1、第十二章 藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié) 概述 藥物制劑的基本要求是安全、有效、穩(wěn)定。藥物制劑的穩(wěn)定是指藥物的體外的穩(wěn)定性。 新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料。 藥物分解變質(zhì)藥物分解變質(zhì)藥效降低藥效降低產(chǎn)生毒副反應(yīng)產(chǎn)生毒副反應(yīng)造成經(jīng)濟(jì)損失造成經(jīng)濟(jì)損失 藥物制劑的穩(wěn)定性主要包括化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物學(xué)穩(wěn)定性、藥效學(xué)穩(wěn)定性和毒理學(xué)穩(wěn)定性五個(gè)方面。 化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。 物理穩(wěn)定性方面，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。 生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑

2、由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ) 研究藥物降解的速率，首先遇到的問題是濃度對(duì)反應(yīng)速率的影響。 反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。反應(yīng)級(jí)數(shù)有零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)及二級(jí)反應(yīng)，此外還有分?jǐn)?shù)級(jí)反應(yīng)。 在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，藥物及其制劑也可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng)處理。第三節(jié) 制劑中藥物的化學(xué)降解途徑 降解反應(yīng)降解反應(yīng)水解水解氧化氧化其他其他異構(gòu)化異構(gòu)化聚聚 合合脫脫 羧羧一、水解 水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類（包括內(nèi)酯）、酰胺類（包括內(nèi)酰胺類）。1. 酯類藥物的水解 含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的

3、催化下，水解反應(yīng)加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負(fù)電性比碳大，故酰基被極化，親核性試劑OH-易于進(jìn)攻酰基上的碳原子，而使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應(yīng)，使反應(yīng)進(jìn)行完全。 鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇。還有鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品等。 酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。 內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。2. 酰胺藥物的水解 酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥

4、物。此外如利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。 pH27，pH對(duì)水解速度影響不大； pH 6 ，最穩(wěn)定； pH8，水解加速 。 +CHCl2COOHC COHHHNH2CH2OHO2NC COHHHNHCOCHCl2CH2OHO2N二、氧化 氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)。藥物氧化分解常是自動(dòng)氧化。即在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過程。 藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價(jià)損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。 氧化過程一般都比較復(fù)雜，有時(shí)一個(gè)藥物，氧化、光化分解、水解等過程同時(shí)存在。 1.酚類藥物 這類藥物分子中具有

5、酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。 2.烯醇類 維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。三、其他反應(yīng)1.異構(gòu)化 異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu) 和幾何異構(gòu)二種。 通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒有活性。（1）光學(xué)異構(gòu)化 光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用和差向異構(gòu)。 左旋腎上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，應(yīng)選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動(dòng)力學(xué)研究系一級(jí)反應(yīng)。差向異構(gòu)化 差向異構(gòu)化指具有多個(gè)不對(duì)稱碳原子上的基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子

6、出現(xiàn)差向異構(gòu)形成4差向四環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。（2）幾何異構(gòu)化 有些有機(jī)藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式。2.聚合 聚合是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。 已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個(gè)分子的內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定。3.脫羧 對(duì)氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。 普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)

7、，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。第六節(jié) 藥物與藥品穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法 穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的：是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期 。一、影響因素試驗(yàn)（原料藥） 影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)）是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤

8、成10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。 供試品開口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60C無明顯變化，不再進(jìn)行40C試驗(yàn)。 1. 高溫試驗(yàn) 供試品開口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對(duì)濕度（905）%條件下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下且其他條件

9、符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。2. 高濕度試驗(yàn) 供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為4500500Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬Lxh），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。3. 強(qiáng)光照射試驗(yàn)二、加速試驗(yàn) 加速試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。 原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。 在試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，3個(gè)月資料可用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，6個(gè)月資料可用于申報(bào)生產(chǎn)。三、長(zhǎng)期試驗(yàn) 長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。 原料藥與藥物制劑