1、    【摘要】  胃癌根治術(shù)中淋巴結(jié)清除徹底程度直接影響預(yù)后，常規(guī)手術(shù)中對(duì)淋巴結(jié)清除是否徹底缺乏一種直觀依據(jù)，微粒子活性炭的淋巴導(dǎo)向示蹤能清楚顯示胃周淋巴結(jié)及其淋巴引流情況，從而指導(dǎo)手術(shù)清除。微粒子活性炭還能吸附緩釋化療藥物和放射性核素，對(duì)腫瘤進(jìn)行淋巴化療放療，作為手術(shù)補(bǔ)充。 【關(guān)鍵詞】  微粒子活性炭 胃癌 淋巴示蹤    胃癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，死亡率居惡性腫瘤首位1。雖然胃癌的發(fā)病率逐漸上升，但患者術(shù)后病死率明顯下降。有學(xué)者做過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，一部分歸因于內(nèi)窺鏡的廣泛使用，使得腫瘤能

2、早期診斷和治療2，還有一部分歸因于外科處理手段的改進(jìn)，如根治性切除率的提高、吻合器械的應(yīng)用及輔助放療、化療新藥的使用等3。具有淋巴示蹤性的微粒子活性炭在胃癌診治方面的應(yīng)用研究較活躍，即利用微粒子活性炭在病變部位的淋巴分布提示腫瘤的可能轉(zhuǎn)移途徑，幫助術(shù)中淋巴結(jié)清除，同時(shí)微粒子還可吸附緩釋化療藥物和放射性核素，對(duì)腫瘤進(jìn)行淋巴化療，療效較常規(guī)化療明顯提高，且副作用明顯減少。    1示蹤淋巴指導(dǎo)切除    淋巴轉(zhuǎn)移是胃癌主要的轉(zhuǎn)移方式之一，在胃癌根治性切除的病例中，淋巴轉(zhuǎn)移者占7744。胃癌淋巴轉(zhuǎn)移對(duì)患者的預(yù)后有重要影響，5年生存率隨著轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)的增多

3、呈下降趨勢(shì)。因此，術(shù)中區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)清除的徹底性對(duì)提高生存率有重要意義。在胃癌術(shù)中應(yīng)用色素觀察淋巴流的嘗試很早就已開始。20世紀(jì)50年代，曾試用膀胺天蘭（pontamine sky blue） 進(jìn)行胃壁內(nèi)注入來(lái)觀察胃癌輸出淋巴流情況，因上述顯示劑染色時(shí)間較長(zhǎng)，色素在淋巴結(jié)內(nèi)滯留時(shí)間短，很快消失，未能推廣。隨后開展的墨汁染色法，當(dāng)時(shí)曾取得一定效果，但由于墨汁對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)著色力差，而且可以從淋巴管內(nèi)以滲透、擴(kuò)散方式進(jìn)入到周圍組織間隙逐漸被廢棄。其后，雖有用微球或人工脂質(zhì)體等脂溶性大分子吸附亞甲藍(lán)來(lái)標(biāo)記淋巴結(jié)的報(bào)道，但臨床效果均不理想。1978 年，荻原明郎對(duì)活性炭這種新的淋巴結(jié)顯示劑進(jìn)行研究，并于

4、1983 年正式應(yīng)用于臨床。最初的活性炭顆粒直徑較大，同時(shí)也缺乏淋巴系統(tǒng)指向性。經(jīng)過(guò)多年改進(jìn)，目前已投入臨床的新型顯示劑顆粒，其直徑微小，表面積很大，吸附力強(qiáng)，并且有以下突出的優(yōu)點(diǎn)：1）淋巴結(jié)染色效果良好，術(shù)中極易識(shí)別；2）具有優(yōu)越的淋巴趨向性，著色力強(qiáng)，且滯留時(shí)間長(zhǎng)；3）毒副反應(yīng)極小。目前國(guó)內(nèi)較多采用的方法是：1）術(shù)前13 d，經(jīng)內(nèi)鏡于癌灶周圍黏膜下層或肌層多點(diǎn)少量（每點(diǎn)0.2 ml）注射；2）于術(shù)中進(jìn)行胃壁漿膜下或淋巴結(jié)內(nèi)多點(diǎn)少量注射。高橋俊雄利用術(shù)前經(jīng)內(nèi)鏡癌周注射法證實(shí)，胃周N1N4 站廣大范圍內(nèi)的淋巴結(jié)均得以黑染，特別是胃周的所屬最終淋巴結(jié)即No. 16 淋巴結(jié)有更高的黑染率。而后高橋

