1、為什么共線 1、廠房：車間，倉庫，廢物處理2、設備設施：空調，水，生產線3、人員4、維護：模具，配件，修理，設備利用率5、運行成本6、管理成本：體系，安全1、生產和QA的更衣費用，加上更衣程序的確認和培訓2、要求更大的區域3、醫療、健康監控程序4、高昂的清潔成本和清潔驗證成本 5、換線停機時間減少的成本減少的成本增加的成本增加的成本為什么不共線 1、生產設計：中試，國外產品 2、生產工藝不同，設備不同 3、產能：生產線飽和 4、生產計劃安排 5、法規規定 6、清潔驗證考慮 7、審計或內部QA要求共線與專線的主要考慮交叉污染 EU定義： Cross contamination: Contamin

2、ation o f amaterial or o f a product with another material orproduct. 一種物料或產品與另外一種物料或產品發生的污染。 中國GMP：不同原料、輔料及產品之間發生的相互污染。 WHO: contamination of a starting material,intermediate product or finished product with anotherstarting material or product during production一種起始物料，中間產品或產品與另外一種起始物料或產品發生的污染。Risk M

3、anagement風險管理 ICH Q9, “Quality Risk Management” 質量風險管理Risk assessment for cross-contamination 交叉污染的風險評估 Identify, analyze, and evaluate the risks 識別，分析，評價Risk control and mitigation to acceptable level for cross-contamination 風險控制和削減到可接受的水平 Determine facility, procedure, and process controls necessa

4、ry to minimize risks of cross-contamination要確定設施，過程和工藝控制能減少交叉污染的風險 Use dedicated facility or areas if risks cannot be mitigated to acceptable level 如果風險不能被削減到可以接受的水平，要使用專用設施或區域。第一步：從工藝/產品A中釋放污染物到環境中工藝/產品A工藝/產品A中的接觸點以及機械轉移使污染物通過設施的轉移成為可能第二步：污染物通過機械轉移方式被傳遞污染了的工藝/產品B第三步：污染進入工藝/產品B工藝/產品B中的接觸點以及機械轉移給交叉污染

5、提供了機會交叉污染流程示例第一步：從工藝/產品A中釋放污染物到環境中工藝/產品A沒有接觸點第二步：從工藝/產品A中的污染物不能通過設施被轉移工藝/產品B污染物沒有進入工藝/產品B打斷交叉污染工藝流程沒有接觸點ISPE (RiskMaPP)指南提供了基于風險的方法的來管理藥品生產過程中的交叉污染。指南主要關注點在于GxP 的交叉污染，也提到工業衛生問題 指南旨在為制藥人士提供一種建立可接受限度的方法，從而用來評估交叉污染的風險。旨在得到安全藥品的同時允許企業控制生產成本。介紹了可接受每日暴漏ADE作為測量危險物危害的工具。并介紹了在多產品共用設施上的交叉污染的四種模式。FDA 對交叉污染控制的期

6、望 FDA expects manufacturers to evaluate scientific data and implement the appropriate level of controls necessary pp p y to prevent the potential for cross contamination FDA期望生產者能能科學的評價數據科學的評價數據，然后執行適當水平的必要控制來防止潛在的交叉污染 FDA evaluates risk management plans during GMP inspections FDA會在GMP檢查時評價風險管理計劃 Th

7、e decision to manufacture high risk products in dedicated or shared facilities should be approached holistically and factorsconsidered should be documented in a risk management plan.在專用還是共用設備上生產高風險產品的決定應全面的進行評估。所有考慮的因素要在風險管理計劃中進行記錄。 Addresses risk from potent/toxic chemical compounds注意毒性/活性化合物的風險Can

8、 be controlled by understanding the sources and nature of the potential adventitious agents or hazards能通過理解外來物質或危險物質的來源和屬性來控制 Involves risk management涉及到了風險管理Where hazards are identified, controls must be multi-dimensional，Commensurate with risks危害識別后，控制應該是和風險適應的多維度的Actions to control cross contamin

