源物的問(wèn)題類(lèi)似內(nèi)源物的問(wèn)題1.1.藥物類(lèi)似或等同內(nèi)源物時(shí)藥物類(lèi)似或等同內(nèi)源物時(shí), ,終末半衰期往往很長(zhǎng)終末半衰期往往很長(zhǎng). . 2.2.房室模型擬合房室模型擬合, ,常為多室模型常為多室模型. .3.3.應(yīng)取內(nèi)源物進(jìn)行應(yīng)取內(nèi)源物進(jìn)行24h24h的血濃檢測(cè)的血濃檢測(cè), ,作為校正作為校正. .4.4.注意單純用給藥前血濃進(jìn)行校正注意單純用給藥前血濃進(jìn)行校正, ,是不妥的是不妥的. .5

34、.5.注意該藥往往有多種代謝物質(zhì)注意該藥往往有多種代謝物質(zhì). .6.6.研究時(shí)應(yīng)盡量多取檢測(cè)點(diǎn)數(shù)研究時(shí)應(yīng)盡量多取檢測(cè)點(diǎn)數(shù). .7.7.校正后出現(xiàn)負(fù)值應(yīng)予舍去校正后出現(xiàn)負(fù)值應(yīng)予舍去. .低于低于LLOQLLOQ者則應(yīng)舍去者則應(yīng)舍去實(shí)測(cè)值實(shí)測(cè)值校正值校正值內(nèi)源物內(nèi)源物 3 3 緩釋制劑的釋放速率緩釋制劑的釋放速率(Kr)(Kr)問(wèn)題問(wèn)題 Kr ka keKr ka ke 常被誤認(rèn)為吸收很慢常被誤認(rèn)為吸收很慢, ,消除更慢消除更慢. .其實(shí)藥物本身未變其實(shí)藥物本身未變, ,其吸收和消除與普通制劑是一樣的其吸收和消除與普通制劑是一樣的. . 只因是緩釋劑只因是緩釋劑, ,釋放一點(diǎn)吸收一點(diǎn)釋放一點(diǎn)吸收一

35、點(diǎn). .開(kāi)始藥少開(kāi)始藥少, ,消除少消除少, ,血濃漸上升血濃漸上升; ;血濃漸高血濃漸高, ,消除漸多消除漸多, ,一面釋放吸收一面釋放吸收, ,一面消除一面消除, ,達(dá)到平衡達(dá)到平衡; ;以后以后, ,釋放漸少釋放漸少, ,血濃才慢慢下降血濃才慢慢下降. . 所以主導(dǎo)血濃的因素是釋放速率所以主導(dǎo)血濃的因素是釋放速率. .緩釋制劑緩釋制劑普通制劑普通制劑緩釋制劑緩釋制劑普通制劑普通制劑釋放釋放部位部位胃腸胃腸粘膜粘膜體體液液緩釋制劑緩釋制劑普通制劑普通制劑 4 4 雙峰現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象 1 1 確認(rèn)非數(shù)據(jù)波動(dòng)確認(rèn)非數(shù)據(jù)波動(dòng) 應(yīng)有連續(xù)五點(diǎn)呈應(yīng)有連續(xù)五點(diǎn)呈V V字形字形, ,否則可能是實(shí)驗(yàn)誤差否則可

36、能是實(shí)驗(yàn)誤差. . 各例峰時(shí)間基本相近各例峰時(shí)間基本相近. . 2 2 雙峰的正規(guī)模型計(jì)算雙峰的正規(guī)模型計(jì)算 由藥理專(zhuān)業(yè)確定模型由藥理專(zhuān)業(yè)確定模型 1) 1) 重復(fù)吸收重復(fù)吸收( (膽腸循環(huán)膽腸循環(huán), ,胃腸循環(huán)胃腸循環(huán)) ) 2) 2) 多處吸收多處吸收( (胃胃, ,十二指腸十二指腸, ,空腸空腸, ,回腸回腸, ,結(jié)腸結(jié)腸) ) 3) 3) 其他其他( (蛋白結(jié)合影響蛋白結(jié)合影響. .皮膚用藥皮膚用藥.等等) ) 3 3 一房室模型的雙峰簡(jiǎn)化計(jì)算一房室模型的雙峰簡(jiǎn)化計(jì)算 其消除速率理應(yīng)不變其消除速率理應(yīng)不變. .先由尾端算消除速率先由尾端算消除速率zeta(k).zeta(k). 先用第一峰作單峰一房室擬合曲線先用第一峰作單峰一房室擬合曲線, ,計(jì)算計(jì)算ka,LTka,LT初值初值 再算再算kaka2 2,LT,LT2 2,F,F2 2初值初值( (第二峰吸收參數(shù)與第一峰不同第二峰吸收參數(shù)與第一峰不同) ) 最后進(jìn)行全面非線性最小二乘方曲線擬合最后進(jìn)行全面非線性最小二乘方曲線擬合CCC CCC C)()()(k)-V(kaDFkaC)()(222)()(22tlagtkatlagtktlagtkatlagt