5、俊雄采用術(shù)中漿膜下注入法，取得了與點(diǎn)墨法相同的良好染色效果。隨著臨床應(yīng)用的推廣，又開展了術(shù)中淋巴結(jié)內(nèi)直接注射法，從而動(dòng)態(tài)觀察胃周各主要站次淋巴結(jié)的引流范圍和它們之間的吻合現(xiàn)象，為胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑提供了直觀可靠的依據(jù)。同時(shí)也論證了微粒子活性炭黑染方向與癌細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方向極其一致，說(shuō)明了按黑染淋巴結(jié)進(jìn)行手術(shù)清除的合理性。米村豐等用此方法還發(fā)現(xiàn)，微粒子活性炭經(jīng)淋巴結(jié)內(nèi)注入后，引流癌灶的N2 、N3 、N4 站淋巴結(jié)均迅速黑染，尤其是大動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)的清楚顯色，為胃癌擴(kuò)大淋巴結(jié)清除術(shù)創(chuàng)造了直觀的依據(jù)，避免了癌殘留復(fù)發(fā)，提高了手術(shù)根治度。活性炭有較強(qiáng)的趨淋巴性，在淋巴結(jié)中駐留時(shí)間長(zhǎng)，其本身無(wú)毒性，

6、可作為淋巴結(jié)示蹤劑及藥物載體。黃允寧等及孫慶旭等先后通過(guò)微粒子活性炭術(shù)前或術(shù)中注射，證實(shí)活性炭注射組的平均淋巴結(jié)清除數(shù)及平均轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)清除數(shù)均高于空白組，同時(shí)并沒(méi)有增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為注入微粒活性炭對(duì)提高胃癌根治切除術(shù)中淋巴結(jié)清除的徹底性有指導(dǎo)意義。    2吸附藥物靶向化療    手術(shù)是治療胃癌的有效手段，但是即使行治愈性切除術(shù)后，5 年生存率也僅為30%55%，淋巴轉(zhuǎn)移占死亡原因的20。所以如何殺滅術(shù)后可能存在于淋巴組織內(nèi)的癌細(xì)胞，對(duì)減少胃癌術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有重要意義。傳統(tǒng)的全身給藥不能使藥物有效地集中在胃周淋巴結(jié)，且大劑量的抗癌藥物毒副作用較

7、大，患者不能耐受。為了延長(zhǎng)化療藥物在淋巴結(jié)內(nèi)的停留時(shí)間，提高局部淋巴結(jié)內(nèi)的藥物濃度，同時(shí)降低血液循環(huán)中的藥物濃度，減輕全身毒副作用，人們提出了淋巴很快靶向化療的設(shè)想。但如果將化療藥物直接注射入?yún)^(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)，藥物將被吸收進(jìn)入血液循環(huán)而在淋巴組織中不會(huì)保留太長(zhǎng)時(shí)間；另外有些藥物有較大的毒性，將其直接局部注射可能導(dǎo)致注射部位發(fā)生嚴(yán)重潰瘍。如果將化療藥物與一些載體（如脂質(zhì)體、炭粒、硅粒等）共價(jià)結(jié)合或物理包裹后，這些化療藥物的化療活性不會(huì)改變而僅有藥代動(dòng)力學(xué)的變化。研究較成熟并已用于臨床的有5-FU乳劑，脂質(zhì)體包裹的表柔比星和炭吸附的絲裂霉素C（MMC-CH）。活性炭具有很強(qiáng)的吸附功能，為物理吸附，無(wú)選

8、擇性。而通過(guò)再加工、活化后的毫微粒活性炭還有一些特別的性能。1）功能緩釋性：當(dāng)活性炭吸附抗癌藥后，吸附的抗癌藥與游離的抗癌藥之間保持動(dòng)態(tài)平衡，一旦游離抗癌藥濃度下降，馬上釋放等量藥物來(lái)補(bǔ)充消耗掉的抗癌藥，使周圍游離抗癌藥保持一定濃度。從而控制其濃度，既發(fā)揮最大療效，又不會(huì)達(dá)到中毒濃度，發(fā)揮最大功效。2）淋巴靶向性：活性炭顆粒直徑很小，在腹腔中可以被淋巴系統(tǒng)攝取，從而進(jìn)入淋巴結(jié)中。其最大特點(diǎn)是定向分布于淋巴結(jié)，既可以殺死淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞，也可以使之黑染，達(dá)到術(shù)中指導(dǎo)清除的目的。3）局部滯留性：活性炭吸附抗癌藥物制劑一般不從血管壁吸收入血，而是局部滯留于腹腔內(nèi)。這樣，可以使腹腔內(nèi)器官的抗癌藥保