9、ation may include控制活動包括 Managing opportunities for the spread or carryover of crosscontaminants管理交叉污染的傳播或負載的機會 Reducing carryover to acceptable levels where cross contamination ispossible如果有可能有交叉污染就要降低載荷到可接受限度之下 Using new and sensitive analytical methods to monitor and controlcross contamination, wh

10、ere feasible可能的話使用新的或敏感的分析方法來監督和控制交叉污染 Using dedicated facilities, areas or isolators, or other containmentmodes when cross contamination risks cannot be adequately mitigated當交叉污染的風險不能被適當的減少時，使用專用設施，專用區域，隔離器或其他遏制方式。交叉污染的途徑混淆混淆是一個產品與另一個不安全水平上的相互污染。殘留殘留在常用設備使用后，某一產品的物料轉到下個產品中。機械機械轉移轉移一個產品在衣服和設備上轉移至另一產

11、品中空氣空氣傳播傳播產品在空氣中沉降到另一個產品中混淆混淆人員錯誤引起的，如：未嚴格執行流程，標簽信息不全，培訓不到位等。殘留殘留換產品時產品接觸部分未能清洗至限度要求，不合適的清潔或清潔規程機械機械轉移轉移生產人員的在不同工藝房間操作。空氣空氣傳播傳播開放的系統發生這類污染的風險最大。定義原因風險分析方面如何避免混淆“程序、控制和設施有設計來避免混淆嗎？程序、控制和設施有設計來避免混淆嗎？”在評估是否可以避免混淆時要考慮的因素包括：1）程序程序/SOP-識別哪些地方現有的程序可能失效或識別如果不遵守程序的后果。需要附加的程序嗎？現有的程序太復雜無法遵守嗎？程序是否已經使用合適的方法確認過？2

12、）控制控制-識別哪些地方現有的控制措施會失效。需要附加的控制措施嗎？3）設施設計設施設計-設施布局能確保多工藝同時生產時沒有共用的工藝流程或區域嗎？如果沒有，程序和控制能有效防止混淆嗎？如果這些因素都可以令人滿意解決，那么使用多產品共線生產可能對于物料或產品的生產和加工可以考慮作為一種可行的選擇。如果對任何上述的問題答案是不是或不容易，那么應該考慮一些專用的做法。混淆的識別和控制4.帶入錯誤的起始物料或輔料帶入錯誤的起始物料或輔料；4.API上鎖，上鎖，PAT（NIR），），冗余的電子確認冗余的電子確認錯誤易發錯誤易發生，嚴重生，嚴重風險風險=+殘留的評估和控制1) 清潔至設定的限度：清潔至設

13、定的限度： - 清潔工藝的設計；清潔工藝的設計； - 經確認的目視檢查程序；經確認的目視檢查程序； - 全面的清潔程序的全面的清潔程序的FMEA(失失效模式和影響分析效模式和影響分析)； - PAT（過程分析技術）；（過程分析技術）； - 在線監控；在線監控； - 擦拭取樣數據的工序能力評擦拭取樣數據的工序能力評價；價；2) 產品接觸部分使用一次性的；產品接觸部分使用一次性的；3) 產品接觸部分專用。產品接觸部分專用。1）工藝中需要使用潛在產品接觸）工藝中需要使用潛在產品接觸面積大的設備；面積大的設備；2）生產轉換和清潔的頻率；）生產轉換和清潔的頻率；3）會導致產品積累的任何裂縫或）會導致產品

14、積累的任何裂縫或突起部分；突起部分；4）粗糙或未拋光的產品接觸表面；）粗糙或未拋光的產品接觸表面；5）排污口；）排污口；6）物料或工藝與首選的清潔物料）物料或工藝與首選的清潔物料（如強酸，有機溶劑）的安全兼容（如強酸，有機溶劑）的安全兼容性。性。7）工藝中難以清洗的粘性或）工藝中難以清洗的粘性或“結結塊的塊的”固體；固體；設備設備殘留物評估項目包括：殘留物評估項目包括：降低殘留風險的方法降低殘留風險的方法包括：包括：如何評估機械轉移“有潛在的機械轉移控制控制至預先確定的安全水平嗎？有潛在的機械轉移控制控制至預先確定的安全水平嗎？”在評估機械轉移標準是否可以滿足時需要考慮的因素如下：1）流程）流

15、程工藝過程是密閉的嗎？物料能夠離開工藝過程并在廠房內通過設備、產品、中間體、在廠房內走動的供應商或人員被轉移嗎？2）程序）程序-現場現場有程序和/或控制來使機械轉移最小化嗎？如在離開操作間時更衣。現場有程序和/或控制標明設備在離開操作間時需要擦拭干凈嗎？有避免由腳或輪子產生的轉移的方法嗎？3）設施）設施-還有其他GxP問題可能帶來風險嗎？例如，廠房或在不同生產區壓差不夠的情況下的人員或物料的移動是否是引起關注的原因？有必要進行一個更詳細的風險評估來回顧這些問題。4）操作標準）操作標準-設施操作的標準對于考慮的物料的加工是否足夠？需要專業的知識嗎？在處理產品前操作和維修人員需要特別的培訓嗎？密閉

16、性需要通過單獨的工程控制或是使用附加的程序控制來管理？這些夠了嗎？如果依賴于工程控制在從一個產品轉移另一個產品是否會引入問題？如果考慮使用第三方的CMO這些問題可能特別相關。如果這些因素都可以令人滿意地解決，那么使用多產品共線生產可能對于物料或產品的生產和加工可以考慮作為一種可行的選擇。如果對任何上述的問題答案是不是或不容易，那么應該考慮一些專用的做法。機械轉移的削減降低機械轉移風險的方法包括：規程控制（更衣，設備清潔）；設備和使用者去除污染的標準和地點；密閉工藝；設施控制（適當的設備和人員流程，特別是產品共用路線周圍的設備和路線、4) 在產品分區內必須一直戴手套，關鍵的操作過程中需戴雙層手套

17、，比如連接和斷開轉移系統及清潔時。潛在被污染的手套要小心脫掉并丟棄以預防機械轉移；5) 在指定點使用可以避免交叉污染的技術脫去關鍵的更衣項目比如如潔凈服、頭罩、鞋套和手套。6) 提供可以保持清潔和臟的設備、人員、物料等分開的流通路線；7) 使用人流、物流氣鎖或二者都用來隔離工作區；8) 物理分隔房間來分隔產品和工藝；9) 使用“衛生級別”材料來促進潛在污染從表面去除；10) 電話和需要人工啟動的類似裝置應該使用不用手或者觸摸屏式的易于清潔的裝置來替換；11) 在產品房間或分區和GxP 區域間使用電子方法來傳遞信息和數據。如何評估空氣傳播“潛在的空氣傳播能否控制在預定的安全水平內潛在的空氣傳播能

18、否控制在預定的安全水平內?”評估空氣傳播是否滿足標準時應考慮的因素包括:1）工藝）工藝在生產、轉移或清潔期間是否有產品暴露在室內環境中？工藝過程是密閉的嗎，生產中物料是否有可能泄露？2）設施設施其他的GxP 問題是否會引入風險？例如,對設施內的人流、物流或不同生產區域壓差不足是否有考慮？是否有物流和人流氣鎖？如有,是否足夠控制空氣傳播？有必要進行一個更詳細的風險評估來回顧這些問題。如果這些因素都可以令人滿意地解決，那么使用多產品共線生產可能對于物料或產品的生產和加工可以考慮作為一種可行的選擇。如果對任何上述的問題答案是不是或不容易，那么應該考慮一些專用的做法。空氣傳播的削減降低空氣傳播風險的方法包括：1) 密閉工藝系統；2) 工程控制以降低工藝開放程度；3) 采用頂送下排的氣流方式確保操作人員和進入的房間都在“干凈的區域”，而工藝過程在“臟的區域”；4) 氣閘；帶或不帶正壓梯度的單氣閘和雙氣閘。5) 人員和物料進出的更衣/去污染；6) 使用HVAC(空調凈化系統)和壓差控制使空氣傳播最小化以保護操作人員和產品。注意許多技術都與列出來降低機械轉移的類似。人的控制人的控制PDE的簡介PDE 的計算其中:PDE =每日允許暴露值PermittedDailyE