9、持較高濃度，利于保持其抗癌作用。4）腫瘤吸附性：這是本制劑一個(gè)很突出的優(yōu)點(diǎn)。Takahashi等將113例行胃癌根治術(shù)患者隨機(jī)分為2組，一組在手術(shù)關(guān)腹前腹腔內(nèi)給予MMC-CH，內(nèi)含絲裂霉素C 50 mg，另一組不給予任何化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有明顯肉眼轉(zhuǎn)移的病例中，給藥組的2、3年生存率明顯高于對(duì)照組。王向昱等應(yīng)用表柔比星-活性炭液（ADM-CH），通過(guò)胃鏡進(jìn)行癌周注射，其結(jié)果顯示， 1、2站淋巴結(jié)表柔比星濃度分別為外周血的21和18倍，淋巴結(jié)濃度分別是表柔比星經(jīng)胃鏡化療的4.6和6.8倍，是表柔比星全身化療的53和45倍，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，Rosen等 發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及短

10、期死亡率較空白對(duì)照組明顯升高，而且長(zhǎng)期療效亦無(wú)顯著差異。Hagiwara等4 在多年實(shí)驗(yàn)室研究的基礎(chǔ)上對(duì)術(shù)中發(fā)現(xiàn)有腹膜轉(zhuǎn)移的114例胃癌患者術(shù)后用MMC-CH治療。經(jīng)回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)63例P1、P2期有6例生存期達(dá)5年以上，P3期以上者5年生存期為0。提示MMC-CH淋巴化療效果較弱。也許可以提高P1、P2期生存率，但是對(duì)P3以上的各期無(wú)效認(rèn)為可能與晚期淋巴管堵塞有關(guān)。故淋巴化療仍待進(jìn)一步深入研究，但其為降低胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)、減輕化療的毒副作用提供了新思路及方法。    3核素標(biāo)記靶向放療    胃癌對(duì)放射線敏感性較低，因此多數(shù)學(xué)者不主張術(shù)前放療，而認(rèn)為術(shù)中放

11、療（intraoperative radiotherapy， IORT）有助于防止胃癌的復(fù)發(fā)。1988年，日本學(xué)者Abe等在隨機(jī)、前瞻性研究中證明IORT能有效提高胃癌術(shù)后5年生存率。張錦明等用90Sr/ 90Y發(fā)生器中的淋洗液90Y- EDTA ，直接標(biāo)記活化200目的醫(yī)用活性炭，經(jīng)離心分離，制成90Y- 活性炭。90Y是一個(gè)較為理想的內(nèi)照射治療核素，但90Y最大的不足是游離的釔離子易沉積于骨內(nèi)，對(duì)骨髓的毒性較大，用制成的90Y-活性炭，經(jīng)肌肉和腹腔注射，結(jié)果表明，90Y-活性炭在動(dòng)物體內(nèi)很穩(wěn)定， 是一種安全、方便的介入放射性治療藥物。 用90Y標(biāo)記一定范圍顆粒的活性炭，則大顆粒留于瘤內(nèi)，微

12、粒移行至淋巴管內(nèi)，對(duì)腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)同 時(shí)起治療作用。由于活性炭微粒子具有淋巴導(dǎo)向性，若用發(fā)射射線的核素標(biāo)記活性碳，術(shù)前注射于患者腫瘤之中，術(shù)中用手持型探測(cè)器，就能清除部分大體未黑染和組織深層的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。目前這方面的報(bào)道較少，而研究較多的是利用抗腫瘤單克隆抗體（McAb）如抗CEA McAb、抗AFP McAb等標(biāo)記放射性核素行免疫導(dǎo)向手術(shù)（RIGS）。    4結(jié)語(yǔ)    微粒子活性炭由于同時(shí)具備淋巴系統(tǒng)導(dǎo)向性及吸附抗癌藥和放射性核素等多重功能，在胃癌診治中的應(yīng)用前景令人鼓舞，但還需要大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步豐富經(jīng)驗(yàn)。在吸附化療藥物方面，目前多局限于一種

13、藥物，需要在吸附多種藥物進(jìn)行聯(lián)合化療方面進(jìn)行更多地嘗試。另外根據(jù)微粒子活性炭的特點(diǎn)，還可設(shè)想結(jié)合一些內(nèi)鏡手段應(yīng)用于其他系統(tǒng)的惡性腫瘤的化療，擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。【參考文獻(xiàn)】  1 孫秀娣，牧人，周有尚，等. 中國(guó)胃癌死亡率20年變化情況分析及其發(fā)展趨勢(shì)預(yù)測(cè)J. 中華腫瘤雜志，2004，26（1）: 4-9.2 Otsuji E, Yamaguchi T, Sawai K, et al. Advances in the treatment of gastric carcinomaJ. Cancer, 1998,82（7）: 1233-1237.3 張連陽(yáng)，劉寶華，劉亞淵，等.11

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